A Hutchinson-Gilford Progeria szindróma (HGPS) egy rendkívül ritka és halálos kimenetelű autoszomális domináns genetikai betegség, amely felgyorsult öregedést okoz a gyermekeknél. A progériával születettek általában a tízes éveik közepéig vagy a húszas éveik elejéig élnek. A HGPS-t a progerin (a normális öregedés során megváltozott fehérje) felhalmozódása okozza a magburkon. A legtöbb HGPS-ben szenvedő embernél a lamin A-t kódoló gén 11. exonjában egyetlen nukleotid szubsztitúció (GGC→GGT; G608G) található. Ez a mutáció egy rejtélyes splice-donorhelyet aktivál, ami végül a prelamin A (progerin) csonka, tartósan farnezilált izoformájához vezet, ami a HGPS-ben dimorf nukleáris fenotípust eredményez. A HGPS-mutáció reverziója egerekben a CRISP-Cas9 segítségével meghosszabbítja a hosszú élettartamot, kiemelve egy lehetséges terápiás megközelítést. Ez a kezelési stratégia azonban még messze van attól, hogy emberekben is alkalmazható legyen. Ezért a fő tünetek javítása, amelyek a progerin termeléséből és felhalmozódásából erednek, a fő kezelési stratégia erre a pusztító betegségre.
Egy közelmúltbeli tanulmány azonban egy alternatív stratégiát ír le a HGPS kezelésére . Az emberekhez hasonlóan a HGPS-ben szenvedő egerek is túlzott érelmeszesedést mutatnak, ami az öregedéssel, a cukorbetegséggel és a krónikus vesebetegséggel összefüggő gyakori klinikai megnyilvánulás. A HGPS egerekben az aortafal kalciumlerakódásának ez a fokozódó növekedése az extracelluláris pirofoszfát , a meszesedés erős endogén gátlójának hiányára vezethető vissza. Az extracelluláris pirofoszfát szintjének csökkenése a HGPS egerekben a pirofoszfát szintézisének károsodásának következménye, mind az aortában, mind a vérben, amit viszont három tényező okoz. Az első a szöveti nem specifikus alkalikus foszfatáz (TNAP), a pirofoszfát lebontásában részt vevő fő enzim felszabályozása (1. ábra). A második az ektonukleozid-trifoszfát-difoszfohidroláz (eNTPD), az ATP-t két foszfát és AMP felszabadítása érdekében hidrolizáló enzim felszabályozása (1. ábra). A harmadik az ATP (a pirofoszfát forrása) csökkent termelése a mitokondriális diszfunkció miatt, amely a IV. komplex csökkent aktivitásával jár együtt.
Az extracelluláris pirofoszfát-anyagcsere sematikus ábrázolása. Az ektonukleotid-pirofoszfatáz foszfodiészteráz (eNPP) hidrolizálja az adenozin-trifoszfátot (ATP), hogy adenozin-monofoszfátot (AMP) és pirofoszfátot (PPi) szabadítson fel. Ezzel szemben az ektonukleozid-trifoszfát-difoszfohidroláz (eNTPD) hidrolizálja az ATP-t AMP és foszfát (Pi) felszabadítása céljából. A pirofoszfátot a szöveti nem specifikus alkalikus foszfatáz (TNAP) bontja foszfáttá. Az eNTPD és a TNAP aktivitásának gátlása növelheti mind az ATP, mind a pirofoszfát rendelkezésre állását.
A pirofoszfát az extracelluláris ATP hidrolízisével keletkezik az eNPP (ektonukleotid pirofoszfatáz/foszfodiészteráz; 1. ábra) révén; az eNPP funkciójának elvesztése csecsemőkorban generalizált artériameszesedést eredményez, amelyet az artériák meszesedése jellemez . Továbbá egy HGPS egereken végzett vizsgálat azt mutatja, hogy az extracelluláris ATP kritikus szerepet játszik mind a pirofoszfát forrásaként, mind az érelmeszesedés közvetlen gátlójaként . Figyelemre méltó, hogy az eNTPD-aktivitás (ATP→foszfát) az aortában és a vérben domináns az eNPP-aktivitással (ATP→pirofoszfát) szemben. Az extracelluláris ATP több mint 90%-a hidrolizálódik, hogy foszfátot szabadítson fel; ezért a hidrolizált extracelluláris ATP kevesebb mint 10%-a termel pirofoszfátot az aortában és a vérben. Ezt fokozza a plazmatikus eNPP aktivitás elvesztése .
A csökkent ATP-termelés a pirofoszfát lebontás mellett és a csökkent pirofoszfát szintézis (az eNTPD/eNPP arány növekedése miatt) a HGPS egerekben a pirofoszfát elérhetőségének jelentős csökkenéséhez vezet . Ex vivo az eNTPD és a TNAP együttes gátlása növeli a pirofoszfát elérhetőségét mind az aortában, mind a vérben, és megakadályozza az aortafal meszesedését . Az ATP-pótló terápia megakadályozza az érelmeszesedést anélkül, hogy befolyásolná a HGPS egerek élettartamát. Ezzel szemben az ATP-vel, valamint a TNAP és az eNTPD inhibitoraival kombinált kezelés növeli az élettartamot és megakadályozza az érelmeszesedést . Bár az érelmeszesedés az ATP és a pirofoszfát plazmaszintjétől függ, az ATP és az eNTPD/TNAP gátlókkal történő kombinált kezelés növelheti az ATP elérhetőségét a helyi szövetekben, ezáltal több energiát biztosítva az élet fenntartásához.
A HGPS ezen új kezelési stratégiája alternatív terápiát jelenthet ennek a pusztító szindrómának. Ezenkívül alternatívát jelenthet az eNPP-pótló terápiával szemben az extracelluláris pirofoszfátszint helyreállítására a pirofoszfáthiány okozta betegségekben.