El riesgo de que el cáncer de mama reaparezca continúa mucho después de que se haya completado el tratamiento inicial. Un nuevo análisis muestra que, en los 20 años posteriores al diagnóstico inicial, existe un riesgo continuo y constante de que el cáncer reaparezca en forma de enfermedad metastásica mortal.

El riesgo absoluto y acumulativo de recurrencia metastásica o a distancia entre las mujeres con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (ER+) osciló entre el 10% y el 41% durante ese periodo de tiempo, en función de diversas características de la enfermedad. Los resultados sobre las mujeres con enfermedad ER+, que es la forma más común de cáncer de mama, se publicaron en línea el 8 de noviembre en la revista New England Journal of Medicine. Los datos proceden de un metaanálisis que incluyó 88 ensayos clínicos en los que participaron 62.923 mujeres que estaban libres de enfermedad tras 5 años de tratamiento endocrino programado con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa.

Por lo tanto, todas las recidivas se produjeron después de esos 5 años iniciales. Todas las mujeres tenían cánceres de mama en estadio T1 (≤2 cm) o T2 (>2 cm a 5 cm) (de diversos grados) con menos de 10 ganglios linfáticos positivos y sin metástasis a distancia. Las pacientes fueron seguidas hasta 15 años después del periodo de tratamiento de 5 años, lo que generó datos de 20 años. Lo que resulta «sorprendente» de los hallazgos es el «riesgo implacable a lo largo de 20 años» y que las metástasis se produzcan incluso entre las pacientes con mejor pronóstico, dijo a Medscape Medical News el autor principal, el doctor Daniel Hayes, del Centro Oncológico de la Universidad de Michigan en Ann Arbor. El objetivo principal del estudio era identificar subgrupos de pacientes en los que se pudiera interrumpir el tratamiento endocrino (evitando así los efectos secundarios) al cabo de 5 años porque su riesgo de recidiva a distancia a largo plazo era «muy pequeño», afirman el doctor Hayes y su equipo internacional de coautores.

Pero descubrieron que incluso entre las mujeres con el perfil menos amenazante de tumores pequeños (T1) que no tenían afectación de los ganglios linfáticos (N0), existía un riesgo acumulado de recidiva del 13% en un periodo de 20 años. (El riesgo era del 10% para los cánceres menos agresivos y de bajo grado; del 13% para los cánceres de grado moderado; y del 17% para los de alto grado.) En particular, la tasa anual de recidiva a distancia para estas pacientes fue de aproximadamente el 1% durante un período de 5 a 20 años (es decir, después de finalizar el tratamiento), lo que dio lugar al riesgo acumulado del 13%. El nuevo estudio «cuantifica el riesgo a 20 años de forma más fiable que los estudios anteriores», debido al tamaño, la duración del seguimiento y la calidad de las pruebas de los ensayos clínicos, dicen los autores. Los datos «pueden ayudar a las mujeres y a sus profesionales sanitarios a decidir si prolongan la terapia más allá de 5 años y si persisten si se producen acontecimientos adversos», concluyen.

Un experto que no participó en el estudio lo acogió con satisfacción, pero llamó la atención sobre el concepto de fiabilidad de los datos. «Se trata de un estudio muy importante porque proporciona algunas orientaciones sobre cómo seleccionar a las pacientes con cáncer de mama en fase inicial para una terapia endocrina prolongada a largo plazo», dijo Lajos Pusztai, MD, DPhil, del Centro Oncológico de Yale en New Haven, Connecticut.

Sin embargo, el seguimiento a largo plazo significa que las pacientes del estudio fueron tratadas entre 2 y 4 décadas antes «con terapias que ahora consideramos subóptimas», añadió el Dr. Pustzai.

Además, durante los últimos 30 años, las estrategias y la precisión del diagnóstico, la estadificación y la evaluación del tumor han cambiado drásticamente, señaló. La mayoría de los cánceres de mama se detectan ahora mediante cribado. Dichos cánceres se asocian a un mejor pronóstico que los cánceres clínicamente aparentes.

«Por estas razones, es probable que las estimaciones de riesgo presentadas en el artículo no se apliquen completamente a las pacientes contemporáneas, en particular a los cánceres T1N0 detectados mediante cribado», dijo el doctor Pusztai a Medscape Medical News.

La nueva tasa de recidiva a distancia del 10% para los tumores T1N0 de bajo grado «contradice los resultados de supervivencia notablemente buenos observados en los ensayos aleatorios de los últimos 15 años», añadió.

En resumen, algunos de los riesgos notificados en el nuevo estudio son probablemente más elevados que los observados actualmente, sugirió. No obstante, el Dr. Pusztai coincidió con los autores del estudio en que el principal factor predictivo del riesgo de recidiva a distancia era el estado del estadio del tumor y la afectación de los ganglios linfáticos en el momento del diagnóstico. Tabla 1. Riesgo de recurrencia a distancia a 20 años

Los autores del estudio afirman: «El riesgo de recurrencia a distancia estaba fuertemente correlacionado con el estado original de TN». También informan de que el grado del tumor y el estado de Ki-67 sólo tenían un valor predictivo independiente moderado para la recurrencia y que el estado de HER2 no era predictivo (sin embargo, sólo el 2% de las mujeres recibieron trastuzumab).

Hablando con las pacientes

El Dr. Pusztai dijo que los nuevos datos plantean «una pregunta clínica apremiante: ¿quiénes son las pacientes que realmente necesitan 10 años de tratamiento endocrino y quiénes se curan con 5 años?»

Explicó que varios ensayos clínicos aleatorios han demostrado que 10 años de terapia antiestrogénica adyuvante son más eficaces que 5 años de terapia. Sin embargo, «la mejora es pequeña, con un 2% a 3% menos de recidivas a distancia, y los costes y los posibles efectos secundarios de tomar una píldora durante 10 años no son despreciables», observó. Las pruebas de diagnóstico molecular «útiles», entre ellas el Índice de Cáncer de Mama y el ensayo Prosigna, pueden ayudar ahora a identificar a las pacientes que están en riesgo de recidiva y que siguen siendo sensibles a los endocrinos y, por tanto, se benefician de una terapia endocrina prolongada, añadió.

Otra experta a la que se pidió un comentario, la doctora Virginia Kaklamani, del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, en San Antonio, dijo que el nuevo estudio «cambia la conversación con los pacientes»

«La terapia endocrina prolongada se convierte en una parte importante de la discusión, dado el hecho de que la recurrencia después de 5 años es mayor que la recurrencia durante los primeros 5 años», dijo a Medscape Medical News.

Esto es una referencia al hecho de que el estudio analizó la recurrencia y los riesgos de mortalidad específicos de la enfermedad en incrementos de 5 años. Y para cada análisis de subgrupo, se observó el mismo patrón: un aumento constante del riesgo asociado a lo largo del tiempo, hasta los 20 años. El doctor Steven Vogl, médico privado de la ciudad de Nueva York, dijo que el estudio era «bueno de tener» y que lo miraría «una y otra vez» con los pacientes. «Lo bueno de este documento es que te dan lo que necesitas saber: el riesgo de metástasis a distancia y de muerte por cáncer de mama», dijo a Medscape Medical News. Explicó que el cáncer de mama sólo es mortal una vez que se extiende a órganos vitales distantes. En general, el riesgo de mortalidad por cáncer de mama «parece idéntico al de recidiva a distancia, salvo que con porcentajes más bajos en cada momento», resumió el Dr. Hayes. Tabla 2. Riesgo de mortalidad por cáncer a 20 años

El nuevo meta-análisis tiene varias limitaciones, entre ellas, que incluyó a las mujeres que estaban programadas para recibir 5 años de terapia endocrina, no a las que la completaron. En seis de los ensayos que investigaron sólo el tamoxifeno, una «minoría sustancial» (entre el 11% y el 31%) de las mujeres no completó el tratamiento. Este hecho puede conducir a tasas más altas de riesgo de recurrencia en el estudio, al igual que la finalización del 100% conduciría a un riesgo menor. Sin embargo, los autores también sospechan que la tasa de recidiva a distancia habría sido entre un 5% y un 10% más alta si los datos no se hubiesen visto afectados por eventos de cáncer de mama no declarados. El equipo tampoco pudo «evaluar de forma fiable» la relevancia de la quimioterapia para el pronóstico una vez finalizado el periodo de tratamiento a los 20 años. Reconocieron que el riesgo de recidiva al cabo de 5 años puede ser menor para las mujeres que reciben quimioterapia contemporánea en comparación con el riesgo de las mujeres del estudio, haciéndose eco de los comentarios del Dr. Pusztai. El estudio fue financiado por Cancer Research UK, la Fundación Británica del Corazón y el Consejo de Investigación Médica de la Universidad de Oxford. El Dr. Pusztai ha trabajado con Biotheranostic para evaluar el uso de su Índice de Cáncer de Mama. El Dr. Hayes, el Dr. Kaklamani y el Dr. Vogl no han revelado ninguna relación financiera relevante.

N Engl J Med. Publicado en línea el 9 de noviembre de 2017. Resumen

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