A brit BSi dokumentum, PD (Közzétett dokumentum) 6609: 2007 – “Útmutató a nagy hatékonyságú szűrők helyszíni szivárgásvizsgálatához” kiegészítő útmutatást ad a telepített szűrők szivárgásvizsgálatához – lásd később.

ISO 14644-4: 2001 – 4. rész: Tervezés, kivitelezés és üzembe helyezés

Ez 16 követelményt határoz meg a tisztaterek tervezésére és kivitelezésére vonatkozóan, amelyekről a vevő és a szállító között kell megállapodni. Ezek közé tartozik a levegőben szálló részecskék előírt osztálya, a kritikus környezeti paraméterek és azok meghatározott beállítási pontjai, riasztási és beavatkozási szintjei, valamint az alkalmazandó szennyeződés-ellenőrzési koncepció. A technológia egyik kulcsfogalmát így határozzák meg: –

Egyirányú légáramlás: szabályozott légáramlás a tiszta zóna teljes keresztmetszetén keresztül, egyenletes sebességgel és megközelítőleg párhuzamos áramvonalakkal. MEGJEGYZÉS: Ez a fajta légáramlás a részecskék irányított szállítását eredményezi a tiszta zónából.

A szennyeződés-ellenőrzési koncepciókra az A. mellékletben találhatók példák, számos hasznos ábrával együtt. Annak ellenére, hogy a szabvány általános, a B. melléklet osztályozási példákat ad. Az egészségügyi termékek aszeptikus feldolgozásához az ISO 5. osztály javasolt, egyirányú légáramlással és >0,2 m/s átlagos légáramlási sebességgel. A mikroelektronika esetében a különböző alkalmazásokhoz az ISO 2-5. osztályok javasoltak, mind egyirányú légáramlással és 0,2-0,5 m/s átlagos légáramlási sebességgel. A szerző tapasztalatai szerint az egyirányú légáramlás 0,5 m/s-nál hatékonyabb.

A C. melléklet egy hivatalos validálási folyamatot ír le. A D. melléklet hasznos útmutatást ad az elrendezésre, valamint a zsilipekre és az áteresztőnyílásokra vonatkozóan “a nyomáskülönbség és az ellenőrzött tér integritásának fenntartása érdekében”. A további mellékletek a “Kialakítás és anyagok”, a “Környezeti ellenőrzés” és a “Levegőtisztaság ellenőrzése” témakörökben nyújtanak információkat. Az utolsó melléklet 13 ellenőrző listát tartalmaz, amelyek a tisztaterek tervezésénél figyelembe veendő minden szempontot lefednek. Az ISO 14644-4 ötéves felülvizsgálata 2006-ban fejeződött be, és a szabványt változatlan formában hagyták jóvá.

ISO 14644-5: 2005 – 5. rész: Üzemeltetés

Ez hat címszó alatt egy ellenőrző listában határozza meg a tisztaterek üzemeltetésének alapvető követelményeit:

• Működtetési rendszerek
• Tisztaszobai ruházat
• Személyzet
• Helyhez kötött berendezések
• Anyagok és hordozható berendezések
• Tisztaszobai tisztítás

Mindegyikhez kiterjedt “tájékoztató” melléklet tartozik, az Irodalomjegyzékben ijesztő, összesen 38 hivatkozással! Az A. melléklet tartalmazza a kockázatértékelésre vonatkozó követelményt a tisztatérben lévő termékeket vagy folyamatokat esetlegesen befolyásoló releváns szennyeződés-ellenőrzési tényezők meghatározására. E tényezők meghatározására és kezelésére megadott módszerek:

a) HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point)i

b) FMEA (Failure Mode Effects Analysis)ii,iii,

c) FTA (Fault Tree Analysis)iv

ISO/FDIS14644-6 – 6. rész: Szótár

Ez a 14644 és 14698 szabványcsomag összes többi részében használt kifejezések és meghatározások “gyűjteménye”. A kiadvány 2007-ben jelenik meg. Ahol a fogalommeghatározások különböznek a különböző részek között (pl. “részecske”), ott a különböző fogalommeghatározások szerepelnek. Ez megkönnyíti a harmonizációt, amikor a vonatkozó részek ötéves felülvizsgálata következik.

ISO 14644-7: 2004 – 7. rész: Elválasztó berendezések (tiszta levegőjű elszívók, kesztyűtartályok, izolátorok és minikörnyezetek)

A bevezetés kifejti az “elválasztó berendezések” fogalmát, amely a címben zárójelben szereplő alkalmazásspecifikus leírások körét foglalja magában. A normatív szakaszok a következőkre terjednek ki: a megrendelő és a szállító között egyeztetendő követelmények; a tervezés és a kivitelezés figyelembe veendő szempontjai; a hozzáférési eszközök, amelyek magukban foglalják a kesztyűket és a kesztyűket, a távoli manipulációt és a robotizált kezelést; az átviteli eszközök; az elhelyezés és a telepítés, valamint a vizsgálat és a jóváhagyás. Az A. melléklet ismerteti az “elválasztási kontinuum koncepcióját”, amely egy szemléletes grafikus magyarázat arra, hogy az “elválasztási eszközök” szigorodásával az aerodinamikus “korlátlan légszivárgás” eszközöktől a tisztán fizikai “nagy nyomásállóságú/alacsony óránkénti szivárgási sebességű burkolatokig” hogyan növekszik az “elválasztás fenntartásának biztosítása”. A B. melléklet a “Levegőkezelő rendszerek és gázrendszerek”, a C. melléklet a “Hozzáférési eszközök”, a D. melléklet pedig az “Átviteli eszközök példái” témakörében ad útmutatást. Ezek a példák az “Izolátorok gyógyszeripari alkalmazásokhoz “v című dokumentumból származnak, amelyet az Egyesült Királyság gyógyszeripari izolátorokkal foglalkozó munkacsoportja írt. Az E. melléklet egy másik ISO-szabványravii hivatkozva foglalkozik a “Szivárgásvizsgálattal”. A nyomásállóságot az óránkénti szivárgási sebességgel határozzák meg, de nem veszik figyelembe a méretet. Az elfogadható óránkénti szivárgási sebesség becslésére szolgáló módszer elismeri a légáramlás hígító hatását bármely olyan térben, amelyet a szivárgás szennyezne. Az F. mellékletben szereplő Parjo-tesztet ritkán használják!

ISO 14644-8: 2006 – 8. rész: A levegőben terjedő molekuláris szennyezés osztályozása

Ez a levegőben terjedő molekuláris szennyezés (AMC) osztályozását tartalmazza a meghatározott kémiai fajok levegőben lévő koncentrációi alapján. A kiadást követően úgy döntöttek, hogy a felület kémiai szennyezettségét is bevonják, és a címet “Kémiai szennyezettség”-re változtatják.

ISO CD/DIS 14644-9 – 9. rész: Tiszta felületek

A közelmúltban megkezdték a munkát, és a tervezet készen áll CD vagy DIS formájában történő kiadásra. A hatály csak a részecskeszennyezésre terjed ki, mivel a bioszennyezéssel az ISO 14698-1 és -2 szabványok foglalkoznak, a felületi kémiai szennyezés pedig nemrég került be az ISO 14644-8 szabványba.

ISO 14698-1: 2003 – Bioszennyezés ellenőrzése. 1. rész: Általános elvek és módszerek

Az ISI 14698 szabványok ugyanannak a munkaprogramnak a részét képezik, mint az ISO 14644 szabványok. Az ISO 14698-1 megállapítja a biokontamináció értékelésének és ellenőrzésének elveit és alapvető módszertanát a már említett kockázatértékelési módszerek valamelyikével, a levegő, a felületek, a textíliák és a folyadékok megadásával, mint a veszélyt jelentő biokontamináció forrásai. A mellékletek útmutatást adnak a biokontamináció meghatározásához ezekben a forrásokban. Más mellékletek útmutatást adnak a levegőmintavevők és a mosási folyamatok validálásához. A 2008-ban esedékes ötéves felülvizsgálat foglalkozni fog a szabványnak a gyógyszeriparban és a biotechnológiai iparban való korlátozott elfogadásával. A géntechnológiával módosított szervezetek felhasználásáról és a munkavállalóknak a biológiai anyagokkal való munkahelyi expozícióval kapcsolatos kockázatokkal szembeni védelméről szóló európai irányelvek támogatására készült meglévő európai biotechnológiai szabványok hasonló területet fednek le.

ISO 14698-2: 2003 – Biokontamináció ellenőrzése. 2. rész: Biokontaminációs adatok értékelése és értelmezése

Ez útmutatást ad “a mikrobiológiai adatok értékeléséhez és a biokontamináció ellenőrzésére szolgáló kockázati zónákban az életképes részecskékre vonatkozó mintavételből kapott eredmények becsléséhez”. Az ISO 14698-1 szabványra vonatkozó, az ötéves felülvizsgálatra vonatkozó megjegyzések itt is érvényesek.

14698 Biokontamináció-ellenőrzés. 3. rész: A biokontaminált nedves szennyeződéseket vagy biofilmeket hordozó inert felületek tisztítási és/vagy fertőtlenítési folyamatai hatékonyságának mérése

Ez mostantól műszaki jelentés és nem szabvány lesz.

PD 6609: 2007 – Útmutató a nagy hatékonyságú szűrők helyszíni szivárgásvizsgálatához

A BS EN ISO 1644-3: 2005 kiadását követően: Vizsgálati módszerek után a PD 6609-et a BSi 2007 elején fogja kiadni. A korábbi kiadásokhoz hasonlóan kiegészíti a legfrissebb szabványokat, és sablonokat is javasol a szűrők meghatározásához és a vizsgálatok jelentéséhez. Mivel a helyszíni szivárgásvizsgálat különbözik a szűrőgyártók vizsgálatától, a szűrők megrendelésekor az in situ vizsgálatot mindig fel kell venni a specifikációba. A hatály olyan szűrőkre terjed ki, amelyek szemből vizsgálhatók, pl. tisztatermek és egyirányú légáramlású szekrények szűrői. Ezért további szabványra van szükség az olyan konfigurációjú szűrők szivárgásvizsgálatára, amelyeket nem lehet könnyen letapogatni, mint például a szeparáló eszközökben (BS EN ISO 14644-7: 2004) és a mikrobiológiai biztonsági szekrényekben (BS 12469: 2000) használt elszívószűrők, kettős soros szűrők és patronos szűrők. Erre vonatkozó javaslatot tettek a BSi felé.

EC GMP 1. melléklet: Steril gyógyszerek gyártása

A tisztaszobai szakemberek régóta aggályosnak tartják az 1. mellékletet, mivel a levegő tisztaságának osztályozása, a vizsgálati módszerek és a szóhasználat nincsenek összehangolva az ISO 14644-gyel. 2005 októberében az EMeA (Európai Gyógyszerügynökség) közzétette az 1. melléklet módosítási javaslatait nyilvános észrevételek megtételére. Többek között a BSi (British Standards Institute), a PHSS (Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society) és az ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) széles körű észrevételeket nyújtott be. Az EMeA tájékoztatása szerint mostanra minden kérdésben elvi megállapodás született, de a közzétett dokumentum legkorábban 2007 nyarán jelenhet meg.

A legnehezebb kérdés a levegő tisztaságának nem harmonizált osztályozása volt. A 4. táblázatban az EK GMP A osztályától (a legtisztább) a D osztályig a legközelebbi ISO értékekkel együtt, zárójelben a legközelebbi ISO értékek szerepelnek. Az 5μm-es vagy annál nagyobb részecskék esetében az A osztály legfeljebb 1/m3 -es értéket engedélyez, az EMeA javaslatokban egy kétértelmű megjegyzés szerepel, miszerint “az elektronikus zajjal, szórt fénnyel stb. kapcsolatos hamis számlálásokkal kapcsolatos okok miatt a 20/m3 -es határértéket is figyelembe lehet venni.”

A vizsgálat során merül fel jelentős nehézség. Az 1. melléklet 1 m3 minimális mintatérfogatot ír elő egy adott terület részecsketisztasági osztályozásának meghatározásához, függetlenül a részecskemérettől vagy a meghatározott osztályozástól, míg az ISO 14644 szabvány a statisztikai szignifikancia érdekében minden egyes mintavételi helyen elegendő légtérfogatot ír elő ahhoz, hogy a legnagyobb figyelembe vett részecskeméretből legalább 20 részecskét lehessen kimutatni a kijelölt ISO-osztályban az adott részecskeméret koncentrációs osztályhatárán. Azáltal, hogy az 5 mm-es részecskék is szerepelnek (ellentétben az USA FDA ipari útmutatójávalviii ), az 1. melléklet az egyszeri mintavétel mennyiségét és idejét gyakorlatilag lehetetlen mértékűre növeli. Ahhoz, hogy a részecskék száma/m3 -nél kisebb legyen, 20 m3 -nek kellene lennie az egyetlen mintatérfogatnak! A részecskeszámlálókat a 209-es amerikai szövetségi szabványhoz fejlesztették ki, és percenként egy köbláb (0,0284 m3) mintát vesznek, így egy 20 m3 -es minta értelmetlen 700 percig tartana. A 0,5 mm-es részecskék esetében, ahol az osztályhatár 3500/m3 , az egyszeri mintavételi idő 12 másodperc. Folyamatos részecskemonitorozással, feltéve, hogy a megfigyelési pont reprezentatív helyét meg lehet állapodni, a 0,5 mm-es részecskék folyamatos megfigyelése tökéletesen kivitelezhető. Az 5μm-es részecskék esetében ez nem így van. A teljes harmonizáció előnyös lenne a részecskeszámlálók gyártóinak, a vizsgálati mérnököknek, a tiszta levegőt használó berendezések tervezőinek és felhasználóinak.

Egy további probléma a “lamináris légáramlás” kifejezés helytelen használata. A helyes kifejezés az “egyirányú légáramlás” (lásd az ISO 14644-4 fenti meghatározását). A lamináris légáramlásnak teljesen más jelentése van a technika minden más területén. Hasonlóképpen, a laminaritás helyes kifejezése a légáramlás egyenletessége.

Következtetés

A tisztaterek ISO 14644 szabványsorozatán komoly munka folyt. Ezeket a szabványokat most már teljes mértékben el kellene fogadni és át kellene venni minden alkalmazásban.

1. CD a bizottsági tervezet, DIS nemzetközi szabványtervezet, FDIS végleges nemzetközi szabványtervezet és DTR műszaki jelentéstervezet.

i PIERSON, M.D. és CORLETT, D.A.Jr.: HACCP Principles and applications. New York: Van Nostrand Rheinhold, 1992

ii IEC 60812:1985, Analysis techniques for system reliability – Procedure for failure mode and effects analysis (FMEA). Genf, Svájc: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

iii Palady P.: FMEA, Hibamód- és hatáselemzés. West Palm Beach, Florida: PT Publications, Inc., 1995

iv IEC 61025:1990, Fault tree analysis (FTA), Genf, Svájc: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

v Isolators for pharmaceutical applications, ISBN 0 11 701829 5, HMSO, 1994, London UK

vi Pharmaceutical Isolators, A guide to their application, design and control, Midcalf BM, Phillips WM, Neiger JS, Coles TJ, ISBN 0 85369 573 3, Pharmaceutical Press, London, 2004

vii ISO 10648-2: 1994, Containment enclosures. 2. rész: A szivárgásmentesség szerinti osztályozás és a kapcsolódó ellenőrzési módszerek.

viii Ipari útmutató: Aseptikus feldolgozással előállított steril gyógyszerek – Jelenlegi helyes gyártási gyakorlat, Food and Drug Administration (et al) 2004. szeptember, Pharmaceutical GMPs.