A diagnosztikai1 és terápiás stratégiák közelmúltbeli fejlődése ellenére2 a fertőző endocarditis (IE) még mindig magas, 16% és 25% közötti kórházi halálozással,3-5 és 13% és 49% közötti embóliás események (EE) nagy gyakoriságával jár.6 A szövődmények e széles skálája kiemeli a betegség heterogenitását és az alapszintű kockázati rétegzés kritikus szükségességét annak érdekében, hogy az agresszív kezelés a betegek magas kockázatú alcsoportjaira irányuljon. A korábbi tanulmányok, amelyek a halálozás5,7-14 és az embólia8,10,13,15-19 kiindulási prediktorait próbálták meghatározni, azonban ellentmondásos eredményekre vezettek. Különösen annak ellenére, hogy az echokardiográfia kulcsszerepet játszik az IE diagnózisában,1 megkérdőjelezték prognosztikai értékét, különösen a vegetáció jellemzőinek, nevezetesen a vegetáció hosszának és mobilitásának prognosztikai értékét. Míg egyes szerzők a nagy és mobilis vegetációval rendelkező betegek esetében az EE és/vagy a halálozás fokozott kockázatáról számoltak be,9,10,13,17-19 mások nem találtak ilyen összefüggést8,11,14 .-16,20 Több ok is magyarázhatja ezeket az egymásnak ellentmondó eredményeket, többek között a betegség idővel változó mintázata,4,21 egyes tanulmányok retrospektív felépítése,5,7-9,11-16,21 a kis betegszám,8-11 az IE heterogén meghatározása,8-12,18 a transzezofageális echokardiográfia (TEE) alulhasznosítása,8,9,12,16 ami növeli a vegetáció kimutatásának érzékenységét,2 és az echokardiográfia előtt bekövetkezett EE bevonása a diagnózis utáni események helyett.10,15,19. Ezt követően a jelenleg rendelkezésre álló irányelvekből,22,23 amelyek a vegetáció hossza alapján eltérő ajánlásokat adnak a műtéti indikációkat illetően, nem derül ki általános egyetértés.

E kérdések megoldására nagy multicentrikus, prospektív vizsgálatot végeztünk olyan betegek körében, akiknél a jelenlegi diagnosztikai kritériumok alapján a mai korban a TEE módszeres alkalmazásával egyértelműen IE-t diagnosztizáltak, hogy felmérjük a klinikai és echokardiográfiás paraméterek előrejelző értékét a későbbi embólia- és halálozási kockázatra. Feltételeztük, hogy a klinikai és mikrobiológiai változók mellett az echokardiográfia pontos kiindulási kockázati rétegzést biztosít az IE-vel diagnosztizált betegeknél.

Módszerek

Betegminta

1993 januárjától 2003 márciusáig minden konzekvens beteg, akit 4 európai referáló központban IE gyanújával vettek fel a vizsgálatba (n=613). Az egyetlen kizáró kritérium a pacemaker IE volt (n=34). Minden résztvevő betegtől írásbeli beleegyező nyilatkozatot szereztek be, ahogyan azt az intézményi felülvizsgálati bizottság a jóváhagyott protokoll alapján előírta. Az egyes központok havonta átvilágították az echokardiográfiás és mikrobiológiai adatbázisokat az összes, IE gyanúja miatt kórházba került betegről, hogy biztosítsák az összes biztos diagnózis konzekvens mintáját. Vértenyésztést, szerológiai értékelést, transthoracalis echokardiográfiát (TTE), TEE-t, valamint agyi és thoracoabdominális CT-vizsgálatot a felvételt követő 48 órán belül szisztematikusan végeztek minden betegnél, kivéve 7 beteget, akiknél súlyos veseelégtelenség miatt hasi echográfiát végeztek, CT-vizsgálatot pedig nem. A Duke Egyetem kritériumai1 szerinti végleges IE diagnózissal rendelkező betegek alkották a végleges prospektív kohorszot (n=384). Az antibiotikum-terápiát a diagnózis felállítása után azonnal megkezdték.

Klinikai adatok

A következő klinikai és biológiai paramétereket gyűjtötték prospektíven a diagnózis felállításakor és a kórházi kezelés alatt: életkor, nem, láz (hőmérséklet >38°C), korábbi szívbetegség, intravénás kábítószerrel való visszaélés, HIV-fertőzés, cukorbetegség, rákos megbetegedés, társbetegség,24 a korábban leírtak szerint diagnosztizált közepes vagy súlyos pangásos szívelégtelenség (CHF),25 és szérumkreatinin >2 mg/dl. A korai műtétet úgy definiáltuk, mint az antibiotikum-terápia alatt végzett billentyűcserét vagy -javítást.

Echokardiográfia

TTE-t és TEE-t végeztünk minden esetben, ahogyan arról korábban beszámoltunk,19 és 2 tapasztalt echokardiográfus vizsgálta őket, a betegek klinikai állapotára vakon. Az echokardiográfiás adatok között szerepelt a vegetáció jelenléte, maximális hossza és mobilitása.19 A vegetáció hosszának mérését különböző síkokban végeztük, és a maximális hosszúságot használtuk. Több vegetáció jelenléte esetén a legnagyobb hosszúságot használták az elemzéshez. A mobilitást egy négypontos skála9 segítségével értékelték a következők szerint: hiányzó, rögzített vegetáció, amely nem mutatható ki önálló mozgást; alacsony, rögzített alapon álló, de mozgékony szabad szélű vegetáció; mérsékelt, pedunculált vegetáció, amely a szívciklus során ugyanazon a kamrán belül marad; és súlyos, prolapsáló vegetáció, amely a szívciklus során keresztezi a levélkék koaptációs síkját. A tályogot heterogén echogén vagy echolucens megjelenésű, megvastagodott területként vagy tömegként definiálták.26 A billentyűregurgitációkat félkvantitatív módon értékelték.27, 28 Az echokardiográfiás adatokat elektronikusan tárolták és változatlan formában használták fel a későbbi elemzéshez.

Végpontok

A végpontok az antibiotikumterápia megkezdése előtt vagy után bekövetkezett embóliás események (teljes-EE), az antibiotikumterápia megkezdése után bekövetkezett embóliás események (új-EE) és az egyéves halálozás voltak. Az EE diagnózisa klinikai vagy CT-vizsgálati adatokon vagy mindkettőn alapult. A vizsgálatba való belépéskor szisztematikusan elvégzett CT-vizsgálatokat később megismételték, ha klinikailag indokolt volt. Az agyi embólia konkrét diagnózisát végül egy tapasztalt neurológus erősítette meg a klinikai lefolyás során, aki nem volt tisztában a mikrobiológiai és echokardiográfiás leletekkel. A műtét után fellépő bőrmanifesztációkat és EE-t nem vették figyelembe. Az 1 éves kimenetelről a betegek orvosaival való kapcsolatfelvétel útján tájékozódtunk.

Statisztikai elemzés

A diszkrét változók esetében a változó és az esemény közötti kapcsolatot χ2-teszttel vagy Fisher exact teszttel (2-farkú) vizsgáltuk, ha a várható szám bármelyik cellában <5 volt. A folyamatos változók esetében Mann-Whitney-tesztet alkalmaztak.

A teljes-EE végpontra vonatkozóan logisztikus regressziós elemzést végeztek a korábban meghatározott klinikai és mikrobiológiai változók felhasználásával; a visszhangváltozók közül a vegetáció hossza és a vegetáció mobilitása nem került be ebbe az elemzésbe, mivel ez a két, az index-visszhangkor meghatározott és az idő múlásával potenciálisan változó paraméter nem használható a korábbi események előrejelzőjeként. Az egyváltozós elemzésben ezzel a végponttal szignifikánsan (P<0,05) összefüggő változókat jelölt prediktorként bevonták egy felmenő logisztikus regressziós elemzésbe.

A második végpont, az új-EE esetében csak a vegetáció hossza és a vegetáció mobilitása echo változókat vizsgálták mint lehetséges prediktort, először egyváltozós elemzésben, majd a teljes-EE prediktoraival való korrekció után.

Az egyéves túlélést Kaplan-Meier módszerrel becsülték. A klinikai, mikrobiológiai és echokardiográfiai alapváltozókat az egyéves halálozás potenciális előrejelzőiként Cox-féle arányos kockázati modellel teszteltük. A P<0,10 értékű változókat bevonták a többváltozós modellbe.

A vegetáció hosszának a végpontokat legjobban előrejelző optimális határértékének meghatározására ROC-görbeelemzést végeztek. A P<0,05 értéket szignifikánsnak tekintették. Minden elemzést az SPSS for Windows, release 10.0.1999.Chicago (SPSS Inc.) programmal végeztünk.

A megfigyelők közötti variabilitás végül mind a vegetációs hossz (κ=0,8), mind a mobilitás (κ=0,75) esetében jó volt.

Eredmények

Páciensek jellemzői a felvételkor

A 384 beteg közül, akiknél biztosan diagnosztizálták az IE-t, 294 betegnél 2 fő klinikai Duke University kritérium volt, 89 betegnél 1 fő és 3 kisebb kritérium, és csak 1 betegnél volt 5 kisebb kritérium. A betegek alapvető jellemzőit az 1. táblázat, a mikrobiológiai adatokat pedig a 2. táblázat tartalmazza.

Az átlagos±SD életkor 57±17 év volt (16 és 94 év közötti tartomány), és a betegek 26%-a 70 évnél idősebb volt. Kilencvennyolc betegnél (25%) a felvételkor mérsékelt vagy súlyos CHF jelentkezett, és 103 betegnél (26,8%) már volt EE, beleértve a stroke-ot 46 betegnél (12%). TEE-vel 320 betegnél (83%) azonosítottak vegetációt, de TTE-vel csak 192 betegnél (50%). Tályogot 94 betegnél (24%) azonosított a TEE, és új közepes vagy súlyos regurgitációt 209 betegnél (54%) azonosítottak.

Műtéti indikáció

A korai műtétre 201 betegnél (52,3%) került sor, az antibiotikum-kezelés megkezdését követő 12 napos (tartomány: 0-50) mediánidőben. Százkilenc beteget (28,4%) sürgősséggel, <15 nappal a diagnózis felállítása és az antibiotikum-terápia megkezdése után, 60 (15,6%) 15 és 30 nap között, 32 (8,3%) pedig 30 nap után operáltak meg. A műtét indikációja 72 esetben mérsékelt vagy súlyos CHF, 56 esetben szisztémás embolizációt követő perzisztáló vegetáció, 77 esetben tályogképződés, 29 esetben akut súlyos aorta- vagy mitrális regurgitáció CHF nélkül, és 9 esetben korai műbillentyű-injekció volt. Negyvenhárom közepes vagy súlyos CHF vagy tályog, illetve mindkettő miatt 41 esetben súlyos társbetegség, 2 esetben pedig elutasítás miatt nem operálták meg a beteget. A kórházi tartózkodás medián időtartama 43 nap volt (0 és 167 nap között).

Embolikus kockázat

Embolikus események összesen

Embolikus események antibiotikus kezelés alatt

Egyváltozós elemzéssel a vegetáció hossza előrejelezte az új-EE-t (P<0,001). A vegetáció hossza (medián) nagyobb volt az új-EE-ben szenvedő betegeknél, mint azoknál, akiknél nem volt (15,5 mm versus 9 mm , illetve; P<0,001). A 10 mm-es vegetációs hossz küszöbértéket a ROC-görbe elemzése alapján a legmagasabb prediktív értékkel rendelkezőnek találták az új EE-t illetően. Az új-EE gyakrabban fordult elő a >10 mm hosszúságú vegetációval rendelkező betegeknél, mint a ≤10 mm hosszúságú vegetációval rendelkező betegeknél (13,7% versus 1% ; P<0,001). Az új-EE szintén gyakrabban fordult elő a 117 súlyos vegetációs mozgékonyságú betegnél (16,2% versus 3,4% ; P<0,001). Ezzel szemben új-EE csak 2 olyan betegnél fordult elő, akiknél a vegetáció hossza <10 mm volt, és nem volt súlyos mobilitás. A teljes-EE 2 többváltozós prediktora, azaz a S aureus és a S bovis figyelembevétele után a >10 mm-es vegetációs hossz és a súlyos vegetációs mobilitás maradt az új-EE egyetlen prediktora (3. táblázat).

A 14 betegből álló, új cerebrális embóliát mutató alcsoportban a vegetáció hossza mind a 14 betegnél >10 mm volt. E betegek közül 12 betegnél a vegetáció mozgékonysága súlyos volt.

Mortalitás

A halálozás előfordulása és okai

Az egyéves halálozás 20,6% volt. Harminchét beteg (9,6%) halt meg a kórházi tartózkodás alatt, az antibiotikum-terápia megkezdése után átlagosan 16 nappal (tartomány: 0-73). A halál oka súlyos CHF (10 eset), többszervi elégtelenség (9 eset), agyi embólia (9 eset), szeptikus sokk (6 eset), agyvérzés (3 eset), atrioventrikuláris blokk (1 eset) és szívinfarktus (1 eset) volt. Negyvenkét beteg az elbocsátás után meghalt. A késői halál oka 26 betegnél az IE által kiváltott szívelváltozások közvetlen következménye volt (21 betegnél súlyos billentyűregurgitáció, 5 betegnél posztoperatív bal kamrai diszfunkció). A fennmaradó 16 betegnél a késői halál oka nem állt közvetlen összefüggésben a kardiális elváltozásokkal: 2 betegnél stroke, 1 betegnél szívinfarktus, 1 betegnél IE kiújulása, 8 betegnél nem kardiális ok, 4 betegnél pedig ismeretlen ok.

A 114 beteg közül, akiknél a vegetáció hossza >15 mm volt, 75 betegnél legalább 1 standard klinikai indikáció volt a műtétre (CHF, n=35; akut súlyos aorta regurgitáció CHF nélkül, n=24; tályog, n=28; visszatérő embólia a megfelelő antibiotikus kezelés ellenére, n=18; műbillentyű IE paravalvuláris szivárgással, n=9).

Az embólia és a halálozás kockázata protézisbillentyű- és natív billentyű-endokarditisben

Embolikus kockázat

A 293 natív billentyűs IE-s beteg közül 22 (7,5%), a 91 protézisbillentyűs IE-s beteg közül 6 (6,5%) esetében figyeltek meg új EÉ-t. A vegetáció hossza és mobilitása továbbra is az új-EE prediktora maradt a natív billentyű IE alcsoportban (vegetáció hossza >10 mm és súlyos vegetáció mobilitása ), de nem a protézis billentyű IE alcsoportban.

Mortalitás

Diszkusszió

A jelen vizsgálat azt mutatja, hogy az IE korai szakaszában végzett echokardiográfiának erős prognosztikai értéke van. A klinikai és mikrobiológiai alapjellemzők mellett a vegetációs jellemzők (hossz és mozgékonyság) értékelése lehetővé teszi azon betegek azonosítását, akiknél a legnagyobb az új IE és a halálozás kockázata.

Emboliás kockázat IE-ben

Az imbolizmus az IE egyik leggyakoribb és legsúlyosabb szövődménye, és a jelentések szerint az IE 13-49%-ában fordul elő.6 Ha az IE-vel kapcsolatos teljes embóliakockázat nagyon magas is, a terápia megkezdése után fellépő új embólia kockázata sokkal alacsonyabb, korábbi sorozatokban10,17,19,29 6% és 21% között van, jelen sorozatokban pedig 7,3%. Az embólia kockázata különösen magasnak tűnik a diagnózist követő első két hétben,8 és ezt a jelen vizsgálat is megerősítette, mivel az új IE 71,4%-a a diagnózist követő első 15 napban történt.

Az echokardiográfia pontos szerepét az embólia előrejelzésében nagyban vitatják,8,10,13,15-19 és a korábbi vizsgálatok ellentmondásos eredményeket adtak. Ezen ellentmondások okai jól ismertek. A korábbi vizsgálatok korlátai közé tartozik a kis mintanagyság,8-11 a kizárólag TTE használata,8,9,12,16 az echokardiográfia előtt bekövetkezett EE bevonása,10,15,19 és a diagnosztikai kritériumok gyenge standardizáltsága. A jelen vizsgálat mindezen korlátokat áthidalja, mivel prospektív módon a Duke Egyetem kritériumai szerinti definitív IE-ben szenvedő betegek nagy kohorszát vonta be, különös tekintettel az új EE-re. Ezenkívül ez a legnagyobb vizsgálat, amelyben prospektíven gyűjtötték a vegetációs jellemzőket, és szisztematikusan végeztek TEE-t. A fő eredmény az, hogy a vegetáció echokardiográfiás jellemzői egyértelműen összefüggnek az embóliás kockázattal. Központunk egy korábbi vizsgálatába19 178 IE-ben szenvedő beteget vontak be, és szignifikáns korrelációt találtak az EE, a vegetáció mérete és mobilitása között. A vizsgálat egyik korlátja azonban a korábbi EE-vel rendelkező betegek bevonása és az új EE-vel rendelkező betegek viszonylag kis száma volt. A jelenlegi nagy multicentrikus vizsgálatot e korlátok leküzdése érdekében kezdeményeztük, és lehetővé tette számunkra, hogy nagyobb számú beteget vonjunk be, valamint hogy az új EE-t jelentősebb számban elemezzük. A jelen vizsgálat eredményei megerősítik, hogy a nagyméretű, >10 mm-es vegetációk vagy a súlyos vegetációs mobilitás vagy mindkettő fokozott embóliás kockázattal jár. Ezzel szemben az új-EE ritkán fordult elő a betegek alacsony kockázatú alcsoportjában, ahol mind a vegetáció hossza <10 mm, mind a súlyos mobilitás nem volt jellemző.

A vegetáció jellemzőin kívül más prediktorokat is azonosítottak több vizsgálatban. Például az antifoszfolipid antitesteket, a véralvadási paramétereket és az endotélsejtek aktiválódását összefüggésbe hozták a fokozott embóliás kockázattal.30 Korábban arról is beszámoltak, hogy bakteriológiai tényezők és az IE lokalizációja befolyásolja az EE előfordulását. A S aureus31 és a S bovis32 például fokozott embóliás kockázattal jár. Vizsgálatunkban a S aureus és a S bovis fertőzés a teljes EE fokozott kockázatával járt együtt. Az új-EE előfordulása tekintetében azonban a vegetáció hossza és a mobilitás maradt az egyetlen előrejelző tényező az említett mikrobiológiai változókkal való korrekciót követően. Végezetül, vizsgálatunk nem erősítette meg a korábban közölt magasabb EE előfordulási gyakoriságot mitrális billentyű IE-ben.2,10

Mortalitás

A halálozás még mindig magas az IE-ben, bár az utóbbi években csökkent.11,13,21 A mi vizsgálatunkban megfigyelt alacsony halálozási arány összefügghet az agresszívebb sebészeti megközelítéssel33 (az összes beteg 28,4%-át az antibiotikum-terápia 15. napja előtt műtötték) és a S aureus IE alacsonyabb incidenciájával a legújabb amerikai tanulmányokhoz képest.20,21 Emellett vizsgálatunkban a S bovis IE magas incidenciáját figyeltük meg, és az e mikroorganizmus által okozott IE jó prognózissal jár együtt.4

Az IE halálozása a beteggel kapcsolatos tényezőkhöz vagy a betegséggel kapcsolatos tényezőkhöz köthető, az előbbi potenciálisan megelőzhető. Így a fokozott mortalitással összefüggő tényezők azonosítása kulcsfontosságú kihívás, mivel ez lehetővé teszi a magas kockázatú betegek azonosítását, akiknél egy agresszív stratégia potenciálisan hasznos lehet.

A korábbi vizsgálatokban korábban több markert is azonosítottak, többek között az életkort,34 a szövődmények előfordulását, a staphylococcus fertőzést és a protézisbillentyű IE-t.2 Más tanulmányok eltérő eredményeket találtak; Netzer és munkatársai5 például úgy találták, hogy csak a neurológiai tünetek, az arthralgia és a fogyás voltak a halálozás független előrejelzői, Wallace és munkatársai7 pedig úgy találták, hogy az olyan klinikai mutatók, mint a kóros fehérvérsejtszám, a szérum albumin koncentráció, a szérum kreatinin koncentráció vagy a látható vegetáció voltak a rossz prognózis legjobb előrejelzői. A legátfogóbb tanulmányt a közelmúltban Hasbun és munkatársai publikálták.14 Ők 513, komplikált IE-ben szenvedő betegből álló sorozatban vizsgálták a 6 hónapos mortalitást. Azt találták, hogy a társbetegség, a kóros mentális állapot, a közepes vagy súlyos CHF, a staphylococcusfertőzés és a gyógyszeres kezelés független prediktora volt a halálozásnak. Ezekben a sorozatokban a vegetáció jelenléte nem járt együtt a mortalitás növekedésével, de a vegetáció méretét és mobilitását nem elemezték külön. Ezenkívül a vegetáció jelenlétét ebben a vizsgálatban a “komplikált IE” kritériumának tekintették, és csak a komplikált IE-ben szenvedő betegeket vonták be; így néhány vegetáció nélküli beteg valószínűleg nem került be, és ez magyarázhatja, hogy a vegetáció jelenléte miért nem jelezte előre a mortalitást ebben a vizsgálatban. Hasonlóképpen, Chu és munkatársai közelmúltbeli tanulmányában20 a korai echokardiográfiás leletek nem jelezték előre a halálozást, de ebben a jelentésben, amely az IE lehetséges és biztos diagnózisát tartalmazta, a TEE-t csak a betegek 66%-ánál végezték el, és a vegetáció méretére vonatkozó adatokat nem gyűjtötték prospektívan.

A mi vizsgálatunkban számos tényező társult a rossz prognózissal, köztük az életkor, a női nem, a szérum kreatinin, a S aureus és a mérsékelt vagy súlyos CHF. Ennél is fontosabb, hogy a >15 mm-es vegetációs hosszat az 1 éves halálozás előrejelzőjének találtuk, még a többi prediktor és a társbetegségek korrigálása után is. A régebbi sorozatok nem adtak prognosztikai értéket a vegetáció jelenlétének vagy méretének, valószínűleg a vizsgált betegek kis száma vagy a kizárólag TTE alkalmazása miatt.8,11,16 Eredményeink azonban összhangban vannak Cabell és munkatársai közelmúltbeli sorozatával13 , akik közvetlen kapcsolatot találtak a vegetáció mérete és a 30 napos és 1 éves mortalitás között. Végül az a tény, hogy a nagyon nagy vegetációk önállóan rosszabb prognózissal társultak, nem meglepő, mivel ez a jellemző gyakran súlyos billentyűpusztulással és magas embóliakockázattal jár együtt. Érdekes módon a >15 mm hosszúságú vegetációval rendelkező betegek 34%-ának nem volt más műtéti indikációja, és echokardiográfiával magas kockázatú betegként azonosították volna őket, mielőtt a műtét standard indikációi teljesültek volna.

A vizsgálat korlátai

Ez a vizsgálat számos korlátozást tartalmaz. Először is, a beutalási torzításnak volt kitéve, mivel beutalóközpontokban végezték. E központok korai műtéti politikája csökkenthette volna az új-EE előfordulását. Ezenkívül nem végeztek minden betegnél szisztematikusan ismételt CT-vizsgálatot az antibiotikus terápia után, ezért az új csendes EE pontos előfordulását alulbecsülhették. Ezenkívül az EE előfordulása alacsony volt a protézisbillentyűs IE-ben szenvedő betegek alcsoportjában, ezért nem lehet határozott következtetést levonni a TEE értékéről az EE előrejelzésében ebben az adott alcsoportban.

A negatív vérkultúrák aránya viszonylag magas volt vizsgálatunkban. A negatív vértenyésztések okai között szerepelhet a korábbi antibiotikus kezelés és a Q-lázas endokarditis viszonylag magas incidenciája hazánkban, ahogyan arról korábban már beszámoltunk.35 Irányelvünk, hogy IE gyanúja esetén több mikroorganizmus szisztematikus szerológiai vizsgálatát végezzük el, ami lehetővé teszi az IE-vel összeegyeztethető, vértenyésztéssel nem azonosított “atipikus” mikroorganizmusok (Coxiella burnetii, Bartonella species, Mycoplasma species) nagy arányú azonosítását.

Következtetés

Az echokardiográfiának erős prediktív értéke van IE-ben. Az egyéb kiindulási jellemzőktől függetlenül a vegetáció hossza jelentős prognosztikai jelentőséggel bír, mivel előre jelzi mind az antibiotikus terápia alatti EE-t, mind a mortalitást. Ezért a vegetáció hosszának mérése az IE diagnózisakor erősen ajánlott a kezdeti rizikóstratifikáció részeként. A legnagyobb vegetációval rendelkező betegeket a későbbi súlyos szövődmények szempontjából magas kockázatúnak kell tekinteni. Hogy ezeknél a betegeknél szükség van-e agresszívebb terápiás stratégiára (azaz korai műtétre), további prospektív vizsgálatokra van szükség.

Footnotes