TEXT

A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel a cri-du-chat szindróma az 5. kromoszóma rövid karjának deléciójából eredő, jól leírt részleges aneusómia. Nagy valószínűséggel több gén deléciója felelős a fenotípusért, valamint bizonyíték van arra, hogy a telomeráz reverz transzkriptáz gén (TERT; 187270) deléciója specifikusan részt vesz a cri-du-chat-szindróma fenotípusos változásaiban.

A cri-du-chat szindrómát először Lejeune és munkatársai (1963) írták le, mint az 5. kromoszóma rövid karja egy részének deléciójával összefüggő örökletes veleszületett szindrómát. A deléciók mérete a rendkívül kicsi és csak az 5p15.2 sávot érintő deléciótól a teljes rövid karig terjedhet. Bár a deléciók többsége új mutációként keletkezik, körülbelül 12%-a transzlokációk kiegyensúlyozatlan szegregációjából vagy pericentrikus inverzióval járó rekombinációból származik az egyik szülőnél.

A Cri-du-chat-szindrómát kisgyermekeknél mikrokefália, kerek arc, hipertelorizmus, mikrognathia, epicanthal-redők, alacsonyan ülő fülek, hipotónia, valamint súlyos pszichomotoros és mentális retardáció jellemzi. Az újszülöttek egyik legjellemzőbb vonása a magas, macskaszerű sírás, amelyet általában a szindróma diagnózisának tekintenek (lásd Overhauser és mtsai., 1994); azonban a szindrómára jellemző diszmorfia és súlyos fejlődési sajátosságok nélküli jellegzetes macskaszerű sírást találtak olyan egyéneknél is, akiknél a deléció az 5p15.3-ra korlátozódik (lásd Overhauser és mtsai., 1994 és Gersh és mtsai., 1995).

Kjaer és Niebuhr (1999) az 1970-es években Dániában gyűjtött 23 cri-du-chat-szindrómás beteg koponyaarc profilröntgenfelvételeit tanulmányozta. Huszonkét betegnek az 5. kromoszóma terminális deléciója, 1 betegnek pedig interstitiális deléciója volt. A koponyaalapi szög a legtöbb esetben csökkent, és egyetlen esetben sem nőtt a normális egyénekre vonatkozó életkori normákhoz képest. A sella turcica és a clivus csontos kontúrjának rendellenességei a terminális delécióval rendelkező cri-du-chat betegeknél fordultak elő. Rámutattak, hogy ez a sajátos koponyaalapi régió a notochord körül fejlődik ki azon a helyen, ahonnan dorsalisan a rhombencephalis eredetű agytörzs, a pons és a kisagy fejlődik, és ahonnan ventralisan a gége idegsejtjei vándorolnak. Felvetették, hogy a cri-du-chat szindróma megnyilvánulásaiban egy, a notochordalis helyről kiinduló koponya fejlődési mező játszik szerepet.

Van Buggenhout és munkatársai (2000) rámutattak, hogy az életkor előrehaladtával a cri-du-chat-szindróma klinikai képe kevésbé feltűnő. Ők 7 5p deléciós szindrómás beteget mutattak be, akiknek életkora 16 és 47 év között volt. Néhány klinikai jellemző, mint például a hosszú arc, a makrostómia és a scoliosis, szembetűnőbbé vált. Valamennyi beteg súlyosan vagy mélyen értelmi fogyatékos volt, egy kivételével, aki enyhén retardált volt. A diagnózist nehéz volt felállítani néhány olyan betegnél, akiket először idősebb korban láttak. Néhányuknál a koponya-arc megjelenése az Angelman-szindrómára hasonlított (105830). A legtöbb betegnél voltak destruktív viselkedési időszakok, öncsonkítás és agresszió.

Fang és munkatársai (2008) egy 3 generációs kínai Han családról számoltak be, amelynek 5 tagja cri-du-chat szindrómában szenvedett. A probandus egy 62 éves nő volt, aki dühkitörésekkel, önkárosítással, agresszív viselkedéssel és pszichotikus tünetekkel jelentkezett egy pszichiátriai osztályon, beleértve az üldözési téveszméket, auditív hallucinációkat, önbeszédet és önnevetést. Lágy, magas, macskaszerű hangja volt. A 41 éves lánya mentális retardációval és hasonló pszichotikus tünetekkel rendelkezett, ami a cri-du-chat szindrómában ritka. Neki nem volt magas hangja. Ezzel szemben a másik 3 érintett férfinak enyhe vagy közepes fokú mentális retardációja volt pszichotikus tünetek nélkül. Minden érintett egyénnél 10,5 Mb-os terminális deléciót találtak az 5p15.2 kromoszómán, amelyet kariotipizálással, FISH-vel, array CGH-val és kvantitatív PCR-analízissel igazoltak és jellemeztek. A ROPN1L gént (611756) a töréspont által megszakítottnak találták. Bár az érintett családtagok látszólag azonos méretű deléciókkal rendelkeztek, a mentális tünetek családon belüli eltérése arra utalt, hogy az 5p deléciók méretén és elhelyezkedésén kívül más tényezők is módosíthatják a cri-du-chat-szindrómás betegek mentális megjelenését. Fang és munkatársai (2008) megjegyezték, hogy e rendellenesség familiáris előfordulása ritka.

Cornish és munkatársai (1999) egy olyan 2 generációs családot írtak le, amelynek 4 tagja 5p delécióval rendelkezett. A 39 éves apa anamnézisében nem szerepelt fejlődési késés vagy arcdiszmorfizmus, de a beszámolók szerint csecsemőkorában szokatlan sírás volt tapasztalható. A 3 gyermekét születéskor cri-du-chat szindrómával diagnosztizálták a szokatlan sírás és az alacsony születési súly miatt. Az 1. és 3. testvér 13 és 6 éves korukban általános iskolába jártak, míg a 2. testvér 10 éves korában enyhe-közepes tanulási zavarokkal foglalkozó iskolába járt. A kariotípus mind a 4 családtagnál terminális deléciót (5p15.3-pter) mutatott ki. A FISH-analízis kimutatta, hogy a deléciós töréspont az 5p15.3-ra lokalizálódott. A családban végzett neuropszichológiai vizsgálat a teljes skálán az átlagos IQ-t mutatta ki, a 2. testvér kivételével, akinek alacsony átlag IQ-ja volt. A testvérek vizsgálata csökkent expresszív nyelvi és artikulációs képességeket mutatott ki. A szerzők megjegyezték, hogy az expresszív-receptív nyelvi eltérésről tipikus cri-du-chat szindrómás gyermekeknél is beszámoltak, de sokkal nagyobb súlyossággal.

Nguyen és munkatársai (2015) az 5p Minus Society-ben, egy online családtámogató csoportban részt vevő szülők beszámolóin alapuló természetgyógyászati adatokat tekintették át. Az adatokat 286 személyről gyűjtötték, akiknek 59%-a nő volt. Az 5p-s egyének egészségügyi problémái közé tartozott a halláskárosodás (8,4% beteg) és a szemészeti problémák (46%). A korai beavatkozás a fejlődési mérföldkövek korábbi elérését mutatta, mint azoknál a gyermekeknél, akik nem részesültek beavatkozásban.

Klinikai variabilitás

Ladekarl (1968) egy olyan betegről számolt be, akinél a cri-du-chat szindróma és a Goldenhar-szindróma (164210) jellemzői 5q delécióval társultak. Choong és munkatársai (2003) egy nem vérszerinti szülőktől született férfi csecsemőről számoltak be, aki a cri-du-chat-szindróma és a Goldenhar-szindróma klinikai jellemzőivel rendelkezett. Születésekor diszmorf arcvonásokat észleltek nála, beleértve a kétoldali preauricularis tageket, elforgatott füleket, epicanthalis redőket, bal oldali epibulbaris lipodermoidot és bal oldali járulékos mellbimbót. Halláskárosodása és táplálkozási nehézségei is voltak a tracheoesophagealis fistulával járó nyelőcső-atresia és a patkósvese miatt. Ezenkívül magas, macskaszerű sírása volt, ami a cri-du-chat szindrómára jellemző. A citogenetikai elemzés az 5p14 kromoszóma terminális delécióját mutatta ki, ami összhangban van a cri-du-chat-lokusszal. A Goldenhar-szindróma és a cri-du-chat-szindróma társulása ennél a betegnél azt sugallta, hogy az 5p14 kromoszóma lókuszában lehet a Goldenhar-szindrómában szerepet játszó gén.

A cri-du-chat-szindróma az egyik leggyakoribb emberi deléciós szindrómának tűnik, előfordulása 1:20 000 és 1:50 000 születés között változik (Niebuhr, 1978). A mélyen visszamaradott (IQ 20-nál kisebb) betegek populációjában a gyakoriság körülbelül 1% (Niebuhr, 1978).

Overhauser és munkatársai (1994) 49 egyénnél elemezték az 5p deléciós töréspontokat szomatikus sejthibridek segítségével. Ők 5p-specifikus DNS-szondákat használtak, hogy a szomatikus sejthibrid DNS-sel való hibridizációval egyértelműen elrendezzék a legtöbb jelenlévő kromoszóma töréspontot. A betegeknél jelenlévő deléciók és klinikai jellemzőik közötti összehasonlítások több olyan kromoszómarégiót azonosítottak, amelyek specifikus klinikai jellemzőkben játszottak szerepet. A magas hangú sírásban érintett kritikus kromoszómarégió a proximális 5p15.3-hoz (D5S727 szonda), míg a szindróma többi jellemzőjében érintett kromoszómarégió a központi 5p15.2-n belüli kis régióhoz (D5S721 szonda) kapcsolódott. Ez utóbbi régió becsült mérete körülbelül 2 Mb volt. Az e két kromoszómarégiót nem tartalmazó deléciók különböző klinikai fenotípusokat mutattak a súlyos mentális retardációtól és mikrokefáliától a klinikailag normális fenotípusig.

Gersh és munkatársai (1995) 4 olyan családot vizsgáltak, amelyekben az 5p delécióval rendelkező betegeknél csak a jellegzetes macskaszerű sírás volt jellemző, normális vagy enyhén megkésett fejlődés mellett. A deléció pontos helyét mindegyik családban lambda-fág és kozmid klónok felhasználásával fluoreszcens in situ hibridizációval határozták meg. A deléciós töréspontok mindegyike egy olyan kromoszómarégiótól distalisan helyezkedett el, amely a cri-du-chat-szindróma arcvonásaihoz és súlyos mentális és fejlődési késedelméhez kapcsolódik. A töréspontok az 5p15.2 régiótól disztálisan helyezkedtek el, és azt jelezték Gersh és munkatársai (1995) számára, hogy ennek az összefüggő génszindrómának egy másik genetikai komponense is ezen a területen található.

Simmons és munkatársai (1997) cDNS-eket izoláltak a cri-du-chat kritikus régiójából egy 5. kromoszóma-specifikus cDNS-könyvtár közvetlen szekvenálásával. Egy tromboszpondinszerű gént és 3 másik cDNS-t a cri-du-chat összefüggő géndeléciós szindróma jelölt génjeinek tekintettek.

Cerruti Mainardi és munkatársai (2001) 80 cri-du-chat-szindrómás beteget vizsgáltak. Hatvankettőnek 5p terminális deléciója volt, a töréspontok p13-tól p15,2-ig terjedtek. Hét betegnél volt 5p interstitialis deléció; 4 betegnél de novo transzlokáció, 3 betegnél pedig familiáris transzlokáció. Háromnak de novo 5p anomáliája volt, amely 2 átrendeződött sejtvonalat érintett, és 1 betegnek apai inverzióból eredő 5p deléciója volt. Cerruti Mainardi és munkatársai (2001) azonosítottak egy kritikus régiót a p15.2-nél a diszmorfizmus és a mentális retardáció szempontjából, és egy külön régiót a p15.3-nál a macskaszerű kiáltás szempontjából, ezt a régiót a D5S13 és D5S731 markerek határolják. A p15.3-nál egy külön régiót javasoltak a beszédkésésért is. A 62 beteget a deléció mérete szerint 4 csoportra osztották, és szignifikáns tendenciát állapítottak meg: a deléció méretének növekedésével a diszmorfizmus és a fejlődési késés súlyossága növekedett.

Medina és munkatársai (2000) megállapították, hogy a CTNND2 gén (604275) az 5p15.2 kromoszóma egy specifikus régiójához térképeződik, amely a cri-du-chat-szindróma mentális retardáció fenotípusában szerepet játszik. Jellemezték az 5p terminális delécióval rendelkező betegek töréspontjait a mentális retardáció súlyossága és a CTNND2 gén fizikai elhelyezkedése szempontjából, és erős korrelációt találtak a CTNND2 hemizigóta elvesztése és a súlyos mentális retardáció között. Medina és munkatársai (2000) arra a következtetésre jutottak, hogy ezek az eredmények, valamint a CTNND2 mint neuron-specifikus, a fejlődés korai szakaszában expresszálódó és a sejtmozgásban részt vevő fehérje tulajdonságai alátámasztják a cri-du-chat-szindróma mentális retardációjában betöltött szerepét, ha csak 1 példányban van jelen.

A TERT gén az 5p kromoszóma disztális részén (azaz 5p15.33) lokalizálódik, és a telomeráz aktivitás sebességkorlátozó komponense, amely elengedhetetlen a telomer hosszának fenntartásához és a sejtek tartós proliferációjához. Zhang és munkatársai (2003) kimutatták, hogy a TERT allél deléciója mind a 10 általuk vizsgált cri-du-chat szindrómás betegnél előfordult. A TERT mRNS indukciója a 7 betegből 5 betegből származó proliferáló limfocitákban alacsonyabb volt, mint az érintetlen kontroll egyénekben. A beteg limfociták rövidebb telomereket mutattak, mint az életkorukkal megegyező, nem érintett egyének (P kevesebb, mint 0,0001). A tenyésztett beteg fibroblasztokban a replikatív élettartam csökkenését és a kromoszómafúziók magas arányát figyelték meg. A telomeráz-aktivitás helyreállítása a TERT ektopikus expressziójával meghosszabbította a telomer hosszát, növelte a populáció megduplázódását, és megakadályozta a kromoszómák végtől végig történő fúzióját. Zhang és munkatársai (2003) felvetették, hogy a telomérfenntartás in vivo haploinsufficienciája lehet az egyik genetikai elem, amely hozzájárul a cri-du-chat szindróma fenotípusos változásaihoz.

Perfumo és munkatársai (2000) 3 gyermekről számoltak be mozaikos 5p átrendeződéssel, 2 gyermeknél egy részleges monoszómás és egy részleges monoszómás/triszómás sejtvonallal, 1 gyermeknél pedig 2 különböző részleges monoszómás sejtvonallal.

Zhang és munkatársai (2005) array összehasonlító genomikai hibridizációval térképezték fel a DNS-kópiaszám-változásokat 94 cri-du-chat-szindrómás betegnél, akiket gondosan megvizsgáltak a jellegzetes kiáltás, a beszédkésés, az arc diszmorfológiája és a mentális retardáció szintje szempontjából. A legtöbb alanynál az 5p-t érintő egyszerű deléciót találtak; 67 esetben a deléció terminális, 12 esetben pedig interstitiális volt. A genotípus-fenotípus korrelációk a sírással összefüggő régiót 1,5 Mb-ra lokalizálták a disztális 5p15.31-ben, a D5S2054 és D5S676 markereket tartalmazó BAC-k között; a beszédkésleltetést 3,2 Mb-ra az 5p15.33-p15.32-ben, a D5S417 és D5S635 markereket tartalmazó BAC-k között; és az arc diszmorfológiájával összefüggő régiót 2,4 Mb-ra az 5p15.31-p15.2-ben, a D5S208 és D5S2887 markereket tartalmazó BAC-k között. A mentális retardáció megközelítőleg az 5p deléció méretétől és helyétől függött, de sok olyan eset volt, ahol a retardáció az 5p deléciót tekintve aránytalanul súlyos volt. Mind a 15 ilyen esetben, vagyis a súlyosan retardált betegek mintegy kétharmadánál az 5p deléción kívül másolatszám-eltéréseket is találtak. A vizsgálatnak a csak 5p delécióval rendelkező betegekre való korlátozása tisztázta az ilyen deléciók hatását, és 3, MR-I, MR-II és MR-III néven említett régió jelenlétére utalt, amelyek eltérő hatással vannak a retardációra. Az MR-I-t, egy 1,2 Mb-os régiót tartalmazó, a korábban meghatározott cri-du-chat kritikus régiót átfedő, de az MR-II-t és MR-III-at nem tartalmazó deléciók mérsékelt retardációt eredményeztek. Az MR-I-hez közvetlenül proximalisan elhelyezkedő MR-II-re korlátozódó deléciók enyhébb mértékű retardációt eredményeztek, míg a még proximalisabb MR-III-ra korlátozódó deléciók nem okoztak észrevehető fenotípust. A mentális retardáció azonban fokozódott, ahogy az MR-I-t tartalmazó deléciók fokozatosan átterjedtek az MR-II-re és az MR-III-ra, és a mentális retardáció mindhárom régió deléciója esetén mélyrehatóvá vált.

Elmakky és munkatársai (2014) egy 3 generációs családról számoltak be, amelyben atipikus cri-du-chat szindróma és az 5. és 15. kromoszóma közötti kiegyensúlyozatlan transzlokáció 5,5 Mb 5p15.33-p15.32 deléciót eredményezett. Az 5 érintett családtag számos klinikai jellemzőben osztozott, beleértve a macskaszerű sírást/magas hangot, mikrokefáliát, növekedési elmaradást és arcdiszmorfizmust. A 24 hónapos ikreknél enyhe beszédkésést észleltek. A többi családtagnál (idősebb testvér, apa és apai nagymama) nem találtak értelmi károsodást. A citogenetikai elemzés az 5. kromoszóma származékát mutatta ki a 15. kromoszóma teljes karú transzlokációjával. A teljes genom array CGH 5,5 Mb-os terminális deléciót talált. A lókuszspecifikus FISH-vel végzett megerősítő elemzés a szubtelomerikus 5p jel hiányát mutatta ki. Elmakky és munkatársai (2014) megerősítették a Zhang és munkatársai (2005) által korábban közölt beszédkésleltetési régiót.

South és munkatársai (2006) egy cri-du-chat-szindrómás gyermekről számoltak be, akinél az 5p14.3 terminális deléciót találtak, amit a mikroszatellita-analízis megerősített, hogy az anyától örökölte. A FISH-analízis paracentrikus inverziót, inv(5)(p13.3p15.3) azonosított az anyában. South és munkatársai (2006) megjegyezték, hogy ez egy szokatlan eset, mivel a paracentrikus inverzió hordozóinak általában nem születnek élve született gyermekeik, mivel a rekombináció az előrejelzések szerint instabil kromoszómákat eredményez, amelyek embrionálisan letálisak. South és munkatársai (2006) egy olyan mechanizmust javasoltak, amely a dicentrikus kromoszóma kialakulását, majd a meiózis során bekövetkező törést és telomergyógyulást foglalja magában, hogy megmagyarázza az ebben az esetben talált eredményeket.