MENNYI MELLÉKHATÁSOK

A címkézés más részeiben a következőket tárgyalják részletesebben:

• Hypokalémia, folyadékvisszatartás és a mineralokortikoid-túlsúly miatti kardiovaszkuláris mellékhatások .
• Adrenokortikális elégtelenség .
• Hepatotoxicitás .
• Rádium Ra 223 diklóriddal kombinálva fokozott törések és halálozás .

Klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos tapasztalatok

Mivel a klinikai vizsgálatokat igen eltérő körülmények között végzik, egy gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a klinikai gyakorlatban megfigyelt arányokat.

Két randomizált, placebokontrollált, multicentrikus klinikai vizsgálatban (COU-AA-301 és COU-AA302) vettek részt metasztatikus CRPC-ben szenvedő betegek, amelyekben a ZYTIGA-t szájon át adták napi 1000 mg-os adagban, naponta kétszer 5 mg prednizonnal kombinálva az aktív kezelési karokban. A kontrollkarban placebót és naponta kétszer 5 mg prednizont adtak a betegeknek. Egy harmadik randomizált, placebokontrollált, multicentrikus klinikai vizsgálatba (LATITUDE) metasztatikus, nagy kockázatú CSPC-ben szenvedő betegeket vontak be, amelyben a ZYTIGA-t napi 1000 mg-os dózisban adták napi egyszeri 5 mg prednizonnal kombinálva. A kontrollkarban a betegeknek placebót adtak. Ezenkívül két másik randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatot is végeztek metasztatikus CRPC-ben szenvedő betegeken. Az 5 randomizált, kontrollált vizsgálat 2230 betegének összesített biztonságossági adatai képezik a Figyelmeztetések és óvintézkedések, 1-4. fokozatú mellékhatások és 1-4. fokozatú laboratóriumi eltérések között bemutatott adatok alapját. Valamennyi vizsgálatban mindkét ágban gonadotropin felszabadító hormon (GnRH) analóg vagy előzetes orchiektómia volt szükséges.

Az összesített adatokban a kezelés medián időtartama 11 hónap (0,1, 43) volt a ZYTIGA-val kezelt betegeknél és 7,2 hónap (0,1, 43) a placebóval kezelt betegeknél. A leggyakoribb mellékhatások (≥10%), amelyek a ZYTIGA-karban gyakrabban (>2%) fordultak elő, a fáradtság, ízületi gyulladás, magas vérnyomás, hányinger, ödéma, hipokalémia, hőhullám, hasmenés, hányás, felső légúti fertőzés, köhögés és fejfájás voltak. A leggyakoribb laboratóriumi eltérések (>20%), amelyek a ZYTIGA-karban gyakrabban (≥2%) fordultak elő, a következők voltak: vérszegénység, emelkedett alkalikus foszfatáz, hipertrigliceridémia, limfopénia, hiperkoleszterinémia, hiperglikémia és hipokalémia. A ZYTIGA-karban a betegek 53%-ánál, míg a placebókarban a betegek 46%-ánál jelentettek 3-4. fokozatú mellékhatásokat. A kezelés megszakítását a ZYTIGA-karban a betegek 14%-ánál, a placebokarban a betegek 13%-ánál jelentették. A ZYTIGA és a prednizon kezelés abbahagyásához vezető gyakori mellékhatások (≥1%) a májtoxicitás és a szívpanaszok voltak.

A ZYTIGA-karban a betegek 7,5%-ánál, a placebókarban a betegek 6,6%-ánál jelentettek a kezeléssel összefüggő mellékhatásokhoz kapcsolódó halálesetet. A ZYTIGA-karban lévő betegek közül a halálozás leggyakoribb oka a betegség progressziója volt (3,3%). A >5 betegnél jelentett egyéb halálozási okok között szerepelt tüdőgyulladás, szív- és légzésleállás, halál (további információ nincs) és általános fizikai állapotromlás.

COU-AA-301: Metasztatikus CRPC kemoterápiát követően

ACOU-AA-301-be 1195 olyan metasztatikus CRPC-s beteget vontak be, akik korábban docetaxel kemoterápiában részesültek. A betegek nem voltak jogosultak a részvételre, ha AST és/vagy ALT ≥2,5X ULN, májmetasztázisok hiányában. A májmetasztázisos betegeket kizárták, ha AST és/vagy ALT >5X ULN. Az 1. táblázat a COU-AA-301-ben a ZYTIGA karon a placebóhoz képest ≥2%-kal nagyobb abszolút gyakorisággal előforduló vagy különleges érdeklődésre számot tartó mellékhatásokat mutatja be. A ZYTIGA prednizonnal történő kezelés medián időtartama 8 hónap volt.

1. táblázat: A ZYTIGA okozta mellékhatások a COU-AA-csoportban.301

Szisztéma/szervi osztály Nemkívánatos reakció	ZYTIGA prednizonnal (N=791)		Placebo prednizonnal (N=394)
	All Grades1 %	Grade 3.4 %	Minden fokozat %	3-4. fokozat %
Muszkuloszkeletális és kötőszöveti rendellenességek
Ízületi duzzanat/kényelmetlenség2	30	4.2	23	4.1
Az izomfájdalom3	26	3.0	23	2.3
Általános betegségek
Ödéma4	27	1.9	18	0.8
Vaszkuláris zavarok
Hőhullám	19	0.3	17	0.3
Hypertónia	8.5	1.3	6.9	0.3
Gasztrointesztinális zavarok
Hasmenés	18	0.6	14	1.3
Dyspepsia	6.1	0	3.3	0
Fertőzések és fertőzések
Húgyúti fertőzés	12	2.1	7.1	0.5
Felső légúti fertőzés	5.4	0	2.5	0
Légúti, mellkasi és mediastinalis betegségek
Köhögés	11	0	7.6	0
Vese- és vizelési zavarok
Húgyúti gyakoriság	7.2	0.3	5.1	0.3
Nocturia	6.2	0	4.1	0
Sérülés, mérgezés és eljárási szövődmények
Törések5	5.9	1.4	2.3	0
Szívbetegségek
Arrhythmia6	7.2	1.1	4.6	1.0
Mellkasi fájdalom vagy mellkasi diszkomfort7	3.8	0.5	2.8	0
Szívelégtelenség8	2.3	1.9	1.0	0.3
1 A CTCAE 3.0 verzió szerint osztályozott mellékhatások. 2 Tartalmazza az Arthritis, Arthralgia, Joint duzzanat és Joint stiffness kifejezéseket. 3 Tartalmazza az Muscle spasms, Musculoskeletal pain, Myalgia, Musculoskeletal discomfort és Musculoskeletal stiffness kifejezéseket. 4 Tartalmazza az Ödéma, Ödéma perifériás, Pitting ödéma és Generalizált ödéma kifejezéseket. 5 Tartalmazza az összes törést, kivéve a kóros törést. 6 Tartalmazza az Arrhythmia, Tachycardia, Pitvarfibrilláció, Supraventrikuláris tachycardia, Pitvari tachycardia, Kamrai tachycardia, Pitvari flutter, Bradycardia, Teljes atrioventrikuláris blokk, Vezetési zavar és Bradyarrhythmia kifejezéseket. 7 Tartalmazza az Angina pectoris, Mellkasi fájdalom és Angina instabil kifejezéseket. Myocardialis infarktus vagy ischaemia gyakrabban fordult elő a placebo karban, mint a ZYTIGA karban (1,3% vs. 1,1%). 8 Tartalmazza a Szívelégtelenség, Szívelégtelenség pangásos, Bal kamrai diszfunkció, Kardiogén sokk, Kardiomegália, Kardiomyopátia és Ejekciós frakció csökkenése kifejezéseket.

A 2. táblázat a COU-AA-301-ből származó érdekes laboratóriumi eltéréseket mutatja.

A 2. táblázat: A COU-AA–3-301 laboratóriumi rendellenességei.301

Laboratóriumi eltérés	ZYTIGA prednizonnal (N=791)		Placebo prednizonnal (N=394)
	Minden fokozat (%)	Szint 3-.4 (%)	Minden fokozat (%)	3-4. fokozat (%)
Hypertrigliceridémia	63	0.4	53	0
magas AST	31	2.1	36	1.5
Hypokalaemia	28	5.3	20	1.0
Hypofoszfatémia	24	7.2	16	5.8
magas ALT	11	1.4	10	0.8
magas teljes bilirubin	6.6	0.1	4.6	0

COU-AA-302: Metasztatikus CRPC kemoterápia előtt

ACOU-AA-302-be 1088 olyan metasztatikus CRPC-ben szenvedő beteget vontak be, akik korábban nem részesültek citotoxikus kemoterápiában. A betegek nem voltak jogosultak a részvételre, ha AST és/vagy ALT ≥2,5X ULN, és a betegeket kizárták, ha májmetasztázisuk volt.

A 3. táblázat a COU-AA-302-ben a ZYTIGA karon a betegek ≥5%-ánál előforduló, a placebóhoz képest ≥2%-kal nagyobb abszolút gyakoriságú mellékhatásokat mutatja. A ZYTIGA prednizonnal történő kezelés medián időtartama 13,8 hónap volt.

3. táblázat: A COU-AA-csoportban a betegek ≥5%-ánál jelentkező mellékhatások a ZYTIGA-karban.302

Szisztéma/szervi osztály Nemkívánatos reakció	ZYTIGA és prednizon (N=542)		Placebo és prednizon (N=540)
	Minden fokozat1 %	Grade 3-4 %	Minden fokozat %	3-4. fokozat %
Általános zavarok
Fáradtság	39	2.2	34	1.7
Ödéma2	25	0.4	21	1.1
Pyrexia	8.7	0.6	5.9	0.2
Muszkuloszkeletális és kötőszöveti rendellenességek
Ízületi duzzanat/kényelmetlenség3	30	2.0	25	2.0
Bélfájdalom	6.6	0.4	4.1		0.7
Gasztrointesztinális zavarok
Székrekedés	23	0.4	19	0.6
Hasmenés	22	0.9	18	0.9
Dyspepsia	11	0.0	5.0	0.2
Vaszkuláris zavarok
Tűzhányás	22	0.2	18	0.0
Hypertónia	22	3.9	13	3.0
Légzési, mellkasi és mediastinalis betegségek
Köhögés	17	0.0	14	0.2
Dyspnoe	12	2.4	9.6	0.9
Pszichiátriai zavarok
Inszomnia	14	0.2	11	0.0
Sérülés, mérgezés és eljárási szövődmények
Kontúzió	13	0.0		9.1	0.0
Falls	5.9	0.0	3.3	0.0
Fertőzések és fertőzések
Felső légúti fertőzés	13	0.0	8.0	0.0
Nasopharyngitis	11	0.0	8.1	0.0
Vese- és húgyúti betegségek
Hematuria	10	1.3	5.6	0.6
Bőr és bőr alatti szöveti rendellenességek
kiütés	8.1	0.0	3.7	0.0
1 A CTCAE 3.0 verziója szerint osztályozott mellékhatások. 2 Tartalmazza a perifériás ödéma, a pitting ödéma és az általános ödéma kifejezéseket. 3 Tartalmazza az Arthritis, Arthralgia, Joint duzzanat és Joint stiffness kifejezéseket.

A 4. táblázat azokat a laboratóriumi eltéréseket mutatja, amelyek a betegek több mint 15%-ánál fordultak elő, és gyakrabban (>5%) a ZYTIGA karban a placebóhoz képest a COU-AA-302-ben.

4. táblázat: Laboratóriumi eltérések a betegek >15%-ánál a COU-AA-csoport ZYTIGA-karjában.302

Laboratóriumi rendellenesség	ZYTIGA prednizonnal (N=542)		Placebo prednizonnal (N=540)
	Grade 1.4 %	3-4. fokozat %	1-4. fokozat %	3-4. fokozat %
Hematológia
Lymphopenia	38	8.7	32	7.4
Kémia
Hyperglikémia1	57	6.5	51	5.2
magas ALT	42	6.1	29	0.7
magas AST	37	3.1	29	1.1
Hypernatremia	33	0.4	25	0.2
Hypokalémia	17	2.8	10	1.7
1 Nem éhgyomri vérvételek alapján

LÁTOGATÁS: Betegek metasztatikus, nagy kockázatú CSPC-vel

LATITUDE 1199 olyan újonnan diagnosztizált metasztatikus, nagy kockázatú CSPC-vel rendelkező beteget vett fel, akik korábban nem részesültek citotoxikus kemoterápiában. A betegek nem voltak jogosultak a részvételre, ha AST és/vagy ALT ≥2,5X ULN, vagy ha májmetasztázisuk volt. Valamennyi beteg GnRH-analógot kapott, vagy a vizsgálat ideje alatt korábbi kétoldali orchiektómián esett át. A ZYTIGA és prednizon kezelés medián időtartama 24 hónap volt.

Az 5. táblázat a ZYTIGA-karban a betegek ≥5%-ánál előforduló mellékhatásokat mutatja, amelyek gyakorisága ≥2%-os abszolút növekedést mutatott a placebokarban tapasztaltakhoz képest.

5. táblázat: A ZYTIGA karon a betegek ≥5%-ánál jelentkező mellékhatások a LATITUDE1

Szisztéma/szervi osztály Nemkívánatos reakció	ZYTIGA prednizonnal (N=597)		Placebos (N=602)
	Minden fokozat 2 %	Grade 3-4 %	Minden évfolyam %	3. évfolyam 3-4 %
Vaszkuláris zavarok
Hypertónia	37	20	13	10
Hőhullám	15	0.0	13	0.2
Aanyagcsere és táplálkozási zavarok
Hypokalaemia	20	10	3.7	1.3
Vizsgálatok Alanin aminotranszferáz emelkedett3	16	5.5	13	1.3
Aspartát aminotranszferáz emelkedett3	15	4.4	11	1,5
Fertőzések és fertőzések
Húgyúti fertőzés	7.0	1.0	3.7	0.8
Felső légúti fertőzés	6.7	0.2	4.7	0.2
Idegrendszeri betegségek
Főfájás	7.5	0.3	5.0	0.2
Légzési, mellkasi és mellkasi betegségek
Köhögés4	6.5	0.0	3.2	0
1 Minden beteg GnRH-agonistát kapott vagy orchiektómián esett át. 2 A CTCAE 4. verziója szerint osztályozott mellékhatások.0 3 Nemkívánatos eseményként vagy reakcióként jelentett 4 Beleértve a köhögést, produktív köhögést, felső légúti köhögési szindrómát

A 6. táblázat a betegek >15%-ánál előforduló laboratóriumi eltéréseket mutatja, és gyakrabban (>5%) a ZYTIGA-karban a placebókhoz képest.

6. táblázat: Laboratóriumi rendellenességek a betegek >15%-ában a LATITUDE ZYTIGA karjában

Laboratóriumi rendellenesség	ZYTIGA prednizonnal (N=597)		Placebos (N=602)
	Grade 1.4 %	3-4. fokozat %	1-4. fokozat %	3-4. fokozat %
Hematológia
Lymphopenia	20	4.1	14	1.8
Kémia
Hypokalémia	30	9.6	6.7	1.3
Elemelkedett ALT	46	6.4	45	1.3
Elemelkedett teljes bilirubin	16	0.2	6.2	0.2

Szív- és érrendszeri mellékhatások

5 randomizált, placebokontrollált klinikai vizsgálat összesített adatai szerint a ZYTIGA-karon kezelt betegeknél gyakrabban fordult elő szívelégtelenség, mint a placebokaron kezelt betegeknél (2,6% versus 0,9%). A ZYTIGA-t szedő betegek 1,3%-ánál fordult elő 3-4. fokozatú szívelégtelenség, ami 5 kezelésmegszakításhoz és 4 halálesethez vezetett. A placebót szedő betegek 0,2%-ánál 3-4. fokú szívelégtelenség lépett fel. A placebocsoportban nem volt a kezelés megszakítása és két haláleset a szívelégtelenség miatt.

Az ugyanezen kombinált adatok szerint a ritmuszavarok többsége 1-es vagy 2-es fokozatú volt. A ZYTIGA-karban egy ritmuszavarral összefüggő haláleset és három beteg hirtelen halála volt, míg a placebokarban öt haláleset történt. A ZYTIGA-karokban 7 (0,3%) haláleset következett be szív- és légzésleállás miatt, a placebókarokban pedig 2 (0,1%) haláleset. Myocardialis ischaemia vagy myocardialis infarktus 3 betegnél vezetett halálhoz a placebo karokban és 3 betegnél a ZYTIGA karokban.

Marketing utáni tapasztalatok

A ZYTIGA és prednizon engedélyezés utáni alkalmazása során a következő további mellékhatásokat azonosították. Mivel ezeket a reakciókat önként jelentették egy bizonytalan méretű populációból, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy megállapítani az okozati összefüggést a gyógyszer-expozícióval.

Légzőszervi, mellkasi és mellkasi rendellenességek: nem fertőző tüdőgyulladás.

Muszkuloszkeletális és kötőszöveti betegségek: myopátia, beleértve a rabdomiolízist.

Hepatobiliáris betegségek: fulmináns hepatitis, beleértve az akut májelégtelenséget és a halált.

Szívbetegségek: QT-meghosszabbodás és Torsades de Pointes (hypokalaemiás vagy kardiovaszkuláris alapbetegségben szenvedő betegeknél figyelték meg).

A Zytiga (abirateron-acetát tabletta) teljes FDA-felírási tájékoztatójának elolvasása.