(GEORGE DIEBOLD, PHOTODISC, GETTY IMAGES)

A hosszú hatású injektálható készítmények számos előnyt kínálnak az azonos vegyületek hagyományos formuláihoz képest. Ezek az előnyök a következők: kiszámítható hatóanyag-felszabadulási profil az egyes injekciókat követő meghatározott időtartam alatt; jobb betegmegfelelés; könnyű alkalmazhatóság; jobb szisztémás hozzáférhetőség az első áthaladásos metabolizmus elkerülése révén; csökkentett adagolási gyakoriság (azaz kevesebb injekció) a kezelés hatékonyságának veszélyeztetése nélkül; a mellékhatások csökkent előfordulása; és az orvosi ellátás általános költségcsökkentése.

I. táblázat: Példák az USA Élelmiszer- és Gyógyszerfelügyelet által jóváhagyott, forgalomban lévő hosszú hatású készítményekre.*

Ez az áttekintés a jelenlegi helyzetre összpontosít, és a hosszú hatású injekciós készítményeket vizsgálja, különös tekintettel a forgalomban lévő termékekre. Az injekciós útvonalak, a hosszú hatású injektálható készítmények típusai (pl. olajalapú injekciók, injektálható gyógyszer-szuszpenziók, injektálható mikrogömbök és injektálható in situ rendszerek), a depot injekciókhoz használt gyógyszerek és polimerek, a kereskedelmi forgalomban lévő depot injekciók és a jövőbeli injektálható tartós hatóanyag-leadású rendszerek is szóba kerülnek.

A befecskendezhető alkalmazási módok típusai

A parenterális injekciók előnyei közt jól ismert az azonnali szisztémás gyógyszerelérhetőség és a gyors hatáskezdet. A parenterális injekció másik jelentős és egyedülálló előnye a hosszú távú hatóanyag-leadás azáltal, hogy a hatóanyag beadása után az injekció beadásának helyén depó vagy rezervoár képződik. Amint azt az I. táblázat mutatja, az intravénás (IV) injekciót bizonyos hosszan ható gyógyszerek esetében lehet alkalmazni, mivel a gyógyszerek felezési ideje a szervezetben az intravénás beadást követően hosszú. A gyógyszer tartós felszabadulása ezekből a készítményekből a gyógyszer hosszú hatású tulajdonságának és a véráramban vagy a csontokban való tartózkodásának eredménye.

Általában két útvonal van, amelyen keresztül a hosszú hatású parenterális injekciókat leggyakrabban beadják: intramuszkuláris (IM) és szubkután (SC). A hosszú távú injekciós készítmények beadási módjának meghatározásához számos tényezőt kell figyelembe venni, mint például a biztonsági profil, a könnyű beadás, a beteg korlátozott mozgékonysága, a célzott injekciós helyek területe, az életminőség és a terápia költsége (1). Sok esetben az SC az előnyben részesített útvonal a gyógyszer injekció formájában történő beadására, mivel nagyobb a célzott injekciós helyek területe, rövidebb tűket használnak, egyszerűbb az önadagolás, kevesebb kellemetlenséget és kényelmetlenséget okoz a betegek számára, és jobb a biztonsági profil (1). Különböző inzulinkészítményeket adnak SC-ben, és feltehetően továbbra is ez a beadási mód jelenti a fehérjealapú gyógyszerek elsődleges beadási módját. Az SC injekció térfogata azonban általában 1-2 ml-nél nem többre korlátozódik, és csak nem irritáló anyagok adhatók be SC úton, mivel az irritáló anyagok fájdalmat, nekrózist és hámlást okozhatnak az injekció beadásának helyén. Ezzel szemben IM úton nagyobb injekciómennyiségek (2-5 ml) adhatók. A nagy vázizmokba (pl. deltoid, tricepsz, gluteus maximus és rectus femoris) enyhe irritáló anyagok, olajok és szuszpenziók adhatók be IM úton, mivel ezek az izmok érzékelőidegekkel kevésbé gazdagon ellátottak és jobban átjárhatók. Ezért a piacon néhány SC injekció található hosszú távú felszabadításra (pl. Depo-SubQ Provera 104, Pfizer (New York); Nutropin Depot, Genentech (South San Francisco, CA) és Eligard, sanofi-aventis (Párizs), és számos hosszú hatású IM injekció is elérhető a piacon (olaj alapú injekciók, injektálható gyógyszer szuszpenziók és injektálható mikrogömbök).

A tartós hatóanyag-leadású injekciós készítmények tulajdonságai

A tartós hatóanyag-leadású parenterális injekciók több típusra oszthatók: olajalapú injektálható oldatok, injektálható hatóanyag-szuszpenziók, polimeralapú mikrogömbök és polimeralapú in situ képződmények. Az olajalapú injektálható oldatok és az injektálható hatóanyag-szuszpenziók hetekig szabályozzák a felszabadulást, míg a polimeralapú mikrogömbök és az in-situ gélek állítólag hónapokig tartanak (1, 7).

Olaj alapú injektálható oldatok és injektálható gyógyszer szuszpenziók. A hagyományos hosszú hatású injekciók vagy szuszpenzióként vizes oldószerekben lévő lipofil gyógyszerekből, vagy növényi olajokban oldott lipofil gyógyszerekből állnak. Ezeknek a hosszú hatású készítményeknek a beadására csak néhány hetente van szükség. A szuszpenziós készítményekben a gyógyszerfelszívódás sebességkorlátozó lépése a gyógyszerrészecskék oldódása a készítményben vagy a készítményt körülvevő szöveti folyadékban. A rosszul vízoldható sóformációk felhasználhatók a gyógyszerrészecskék oldódási sebességének szabályozására a felszívódás meghosszabbítása érdekében, és az olanzapin-pamoát egy példa az olanzapin rosszul vízoldható sóformájára. Bizonyos, hosszú hatású készítményekhez szánt gyógyszereket az alapgyógyszer hosszú láncú zsírsavval történő észteresítésével szintetizálnak. Rendkívül alacsony vízoldékonysága alapján a gyógyszer zsírsavésztere az IM injekció beadása után lassan oldódik az injekció beadásának helyén, és hidrolizálódik az alapgyógyszerré. Miután az észter intramuszkulárisan hidrolizálódik, az alapanyag elérhetővé válik a szisztémás keringésben. A paliperidon-palmitát felszabadulási sebességét a hosszú hatású injekciós szuszpenzióból ez a mechanizmus szabályozza. Számos készítményben egy gyógyszer zsírsavészterét használják olaj alapú parenterális oldat készítéséhez, és az oldatból történő hatóanyag-felszabadulás mértékét az olaj-vivőanyag és a szöveti folyadék közötti gyógyszer-megoszlás, valamint a gyógyszerészterekből a kiindulási hatóanyaggá történő biokonverzió mértéke szabályozza. Azonban számos más tényező, mint például az injekció beadásának helye, az injekció térfogata, a depot terjedésének mértéke az injekció beadásának helyén, valamint az olajos vivőanyag felszívódása és eloszlása önmagában is befolyásolhatja a gyógyszer általános farmakokinetikai profilját. Az antipszichotikus gyógyszerek dekánsav-észtereit széles körben használják ezekhez az olaj alapú IM-injekciókhoz.

Polimer alapú mikrogömbök és in-situ képzések. A polimer alapú hosszú hatású injekciós készítmények kifejlesztése az egyik legmegfelelőbb stratégia a makromolekulák, például a peptid és fehérje gyógyszerek esetében. A makromolekulák polimer alapú formuláinak előnyei a következők: a makromolekulák in vitro és in vivo stabilizálása, a szisztémás hozzáférhetőség javítása, a biológiai felezési idő meghosszabbítása, a betegek kényelmének és megfelelőségének fokozása, valamint az adagolási gyakoriság csökkentése.

A makromolekulák parenterális adagolására szolgáló különböző megközelítések közül a biológiailag lebomló mikrogömbrendszerek a kereskedelmileg legsikeresebbek. Az injektálható mikrogömbök tervezésénél a legmeghatározóbb tényező a megfelelő biológiailag lebomló polimer kiválasztása. A gyógyszermolekula felszabadulását a biológiailag lebomló mikrogömbökből a polimer mátrixon keresztül történő diffúzió és a polimer lebomlása szabályozza. A polimer jellege, mint például a kopolimer arányok összetétele, a polimer kristályossága, az üvegesedés-átmeneti hőmérséklet és a hidrofilitás kritikus szerepet játszik a felszabadulás folyamatában. Bár a mikrogömbök szerkezete, a polimer belső tulajdonságai, a mag oldhatósága, a polimer hidrofilitása és a polimer molekulatömege befolyásolja a hatóanyag-felszabadulás kinetikáját, a mikrogömbökből történő hatóanyag-felszabadulás lehetséges mechanizmusai a következők: kezdeti felszabadulás a felületről, felszabadulás a pórusokon keresztül, diffúzió az ép polimer gáton keresztül, diffúzió a vízzel duzzasztott gáton keresztül, polimer erózió és tömeges degradáció. Mindezek a mechanizmusok együttesen játszanak szerepet a felszabadulás folyamatában (2).

A másik intenzíven vizsgált polimer injektálható depotrendszer az in-situ képződő implantátumrendszer. Az in situ képződő implantátumrendszerek biológiailag lebomló termékekből készülnek, amelyek fecskendőn keresztül befecskendezhetők a szervezetbe, és a befecskendezést követően szilárd, biológiailag lebomló implantátummá szilárdulnak. Ez a cikk röviden összefoglalja az in situ formálódó implantátumok típusait, mivel a témát máshol már intenzíven áttekintették (3-5). A biológiailag lebomló injektálható in situ képződő implantátumokat a depóképződés mechanizmusa alapján öt kategóriába sorolják: hőre lágyuló paszták, in situ térhálósított polimer rendszerek, in situ polimer kicsapódás, termikusan indukált gélesedő rendszerek és in situ megszilárduló organogélek. A hőre lágyuló paszták depóképződési mechanizmusa az, hogy az olvadt formában a testbe történő befecskendezést követően testhőmérsékletre történő lehűléskor félszilárd anyagot képeznek. A térhálósított polimerhálózatok in situ különböző módon hozhatók létre, szilárd polimerrendszereket vagy géleket alkotva. Az in situ térhálósított rendszerek módszerei közé tartoznak a szabadgyökös reakciók, amelyeket általában hő vagy fotonok elnyelése indít el, vagy a kis kationok és a polimer anionok közötti ionos kölcsönhatások. Az in situ képződmények előállíthatók az oldatból történő polimerkiválás előidézésével. A vízben nem oldódó és biológiailag lebomló polimert biokompatibilis szerves oldószerben oldják, amelyhez hatóanyagot adnak, amely keverés után oldatot vagy szuszpenziót képez. Amikor ezt a készítményt befecskendezik a szervezetbe, a vízzel keverhető szerves oldószer szétoszlik, és a víz behatol a szerves fázisba. Ez fázisszétváláshoz és a polimer kicsapódásához vezet, amely az injekció beadásának helyén depót képez. Ezt a módszert az Atrigel technológiaként (QLT, Vancouver, Kanada) tervezték, amelyet az Eligard hatóanyag-hordozó rendszerként használtak. A termikusan indukált gélesedő rendszerek termikusan visszafordítható szol/gél átmenetet mutatnak, és alacsonyabb kritikus oldathőmérséklet jellemzi őket. Szobahőmérsékleten folyékonyak, és az alsó kritikus oldathőmérsékleten és afölött gélt képeznek. Az in situ megszilárduló organogélek vízben nem oldódó amfifil lipidekből állnak, amelyek vízben megduzzadnak és különböző típusú liotróp folyadékkristályokat képeznek.

Tartósított hatóanyag-leadású injektálható gyógyszerekkel

Változatos gyógyszereket vizsgálnak tartós hatóanyag-leadású injektálható hatóanyag-leadó rendszerekhez a kontrollált hatóanyag-leadáshoz, ahogyan azt a szerzők nemrégiben leírták (6). Ezek a rendszerek közé tartoznak a kismolekulájú gyógyszerek és a fehérje/peptid gyógyszerek. Példák a tartósan felszabaduló injektálható hatóanyag-leadó rendszerekhez használt gyógyszerekre: hormonterápia (pl, humán szomatropin) (7, 8); fehérje-terápiák, mint például a glükagonszerű peptid-1 analógja (9); rekombináns humán csontmorfogenetikus protein-2 (10); szuperoxid-dizmutáz (11); lazac-kalcitonin (12, 13); inzulin (14-16); génszállítás, például plazmid DNS (17-19); rákterápiás szerek, például bleomicin (20), paclitaxel (21), ciszplatin (22), egy peptidszerű antineoplasztikus szer (23); posztoperatív fájdalomcsillapítók, mint a ketorolac-trometamin (24); skizofrénia elleni gyógyszerek, mint az aripiprazol (25), olanzapin (26); fogamzásgátló peptidvakcina (27); alkoholfüggőség kezelésére szolgáló gyógyszerek, mint a naltrexon (28); és immunszuppresszív gyógyszerek, mint a rapamicin (29).

A különböző gyógyszerekkel végzett számos parenterális depotvizsgálat ellenére a piacon csak korlátozott terápiás területekre vonatkozó gyógyszerek állnak rendelkezésre. Az antipszichotikus gyógyszereket és hormonokat több mint öt évtizede használják a skizofrénia és a hormonpótló terápia területén. A mikrogömb formuláció, a Lupron Depot (Abbott, Abbott Park, IL) első, 1989-es bevezetése óta az előrehaladott prosztatarák palliatív kezelésére számos mikrogömb formuláció és in situ képződő implantátum került forgalomba az amerikai piacon. A forgalomba hozott termékek terápiás javallatai és hatóanyagai a következők: előrehaladott prosztatarák palliatív kezelése (leuprolid-acetát és triptorelin-pamoát); akromegália kezelése (oktreotid-acetát és lanreotid-acetát); növekedési zavar hosszú távú kezelése (szomatropin-rDNS eredetű); skizofrénia kezelése (riszperidon); és az alkoholfüggőség kezelése (naltrexon).

Polimerek az injektálható tartós hatóanyag-leadásban

Amint azt e szerzők nemrégiben leírták (6), az elmúlt évtizedekben intenzíven vizsgált, szabályozott hatóanyag-leadásra szolgáló biodegradálható polimerek közé tartoznak a polilaktidok (PLA), poliglikolidok (PGA), poli(laktid-co-glikolid) (PLGA), poli(ε-kaprolakton) (PCL), poliglikonát, polianhidridek, poliortoészterek, poli(dioxanon) és polialkil-cianoakrilátok. A makromolekulák parenterális adagolására szolgáló különböző megközelítések közül az injektálható, biológiailag lebomló mikrogömbök a legsikeresebb rendszerek (30). Számos mikrogömb-kutatási jelentés bizonyította a biológiailag lebomló polimerek, például a PLGA mikrogömbök (31-38), PCL mikrogömbök (39), polianhidrid mikrogömbök (40), poliortoészter mikrogömbök (41) és polialkilcianoakrilát mikrogömbök (42, 43) hasznosságát.

A leuprolid-acetátot és PLGA-t tartalmazó Eligardban alkalmazott Atrigel technológia egy havi egyszeri in situ képződő implantátum az előrehaladott prosztatarák palliatív kezelésére. Számos közlemény jelent meg új, biológiailag lebomló, in situ képződő polimerekről, például poli- (PHB), poli(etilénglikol) (PEG) és poli(propilénglikol) (PPG) polimerből álló multiblokk poli(éterészter-uretán)-okról (44), PEG-vel oltott kitozán-polimerről (kitozán-PEG) (45), metoxipoli(etilénglikol)-poli(szebacinsav-D,L-tejsav)-metoxipoli(etilénglikol)-triblokk kopolimer (mPEG-poli(SA-LA)-mPEG) (46), PCL-PEG-PCL-triblokk kopolimer (47) és PLGA-PEG-PLGA-triblokk kopolimer (48).

A kereskedelmi forgalomba hozott polimer alapú injektálható depotrendszerek tej- és glikolsav monomerekből álló polimereket vagy kopolimereket használtak. E polimerek előnye, hogy félig áteresztő, biokompatibilisek és biológiailag lebomlóak, ami általánosan elfogadhatóvá teszi őket injektálható anyagként a gyógyszer-depot rendszerekhez (49).

Kereskedelmi forgalomban kapható injektálható tartós hatóanyag-leadású gyógyszerek

A kereskedelmi forgalomban kapható injektálható tartós hatóanyag-leadású gyógyszerhordozó rendszerek listáját a II. táblázat tartalmazza. A parenterális, hosszan ható formulák (olaj alapú oldatok és hatóanyag-szuszpenziók) már évtizedek óta klinikai használatban vannak a hormonpótló terápia területén. A tesztoszteron enantátot tartalmazó szezámolaj alapú injekciót (pl. Delatestryl, Endo Pharmaceuticals, Chadds Ford, PA) és az ösztradiol-valerátot tartalmazó ricinusolaj alapú injekciót (Delestrogen, Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN) az 1950-es években hagyta jóvá az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal, a medroxi-progeszteron-acetátot tartalmazó injekciós szuszpenziót (Depo-Provera, Pfizer) pedig 1960 szeptemberében engedélyezte az FDA. Ezeknek a termékeknek a beadási módja az IM injekció, és mindezek a termékek még mindig kaphatók a piacon. 2004-ben az FDA engedélyezte a medroxi-progeszteron-acetát hosszú hatású SC injekcióját (Depo-SubQ Provera 104, Pfizer), amely az adag közel 30%-os csökkentése ellenére ugyanolyan hatékony. A rekombináns növekedési hormon első hosszú hatású injektálható mikrogömbjei (Nutropin Depot, Genentech) 1999 decemberében kapták meg az FDA engedélyét a gyermekkori növekedési hormonhiány (GHD) kezelésére. A Nutropin Depot-ot úgy tervezték, hogy havonta egyszer vagy kétszer SC injekcióban adják be.

Táblázat II. Kereskedelmi forgalomban kapható injektálható tartós hatóanyag-leadású injekciós rendszerek.

A hatvanas években Európában bevezették a tipikus antipszichotikus gyógyszerek parenterális depot formuláit klinikai használatra (50). Bár a hosszú hatású tipikus antipszichotikus formulációkat széles körben használják Európában, az Egyesült Államokban a klinikusok eddig vonakodtak ezek alkalmazásától potenciális előnyeik ellenére, több okból, például az orális terápiához képest megnövekedett mellékhatásokkal kapcsolatos aggodalmak miatt, valamint azért, mert úgy vélik, hogy a betegek nem fogadják el vagy nem tolerálják olyan jól a depot formulációkat, mint az orális szereket (51). Ezért Európában, Kanadában és Ausztráliában számos tipikus antipszichotikus gyógyszert (haloperidol-dekanoát, flupentixol-dekanoát, fluphenazin-dekanoát, zuclopentixol-dekanoát és pipotiazin-palmitát) tartalmazó olaj alapú depotkészítmény van forgalomban, de az USA-ban csak a haloperidol-dekanoát (Haldol-dekanoát) és a fluphenazin-dekanoát (Fluphenazine Decanoate injection) készítmények állnak rendelkezésre. 2003-ban a riszperidon hosszú hatású formulája (Rispedal Consta, Janssen, az Ortho-McNeill Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ) lett az első depot atípusos antipszichotikus gyógyszer, amely az USA-ban elérhetővé vált (51). A Rispedal Consta formulája biológiailag lebomló mikrogömbök vizes szuszpenziója. A mikrogömböket tartalmazó injekciós üveghez vizet adnak, és a vizes szuszpenziót 2 hetente intramuszkulárisan injektálják (52). Az FDA 2009 júliusában engedélyezte a paliperidon-palmitát hosszú hatású injektálható szuszpenzióját (Invega Sustenna, Janssen) a skizofrénia akut és fenntartó kezelésére (53-56). A paliperidon-palmitát, egy atipikus antipszichotikus szer, a paliperidon palmitát-észtere és a riszperidon fő aktív metabolitja (9-hidroxi-riszperidon) (53). A paliperidon-palmitátot vizes hatóanyag-szuszpenzió formájában, specifikus részecskeméret-eloszlással fogalmazták meg, amely tartós hatóanyag-leadású tulajdonságokkal rendelkezik, és így megkönnyíti a havi adagolást (53). 2009-ben az FDA engedélyezte az olanzapin-pamoát hosszú hatású depot formuláját (Zyprexa Relprevv, Eli Lilly, Indianapolis, IN) az amerikai piacra (57-59). A Zyprexa Relprevv a pamoinsav és az olanzapin sóját (olanzapin-pamoát-monohidrát) tartalmazó vizes hatóanyag-szuszpenzió mély IM gluteális injekcióhoz (60).

A Lupron Depot (leuprolid-acetát) az első forgalomba hozott injektálható PLGA mikrogömbök az USA-ban (1989-ben engedélyezték) (61). A Lupron Depot a peptid meglehetősen állandó felszabadulását biztosítja 1 hónap vagy 3 hónap alatt emberekben az IM injekciót követően, és kellően megbízható hatékonyságot mutat a hormonfüggő daganatos betegek, például az előrehaladott prosztatarák kezelésére (61). A Lupron depot sikerén felbuzdulva számos PLGA mikrogömb formulát vizsgáltak, és a Trelstar (triptorelin-pamoát, Watson Pharmaceuticals, Corona, CA) 2001 júniusában megkapta az FDA engedélyét az előrehaladott prosztatarák palliatív kezelésére. A Trelstar-t úgy tervezték, hogy egyetlen IM injekcióval adják be a fenékbe, és az adagolási ütemterv (egy-, három- vagy hathónapos) a kiválasztott termék erősségétől függ. 2002 januárjában az FDA engedélyezte az első parenterális in situ formulát, az Eligardot az amerikai piacra. Az Eligard az Atrigel technológiát használja, az Atrigel pedig egy polimer (nem kelatintartalmú) beviteli rendszer, amely biokompatibilis oldószerben, N-metil-2-pirrolidonban (NMP) oldott, biológiailag lebomló PLGA polimer formulából áll. Az Eligardot szubkután adják be, ahol szilárd hatóanyag-leadó depót képez, és úgy tervezték, hogy egy-, három-, négy- vagy hathónapos terápiás időszak alatt ellenőrzött ütemben adagolja a leuprolid-acetátot.

2006 áprilisában az FDA engedélyezte a naltrexon elnyújtott hatóanyag-leadású injekciós szuszpenziót (Vivitrol, Alkermes, Waltham, MA) az alkoholfüggőség kezelésére. A Vivitrolt a kereskedelmi forgalomban a naltrexon szuszpenzióra szánt mikroszférás készítményként forgalmazzák, amelyet négyhetente intramuszkuláris injekcióval kell beadni.

A Sandostatin LAR Depot (Novartis, Basel, Svájc) 1998 novemberében kapta meg az FDA engedélyét az akromegália, egy krónikusan torzító és legyengítő hormonális rendellenesség kezelésére. A Sandostatin LAR Depot az oktreotid-acetát steril PLGA mikrogömb formulája IM injekcióhoz négyhetente történő beadásra. Bár az Egyesült Államokban nem kapható, a lanreotid-acetát hosszan tartó felszabadulású PLGA mikrogömb formulája injekciós szuszpenzióhoz (Somatuline LA, Ispen Pharmaceuticals, Kleve, Németország) kereskedelmi forgalomban lévő gyógyszerkészítményként kapható az európai piacon. A Somatuline LA indikációja megegyezik a Sandostatin LAR Depotéval, és a Somatuline LA-t kéthetente IM injekció formájában történő beadásra tervezték.

Az FDA 2007 augusztusában engedélyezte a Somatuline Depot-t az akromegália hosszú távú kezelésére. A Somatuline Depot készítmény a lanreotid-acetát egyedi, túltelített koncentrációjából áll (24,6 tömegszázalék lanreotid bázis), és segédanyagként csak injekcióhoz való vizet tartalmaz (62). Úgy gondolják, hogy a készítmény fiziológiás folyadékokkal való kölcsönhatása miatt kicsapódott gyógyszerdepót képez az injekció beadásának helyén, mivel a Somatuline Depot egy meghatározott hőmérsékleten és nyomáson vízzel keverve stabil gélt képes előállítani. A hatóanyag-felszabadulás legvalószínűbb mechanizmusa a kicsapódott hatóanyag passzív diffúziója a depóból a környező szövetek felé, majd egy hónapon keresztül a véráramba való felszívódás. A Somatuline Depot beadási módja a mély SC injekció.

Injektálható tartós hatóanyag-leadó rendszerek klinikai vizsgálatokban

Az USA-ban jelenleg több klinikai vizsgálat folyik injektálható tartós hatóanyag-leadó rendszerekkel. A jelenleg klinikai vizsgálatokban lévő injektálható, retardált hatóanyag-leadó rendszerek néhány példáját a III. táblázat tartalmazza.

III. táblázat. Példák a klinikai vizsgálatokban lévő injektálható, tartós hatóanyag-leadású gyógyszerbeviteli rendszerekre.

A progeszteron mikrogömb formulációjával kapcsolatban jelenleg I. fázisú farmakokinetikai-farmakodinamikai vizsgálatok folynak a progeszteron mikrogömb szuszpenzió minimális hatékony dózisának meghatározására, heti intramuszkuláris injekcióhoz. Az aripiprazol III. fázisú klinikai vizsgálatai folyamatban vannak a hatékonyság, biztonságosság és tolerálhatóság értékelésére, havi egyszeri IM depot beadásra. Folyamatban vannak I. fázisú vizsgálatok az octreotid-pamoát havi egyszeri IM injekciójával, hogy vizsgálják az octreotid kiterjesztett hosszú hatású formulájának biztonságosságát és tolerálhatóságát az egyszeri adagot követően embereken. A pasireotid LAR hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a pasireotid hosszú hatású felszabadító formuláció III. fázisú vizsgálatai folyamatban vannak.

A SABER egy potenciális parenterális in situ formuláló rendszer, és ez a rendszer szacharóz-acetát izobutirátból (SAIB), egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható oldószerből és egy vagy több adalékanyagból áll. A rendszer egyik jellemzője, hogy a SAIB/oldószer keverék alacsony viszkozitású, de az injekció beadásakor a viszkozitás jelentősen megnő, ahogy az oldószer diffundál a SAIB-től (63). Miután a hatóanyagot feloldották vagy diszpergálták a SAIB/oldószer oldatban, ezt az oldatot szubkután vagy intramuszkulárisan befecskendezik. Az injekció beadásakor az oldószer eloszlik a SAIB-ból, és a megnövekedett viszkozitás szabályozza a hatóanyag felszabadulását a gélből. A SABER-bupivakain a bupivakain, egy gyakori helyi érzéstelenítő folyamatos adagolására szolgál akár 72 órán keresztül a műtét utáni helyi fájdalom kezelésére. Ezt a rendszert a sebzárás előtt a műtéti helyre fecskendezik be, és jelenleg III. fázisú klinikai vizsgálatok folynak az Egyesült Államokban.

AReGel (BTG, London) egy termikusan reverzibilis gélesedő rendszer, és PLGA-PEG-PLGA-ból álló, biológiailag lebomló triblokk kopolimeren alapul. Közvetlenül az injekció beadása után és a testhőmérsékletre reagálva oldhatatlan géldepót képez. Az OncoGel (BTG) a paclitaxel ReGel fagyasztott formulájaként kerül forgalomba, és II. fázisú vizsgálatokba kezd. Az OncoGelt a nyelőcsőtumorok esetében közvetlenül a tumorba fecskendezik, és a gél négy-hat hét alatt eltűnik, mivel felszabadítja a paclitaxelt.

Következtetés

Amint azt a piacon lévő, tartós hatóanyag-leadású injektálható gyógyszeripari termékek növekvő száma mutatja, az injektálható depotrendszerek a hosszú távú hatóanyag-leadás egyik leghatékonyabb rendszerévé válnak. A gyógyszerformulálás és a polimerek tudományának fejlődése által támogatott jobb életminőség és a terápia költségei miatt a közeljövőben kifinomultabb injektálható depotrendszereket fognak kifejleszteni és forgalmazni. Ezenkívül a hatásosabb gyógyszerek és a fehérje/peptid gyógyszerek bevezetése különösen jó jelöltek a hosszú hatású parenterális depot rendszerek formulázására. A fehérje/peptid gyógyszerek polimer alapú injektálható depotrendszerei számos előnnyel rendelkeznek, mint például az érzékeny fehérjék védelme a lebomlással szemben, a hosszan tartó vagy módosított felszabadulás, a pulzáló felszabadulási mintázat és a betegek compliance-ének javítása. Ezek a fontos és egyedülálló előnyök potenciális kereskedelmi sikert jelentenek a jövőbeni tartós hatóanyag-leadású injektálható gyógyszerkészítmények számára, amelyek újszerű gyógyszerhatóanyagokat tartalmaznak, beleértve a terápiás fehérjéket és peptideket.

Yun-Seok Rhee a Sungkyunkwan University, School of Pharmacy, Suwon, Gyeonggi-do, Koreai Köztársaság, kutatási docense. Chun-Woong Park posztdoktori ösztöndíjas és vendégkutató, Patrick P. DeLuca emeritus professzor és Heidi M. Mansour* a gyógyszerészet és gyógyszertechnológia adjunktusa, mindannyian a University of Kentucky College of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Sciences-Drug Development Division, 789 S. Limestone St., Lexington, KY 40536-0596, tel. 859.257.1571, [email protected]. Heidi M. Mansour a Pharmaceutical Technology szerkesztőségi tanácsadó testületének is tagja.

*Kinek kell címezni minden levelezést.

1. J. Prettyman, Medsurg Nurs. 14 (2), 93-98 (2005).

2. V. R. Sinha és A. Trehan, J. Control. Release 90 (3), 261-280 (2003).

3. A. Hatefi és B. Amsden, J. Control. Release 80 (1-3), 9-28 (2002).

4. C.B. Packhaeuser et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 58 (2), 445-455 (2004).

5. D. Chitkara et al., Macromol. Biosci. 6 (12), 977-990 (2006).

6. H. M. Mansour et al., Int. J. Mol. Sci. 11 (9), 3298-3322 (2010).

7. A. Jostel és S.M. Shalet, Treat. Endocrinol. 5 (3), 139-145 (2006).

8. Y. Capan et al., AAPS PharmSciTech 4 (2), E28 (2003).

9. Z.H. Gao et al., Peptides 30 (10), 1874-1881 (2009).

10. B.H. Woo et al., Pharm. Res. 18 (12), 1747-1553 (2001).

11. S. Giovagnoli et al. AAPS PharmSciTech 5 (4), 51. cikk (2004).

12. B.A. Dani és P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 2 (4), 22. cikk (2001).

13. B.A. Dani et al., AAPS PharmSciTech 3 (3), E21-végoldal (2002).

14. P.C. Naha, V. Kanchan és A.K. Panda, J. Biomater. Appl. 24 (4), 309-325 (2009).

15. D.B. Shenoy et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29 (5), 555-563 (2003).

16. G. Jiang, W. Qiu és P.P. DeLuca, Pharm. Res. 20 (3), 452-459 (2003).

17. Y. Capan et al., J. Control. Release 60 (2-3), 279-286 (1999).

18. Y. Capan et al., Pharm. Res. 16 (4), 509-513 (1999).

19. S. Gebrekidan, B.H. Woo és P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 1 (4), E28 (2000).

20. R. D’Souza, S. Mutalik és N. Udupa, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (2), 175-184 (2006).

21. J.Y. Lee et al, Int. J. Pharm. 392 (1-2), 51-56 (2010).

22. Y.S. Lee et al, Int. J. Pharm. 383 (1-2), 244-254 (2010).

23. D.B. Shenoy, R.J. D’Souza és N. Udupa, J. Microencapsul. 19 (4), 523-535 (2002).

24. V.R. Sinha és A. Trehan, Drug. Deliv. 15 (6), 365-372 (2008).

25. T. Nahata és T.R. Saini, Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (7), 668-675 (2008).

26. T. Nahata és T.R. Saini, J. Microencapsul. 25 (6), 426-433 (2008).

27. C. Cui, V.C. Stevens és S.P. Schwendeman, Vaccine 25 (3), 500-509 (2007).

28. Y.D. Liu et al, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (1), 85-94 (2006).

29. S. Jhunjhunwala et al, J. Control. Release 133 (3), 191-197 (2009).

30. T.R. Kumar, K. Soppimath és S.K. Nachaegari, Curr. Math. Pharm. Biotechnol.7 (4), 261-276 (2006).

31. C. Dai, B. Wang és H. Zhao, Colloids Surf. B Biointerfaces 41 (2-3), 117-20 (2005).

32. M. Shameem, H. Lee és P.P. DeLuca, AAPS PharmSci1 (3), E7 (1999).

33. K.W. Burton et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed.11 (7), 715-729 (2000).

34. J.W. Kostanski, AAPS PharmSciTech1 (4), E27 (2000).

35. J.W. Kostanski, B.C. Thanoo és P.P. DeLuca, Pharm. Dev. Technol. 5 (4), 585-596 (2000).

36. H.B. Ravivarapu, K. Burton és P.P. DeLuca, Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2), 263-270 (2000).

37. B.H. Woo, Pharm. Res. 18 (11), 1600-1606 (2001).

38. G. Jiang et al., J. Control. Release 79 (1-3), 137-145 (2002).

39. A. Karatas et al. J. Microencapsul. 26 (1), 63-74 (2009).

40. L. Sun et al. J. Mater. Sci. Mater. Med. 20 (10), 2035-2042 (2009).

41. J. S. Deng, Pharm. Dev. Technol. 8 (1), 31-38 (2003).

42. H. Gao et al., World J. Gastroenterol. 10 (14), 2010-2013 (2004).

43. C. Lherm, Int. J. Pharm. 84 (1), 13-22 (1992).

44. X.J. Loh, S.H. Goh és J. Li, Biomacromolecules 8 (2), 585-593 (2007).

45. N. Bhattarai és mások, J. Control. Release 103 (3), 609-624 (2005).

46. Y. Zhai et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 20 (7-8), 923-934 (2009).

47. C.B. Liu et al. J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. 84B (1), 165-175 (2008).

48. S. Chen et al., Int. J. Pharm. 288 (2), 207-218 (2005).

49. M. A. Royals et al. J. Biomed. Mater. Res. 45 (3), 231-239 (1999).

50. A.C. Altamura et al., Drugs 63 (5), 493-512 (2003).

51. E.D. Knox és G.L. Stimmel, Clin. Ther. 26 (12), 1994-2002 (2004).

52. J.P. Kelleher és mtsai , CNS Drugs 16 (4), 249-261 (2002).

53. M.N. Samtani, A. Vermeulen és K. Stuyckens, Clin. Pharmacokinet. 48 (9), 585-600 (2009).

54. D. Hough et al., Schizophr. Res. 116 (2-3), 107-117 (2010).

55. M. Kramer et al., Int. J. Neuropsychopharmacol. 13 (5), 635-647 (2010).

56. H. A. Nasrallah és mtsai, Neuropszichofarmakológia 35 (10), 2072-2082 (2010).

57. H. Ascher-Svanum et al., Eur. Psychiatry, in press (2010).

58. J. Lindenmayer, Neuropsychiatr. Dis. Treat. 6 , 261-267 (2010).

59. D. P. McDonnell et al., BMC Psychiatry 10, 45 (2010).

60. L. Citrome, Patient Prefer Adherence 3, 345-355 (2009).

61. H. Okada, Adv. Drug. Deliv. Rev. 28 (1), 43-70 (1997).

62. J. D. Croxtall és L. J. Scott, Drugs 68 (5), 711-723 (2008).

63. F.W. Okumu és társai, Biomaterials 23 (22), 4353-4358 (2002).