A nitrozamin szennyeződések 2018 júliusában kerültek a hatóságok figyelmének középpontjába, amikor bejelentették a “szartánok” néven ismert angiotenzin II receptor blokkoló (ARB) gyógyszerek visszahívását egy szennyeződés, az N-nitrozodimetilamin (NDMA) jelenléte miatt. A Valsartan és a Losartan a legsúlyosabban érintett, és ezekből a készítményekből több tételt is visszahívtak.

Azóta több olyan eset is ismertté vált, amikor gyógyszerhatóanyag- és gyógyszerkészítménytételeket szennyeztek nitrozaminnal. Az Egyesült Államokban visszahívták a ranitidin nevű gyógyszerhatóanyagot, egy hisztamin H2-receptor blokkolót tartalmazó gyógyszerkészítményeket. Ezeket a termékeket jelenleg az EMA is vizsgálja, és felszólította a gyártókat, hogy vizsgálják meg a pioglitazont, egy inzulinérzékenyítő szert, valamint a cukorbetegség elleni gyógyszerekben található metformint tartalmazó gyógyszerkészítményeket. Visszahívásokat és további felülvizsgálatokat végez több nemzeti hatóság Kanadában, Svájcban és Szingapúrban.

Mi a nitrózamin?

A nitrózaminok a rákkeltő szennyeződések családja, amelyek másodlagos aminok, amidok, karbamátok, karbamidszármazékok nitrittel vagy más nitrogéntartalmú anyagokkal való reakciója során keletkeznek, a nitrogén +3 állapotban van.

A nitrozaminokat az ICH M7(R1) irányelv az 1. osztályú szennyeződések, “ismert mutagén rákkeltő anyagok” közé sorolja, mind a rágcsálók karcinogenitására, mind a mutagenitásra vonatkozó adatok alapján. A Nemzetközi Rákkutató Ügynökség (IARC) számos vizsgált fajra vonatkozó adatok alapján a 2A – valószínűsíthetően rákkeltő anyagok közé sorolja őket.

Tudott, hogy a szartánokban található nitrózaminok bizonyos körülmények között és bizonyos oldószerek, reagensek és egyéb nyersanyagok használata esetén a szartánok előállítása során keletkezhetnek, amelyek egy speciális, tetrazolgyűrűként ismert gyűrűszerkezetet tartalmaznak. Ezenkívül lehetséges, hogy a szennyeződések a gyártási folyamat során használt szennyezett berendezések vagy reagensek miatt jelen lehetnek egyes termékekben.

Melyek a nitrózaminok jelenlétének jelenleg azonosított alapvető okai valamennyi termék esetében?

• Nátrium-nitrit (NaNO2) vagy más nitrozáló szerek használata.
• Szennyezett nyersanyagok használata az API gyártási folyamatában (pl.pl. oldószerek, reagensek és katalizátorok).
• A visszanyert anyagok (pl. oldószerek, reagensek és katalizátorok) használata.
• Nitrozaminnal szennyezett kiindulási anyagok és köztes termékek használata.
• Az ugyanazon a vonalon futó különböző folyamatokból eredő keresztszennyeződések.
• A kiindulási anyagok, köztes termékek és gyógyszerhatóanyagok lebomlási folyamatai. Ez potenciálisan a késztermék formulálása vagy tárolása során is előfordulhat.
• Egyes csomagolóanyagok használata.

Új vizsgálati követelmények

Elkerülhetetlen, hogy a gyártók megértsék a nitrózaminok kialakulásának lehetséges forrását a gyártási folyamatukban, és megfelelő ellenőrzéseket iktassanak be e rákkeltő szennyeződések kialakulásának lehetőségének csökkentése érdekében.

A gyógyszeriparnak a nyilvánvaló dolgok mögé kell néznie, és meg kell értenie, hogy a reagensek és oldószerek minősége – még a gyártási folyamat viszonylag korábbi szakaszában használtaké is – kritikus fontosságú a végső gyógyszerhatóanyag minőségének biztosítása szempontjából.

2019 szeptemberétől az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek valamennyi uniós forgalomba hozatali engedélyének jogosultja (MAH) új követelményt kap, hogy vizsgálja felül gyógyszerkészítményeit a nitrozaminok lehetséges jelenlétére vonatkozóan. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) értesítést küldött a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjainak, hogy 2020 áprilisáig vizsgálják felül a kémiailag szintetizált hatóanyagokat tartalmazó emberi felhasználásra szánt gyógyszerkészítményeiket a nitrózamin szennyeződések lehetséges kockázatára vonatkozóan, többek között:

• 1. lépés: Kockázatértékelés
  A MAH-oknak kockázatértékelést kell végezniük a kémiailag szintetizált hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeikről.
• 2. lépés: Megerősítő vizsgálatok
  A megerősítő vizsgálatokat megfelelően validált és érzékeny módszerekkel kell elvégezni a MAH-oknak haladéktalanul tájékoztatniuk kell az illetékes hatóságokat, ha a vizsgálatok megerősítik a nitrozamin szennyeződés jelenlétét, függetlenül a kimutatott mennyiségtől.
• 3. lépés: A forgalomba hozatali engedély módosítása
  A MAH-oknak időben módosítást kell kérelmezniük a szükséges változtatások – például a gyártási folyamat módosítása vagy a termékleírások módosítása – bevezetése érdekében.

Más hatóságok ezzel egyenértékű megközelítést kezdtek, pl..pl. Health Canada, TGA (Ausztrália), Swissmedic.

Új határértékek

A szabályozó hatóságok a maximális napi bevitelen alapuló átmeneti határértékeket állapítanak meg.

A határértékeket a jövőben csökkenteni fogják azzal az elvárással, hogy a gyártók biztosítsák a nitrózamin szennyeződések kvázi teljes hiányát. Például a szartán esetében kétéves átmeneti időszak van (2021. 04. 04-ig), ezt követően a határértékeknek 0,03 ppm-nek kell lenniük.

Miért válassza az Eurofins BioPharma termékvizsgálatot?

A nitrózaminok elemzése kihívást jelenthet. E szennyeződések ultraalacsony szintjeit kell számszerűsíteni változatos és összetett mátrixokban. A kifejlesztett módszereket ezután validálni kell, hogy megfeleljenek a GMP-követelményeknek.

• AzEurofins rendelkezik az ezen határértékek betartásához szükséges összes berendezéssel, beleértve az LC MSMS és GC MSMS rendszereket.
• AzEurofins rendelkezik tapasztalattal a nitrozaminok vizsgálatában, beleértve a szartánok és ranitidin módszerek validálását, valamint a szűrővizsgálati módszereket.
• AzEurofins mind toxikológiai, mind analitikai támogatást tud nyújtani a kockázatértékeléshez.
• AEurofins laboratóriumok hálózata világszerte több helyszínen hatalmas kapacitással rendelkezik.
• Az Eurofins BPT összes laboratóriuma a GMP követelményei szerint végzi ezeket a vizsgálatokat.

Laboratóriumaink a gyógyszerek karcinogén vagy genotoxikus szennyeződéseinek értékelésére szolgáló, rendkívül érzékeny és specifikus módszerek fejlesztésére és validálására specializálódtak. Rendszeresen szembesülünk az alacsony kimutatási szintek, a nehéz mátrixok és az ismeretlen szennyeződések azonosításának kihívásaival a gyógyszeripari módszerfejlesztési folyamat során.

A gyógyszeripari szennyeződések tapasztalt elemzése mellett a MAH-t toxikológiai kockázatértékelésekkel is támogatni tudjuk. Tapasztalt toxikológusaink kockázatértékeléseket végeznek az extrahálható & kioldható anyagok, elemi szennyeződések (ICH Q3D) kezelésére.

Tapasztalataink:

AEurofins BioPharma Product Testing már számos ügyfelet segített ennek az időszerű új követelménynek való megfelelésben GMP-konform szolgáltatásokkal, többek között:

Sartánok

• Sartán DS módszerek validálása, a lehető legalacsonyabb LOD/LOQ-val.

Ranitidin/Metformin

• Módszerek validálása DS és DP esetében, LOD/LOQ < ideiglenes határértékkel
• Limitvizsgálat termékszűréshez

Nem szartán gyógyszer: (kémiailag szintetizált gyógyszerhatóanyagokat tartalmazó humán gyógyszerek)

• Kockázatértékelés és szakértői támogató szolgáltatások (kémia és toxikológia)
• Kockázatértékelést támogató szűrési módszerek (minden egyes DS és/vagy DP mátrixon)
• Megfelelően validált és érzékeny módszerekkel végzett megerősítő vizsgálati módszerek.

1U.S. Food and Drug Administration; “FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan”;; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm; frissítve 2019. november 13-án.
2International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use; “ICH Harmonised Guideline – Assessment And Control Of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, M7(R1)”;; 2017. március 31., http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf
3International Agency for Research on Cancer; “IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines”; 89. kötet, 2007, https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-32/
4Information on nitrosamines for marketing authorisation holder (EMA/189634/2019) Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorization holder” (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1)

.