A humán tumorok klinikai megfigyelései azt sugallták, hogy a daganatok a betegség lefolyása során több változáson mennek keresztül; például egy kezdetben jóindulatúnak tűnő daganatból rosszindulatú, halálos daganat alakulhat ki. A tumorok evolúciójának és progressziójának ez a folyamata valószínűleg a fejlődő tumorklónokon belül szerzett genetikai variabilitásnak köszönhető, amely a gazdaszervezet szelekciós nyomásával párosul, ami új, növekvő növekedésű vagy rosszindulatú klonális alvonalak kialakulásához vezet.

A tumor rosszindulatúság felé történő progresszióját a fejlődő sejtek növekvő genetikai instabilitása kíséri. Valóban, több tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy az erősen metasztatikus sejtek fenotípusosan és genotípusosan következetesen kevésbé stabilak, mint nem metasztatikus társaik. Ez arra utal, hogy a progresszió során gyorsan kialakuló diverzitás legalább részben a tumorsejtek fokozott genetikai instabilitásának tudható be. A tumorsejtek diverzitásának további mechanizmusa, hogy az “epigenetikai” jelenségek a DNS-szekvencia változását kizáró DNS-módosítások révén biológiai diverzitást hozhatnak létre.

A rák diagnosztizálásakor az elváltozás mérete meghaladhatja az 1 cm3 -t, így > 109 sejtet tartalmazhat. A sejtek 99,9%-ának elpusztítása, ami valóban figyelemre méltó eredmény, még mindig 106 sejtet hagy a szaporodásra és a biológiai sokféleség gyors létrehozására, beleértve a kezelésnek ellenálló változatokat is. A három fő terület, ahol a daganatok biológiai heterogenitása valószínűleg gyakorlati jelentőségűnek bizonyul, a daganatlerakódások kimutatása monoklonális antitestek vagy tumorsejt-markerek segítségével, az új terápiás módozatok szűrési eljárásainak megtervezése, és végül a sebészi reszekción kívüli terápiás eljárások alkalmazása.

A daganatsejtek diverzitásának következményeit a rákos áttétek kezelésének kimenetelére nem lehet eléggé hangsúlyozni. A rosszindulatú daganatsejtek alpopulációinak a citotoxikus gyógyszerekre és más terápiás módozatokra adott válaszának heterogén jellege miatt nem valószínű, hogy egyetlen kezelési séma képes lesz elpusztítani a daganat összes sejtjét. Sok klinikai helyzetben a klinikailag kimutatható tumorterhelést megszüntető, kombinált gyógyszereket alkalmazó kezelési protokoll befejezését követően új kezelést csak akkor alkalmaznak, amikor a beteg valamivel később a betegség kiújulásának klinikai jeleivel jelentkezik. Sajnos, mire a kiújuló betegséget diagnosztizálják és új terápiás protokollnak vetik alá, a kiújuló lézió(k)ban lévő tumorsejtek valószínűleg jelentősen különböznek az eredeti tumor sejtjeitől.

Az évek során számos kutató vetette be a gazdaszervezet immunmechanizmusait a rákos áttétek ellenőrzésére. Számos specifikus és nem specifikus immunológiai manipulációt alkalmazó megközelítést alkalmaztak a tumorsejtek elpusztítására. A gyakorlatban azonban úgy tűnik, hogy az immunológiai technikák sikeres alkalmazásának legalább három fő összetevője van a rákos áttétek ellenőrzésére: (1) a rosszindulatú daganatok heterogén antigén természete; (2) a metasztatikus tumorsejtek saját antigénje; és (3) az elsődleges gazdaszervezet képessége az érzékeny tumorsejtek felismerésére és elpusztítására.

A metasztázisok immunterápiájának aktív klinikai kutatási területe a monoklonális antitestek vagy immunkonjugátumok alkalmazása. A monoklonális antitestek önmagukban is hasznosak lehetnek az áttétképződés patogenezisének specifikus blokkolására. Az immunkonjugátumokat arra használják, hogy ezeket a citotoxikus szereket az áttétekre irányítsák. A monoklonális antitestterápia heterogenitási problémájának megkerülésére az egyik út a különböző antigénekre irányuló monoklonális antitestek különböző kombinációinak alkalmazása.

A metasztázisok immunterápiájának másik megközelítése a gazdasejtes immunitás serkentése a primer daganatokból vagy metasztázisokból izolált tumorsejtekből álló vakcinákkal. Figyelembe kell venni az áttéteket benépesítő sejtek antigén heterogenitását. Annak felismerése, hogy a primer rosszindulatú daganatok nem egységes egységekből állnak, hanem különböző biológiai tulajdonságokkal rendelkező sejtek alpopulációit tartalmazzák, a terápiás megközelítések kritikus újraértékelését teszi szükségessé. Heterogenitás van az azonos betegséggel jelentkező betegek között, és biológiai heterogenitás van az egyetlen daganatot benépesítő sejtek között is. A rák összetettsége és sokfélesége azt sugallja, hogy minden egyes rákos betegre úgy kell tekintenünk, mint aki egyedi betegséggel jelentkezik.

A primer tumorok és áttétek biológiai heterogenitása három következménnyel jár a terápiára nézve. Először is, a célzott terápia célpontot igényel. Másodszor, a heterogén betegség nem kezelhető homogén terápiával. Harmadszor, egy krónikus betegség nem kezelhető akut módon. Ezen elvek komoly figyelembevételének lehetővé kell tennie a jobb terápiák megtervezését a rákos áttétek halálos fázisára.