Egyre több bizonyíték van arra, hogy az iszkémiás stroke súlyosbítja a demenciát, ami “hólabda”-hatást eredményez. Az agyi amiloid angiopátia (CAA) esetében a betegek nemcsak demenciát, hanem mikrovérzéseket, lobáris vérzéseket és ischaemiás stroke-ot is kialakítanak. Feltételezésünk szerint az amiloid lerakódás, a gyulladásos válasz, a vér-agy-gát (BBB) zavarai és azischemia közötti szoros kölcsönhatások hozzájárulnak a folyamatos neurodegenerációhoz. Tanulmányozni fogjuk az iszkémiás stroke hatását azamyloid patológiára és fordítva a neurovaszkuláris egység, pl. a BBB kulcsfontosságú szereplőinek értékelésével.Ezáltal in-vitro modelleket és amyloid transzgenikus egérmodelleket alkalmazunk, és képalkotó technikákkal elemezzük a neuronális hálózatok, a reorganizáció és a BBB transzporter funkcióit az iszkémiás stroke indukcióját követően. A farmakológiai biotechnológusokat, radiogyógyszerészeket, BBB-, képalkotó-, biomarker- és Alzheimer-szakértőket, valamint stroke-szakértőket egyesítő multidiszciplináris, betegségeken átívelő elemzés révén a neurodegeneráció újszerű felfogását kínáljuk. Ezt az Európai Unió által finanszírozott FP7-es projekt partnerei között jelenleg is folyó kiváló együttműködés kihasználásával fogjuk megvalósítani. 1) A BBB-változások az Aβ-lerakódás következményei az agyi érrendszerben? 2) A perfúzió, a neuronhálózat változásai vagy az Aβ érrendszeri lerakódása megelőzi-e az agyi amiloid plakkok kialakulását? 3) A meglévő amiloidlerakódás megváltoztatja a stroke-ra adott patofiziológiai reakciót? 4) Az iszkémia hosszú távon befolyásolja-e az amiloid lerakódást? 5) Vannak-e biomarkerek, amelyek azonosítják a BBB-zavarokat vagy az amiloid transzportfehérjéket? 6) Használhatók-e ezek a biomarkerek a klinikai helyzetben?A projekt az endothelialis ABC-transzporter-mintázatok dinamikus változásait vizsgálja átmeneti MCAO-nak kitett CAA-modellek segítségével. A szoros csomópontok expressziós szintjét, valamint az Aβ-endocitózis közvetítőit összefüggésbe hozzuk a releváns jelátviteli útvonalakkal, mint például az oxidatív stressz, a hipoxia és a gyulladás.Korszerű képalkotó technikákat fogunk alkalmazni. Ezenkívül új biomarkerek és molekuláris útvonalak azonosítását javasoljuk a TgCRND8 és APP23 APP-transzgénikus egérvonalnak az agyi β-amyloidosis kísérleti modelljeként való felhasználásával, és ezeket az eredményeket egy klinikai multicentrikus vizsgálatban fogjuk ellenőrizni a stroke-ban szenvedő CAA-betegek körében MRI, PET és liquoranalízis segítségével az akut és krónikus fázisban.Az előzetes javaslat módosításaira vonatkozó megjegyzések:- A bírálók javaslatainak megfelelően az “ütemterv” és a “teljesítendő feladatok” szakaszban részletesebben leírtuk az eredmények eléréséhez szükséges koordinációt, és a “teljes javaslat” megnövelt terjedelmét a feladatok és az együttműködési erőfeszítések részletesebb leírására használtuk fel.- A 3. és 4. munkacsomagban részletesebben foglalkozunk a biomarkerek kérdésével (2. bíráló)- A bíráló ajánlásának megfelelően az RNS seq. (WP5) az útvonalak értékeléséhez és a biomarkerek elemzéséhez, és természetesen egy hivatásos statisztikus is bekerül a konzorciumba. Az 1. partner (Heidelbergi Egyetem) házi statisztikusa és a klinikai vizsgálathoz a “Koordináló Központ a klinikai vizsgálatokért – Heidelberg”- A tanulmányunk hatásának növelése érdekében kísérleti eredményeinket CAA betegeken fogjuk validálni egy klinikai kétközpontos vizsgálatban WP6 (1. bíráló).- A spanyol partnerünk kisebb pénzügyi támogatása miatt úgy döntöttünk, hogy a klinikai vizsgálatot CAA betegekkel csak két központban (Heidelberg és Homburg) végezzük. Ez az etikai kérdések és a PET-képalkotás elérhetősége miatt is könnyebb. A kísérleti vizsgálat pénzügyi támogatását a helyi egyetemek és az Aß PET-nyomjelző gyártója fogja biztosítani.