Abstract: A rákos megbetegedések növekvő incidenciája, valamint a rákkutatás és -kezelés fejlődésének köszönhetően a rákos betegek túlélési esélyeinek javulása miatt folyamatosan nő a rákdiagnózis után élő betegek gyakorisága. A többszörös elsődleges rákos megbetegedések kockázata is növekszik a rákot túlélők növekvő száma, a kemoterápia és/vagy sugárterápia hosszú távú mellékhatásai, a megnövekedett diagnosztikai érzékenység, valamint a genetikai és viselkedési kockázati tényezők tartós hatásai miatt. A többszörös primer rákos megbetegedést úgy határozzák meg, mint egynél több szinkron vagy metakron rákos megbetegedést ugyanazon egyénnél. Bár a többszörös primer rák többféle meghatározását javasolták, a fő meghatározások a Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) programtól és a International Association of Cancer Registries and International Agency for Research on Cancer (IACR/IARC) szervezetektől származnak. A meghatározástól függően a többszörös elsődleges rákos megbetegedések általános gyakorisága 2,4% és 17% között változik. A többszörös primer rákok hátterében álló okok között lehetnek gazdaszervezettel és életmóddal kapcsolatos tényezők, környezeti és genetikai tényezők, valamint kezeléssel kapcsolatos tényezők. Jelentős időbeli változásokat találtak a rákkockázati tényezők (pl. dohányzás, alkoholfogyasztás, elhízás) gyakoriságában, valamint a diagnosztikai érzékenység és a jobb szűrőprogramok fejlődésében, amelyek befolyásolhatják a második vagy többszörös rák előfordulását. Ebben az áttekintésben a többszörös elsődleges rákos megbetegedésekkel kapcsolatos szakirodalmat elemezzük, olyan klinikai helyzetekre összpontosítva, amikor a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a többszörös elsődleges megbetegedés lehetőségét.

Bevezetés

A férfiaknál a rákos megbetegedések életkorra standardizált előfordulási arányának általános csökkenése és a nőknél a stabil arányok ellenére a növekvő és öregedő népesség a rák túlélésének javulásával együtt a rák túlélőinek növekvő számát eredményezte az Egyesült Államokban. 2019. január 1-jén több mint 16,9 millió olyan amerikai lakos élt, akinek volt már rákos megbetegedése, és ez a szám az előrejelzések szerint 2030. január 1-jére több mint 22,1 millióra nő. A leggyakoribb rákos megbetegedések 2019-ben a férfiaknál a prosztata (3 650 030), a vastag- és végbél (776 120) és a melanoma (684 470), a nőknél pedig az emlő (3 861 520), a méhtest (807 860) és a vastag- és végbél (768 650). Sok rákos túlélőnek meg kell birkóznia a rák és a kezelés fizikai hatásaival, ami funkcionális és kognitív károsodásokhoz, valamint egyéb pszichológiai és gazdasági következményekhez vezethet. A túlélők körében aggodalomra adnak okot a hosszú távú, késői hatások, például a későbbi rákos megbetegedések. A késői és hosszú távú szövődményekre vonatkozó információk azonban lakossági szinten korlátozottak.

A többszörös elsődleges rákos megbetegedések felismerése egészen 1921-ig nyúlik vissza, amikor egy jelentés szerint 3000 rosszindulatú daganatos esetből 4,7%-ban találtak többszörös elsődleges rákot. Számos tényező befolyásolhatja a többszörös primer daganatok jelentett számát, beleértve az alkalmazott definíciót, a vizsgált betegpopulációt és a követési időt. A definíciótól függően a többszörös primer daganatok általános bejelentett gyakorisága 2% és 17% között változik. A nyilvántartások különböző szabályokat alkalmaznak az új esetnek minősülő rákos megbetegedések és a meglévő rákos megbetegedés kiterjesztésének minősülő rákos megbetegedések megkülönböztetésére. A két leggyakrabban használt meghatározást a SEER program és az IACR/IARC használja. A SEER adatbázis figyelembe veszi a szövettant, a helyet, a lateralitást és a kezdeti diagnózis óta eltelt időt a többszörös primer rákok azonosításához, és az ugyanazon szerv különböző részein (pl. vastagbél) lévő egyetlen daganatot többszörös daganatnak tekinti. Az IACR/IARC szabályai kizárólagosabbak; egy szerv esetében csak egy daganatot regisztrálnak, függetlenül az időtől, kivéve, ha szövettani különbségek vannak. A SEER adatbázis 2 hónapos időszakot javasol a szinkron és metakron többszörös primer daganatok megkülönböztetésére, míg az IARC 6 hónapos időszakot javasol. A SEER program szabályait elsősorban az észak-amerikai rákregiszterek használják, míg az IACR és az IARC szabályait nemzetközi szinten alkalmazzák. A többszörös primer rákok összefoglaló definícióját a táblázat tartalmazza.

Etiológiai tényezők

A rák, egy többlépcsős folyamat, amely a kezdet, a promóció, a rosszindulatú átalakulás és a progresszió több szakaszából áll, gyakran a DNS károsodásával jár együtt. A sejtnövekedést, sejthalált vagy DNS-javítást szabályozó gének kritikus területein bekövetkező mutációk a károsodott sejtvonalak szelektív növekedéséhez és további genetikai károsodások felhalmozódásához vezethetnek. Amint elegendő károsodás halmozódik fel a DNS-ben, rák alakulhat ki. Az egynél több elsődleges rák kialakulásának fokozott kockázatával összefüggő tényezők közé tartozhatnak a genetikai hajlam és a családi rákszindrómák, a környezeti és életmódbeli expozíciók (pl. dohányzás, alkoholfogyasztás), a hormonális tényezők, az immunhiány és a fertőzések, a korábbi rákkezelések rákkeltő hatásai, és végül mindezen tényezők közötti kölcsönhatás.

Genetikai hajlam és családi rákszindrómák

A rákos megbetegedések kb. 1-2%-a örökletes rákszindrómákhoz kapcsolódik. Az érintett egyének minden sejtjében van egy öröklődő csíravonalbeli mutáció, amely a fejlődés korai szakaszában keletkezhetett. E szindrómák közül sok autoszomális domináns, azaz 50% az esélye annak, hogy valaki, aki hordozza a gént, továbbadja azt a gyermekének. A csíravonal-mutáció azonosítása egy rákos túlélőnél a specifikus második primer rákos megbetegedések megnövekedett kockázatát jelzi. A rutinszerű onkológiai ellátásban a legfontosabb rákos hajlam szindrómák közé tartozik az örökletes emlő- és petefészekrák szindróma, a Lynch-szindróma/örökletes nem polipozitású vastagbélrák, az 1-es és 2-es típusú multiplex endokrin neoplázia, a von Hippel-Lindau-kór és a Li-Fraumeni-szindróma. Öröklődő rákszindrómákra akkor kell gyanakodni, ha egy család több generációjánál diagnosztizálnak bizonyos rákos megbetegedéseket viszonylag fiatal korban, vagy ha egy családban több egyénnél többszörös elsődleges rákos megbetegedés alakul ki. Öröklődő rákszindróma gyanúja esetén genetikai tanácsadásról kell beszélni, mert ez azonosíthatja az ismert rákérzékenységi gének mutációit.

Környezeti és életmódbeli expozíciók

A környezeti és életmódbeli hatások, mint a dohányzás, a túlzott alkoholfogyasztás és a táplálkozási szokások jelentős szerepet játszhatnak a többszörös primer rák kialakulásában. A dohányzás az egyik legismertebb oka a többszörös primer rákos megbetegedéseknek, erős összefüggésekkel a tüdő és a felső aerodigesztív traktus (szájüreg, garat, gége és nyelőcső) rákos megbetegedései között. A tüdőrák túlélői a fej-nyaki és a hólyagrák, valamint a második primer tüdőrák fokozott kockázatát is mutatják. Ez az úgynevezett  Åmezőrákosodás jelenségét tükrözi, amelyben a légutakban és a húgyutakban található többszörösen átalakult sejtfoltok némelyike második (vagy több) rákos megbetegedéssé fejlődhet. A dohányzással összefüggő egyéb rákos megbetegedések közé tartozik a gyomor, a máj, a hasnyálmirigy, a vese, a méhnyak és a myeloid leukémia. Az alkoholfogyasztást összefüggésbe hozták a rákos megbetegedések fokozott kockázatával, beleértve a szájüreg és a garat, a nyelőcső, a máj, a vastagbél, a gége és a női mell rákos megbetegedéseit. Egyes rákos megbetegedések esetében a túlzott alkoholfogyasztással és a dohányzással összefüggő kockázatok sokkal magasabbak, mint bármelyik expozíció esetében önmagában. A becslések szerint a dohány és az alkohol okozta rákos megbetegedések az összes későbbi rosszindulatú daganatos megbetegedés több mint 35%-át teszik ki. A táplálkozási tényezők és a túlsúly vagy elhízás tükröződik az emlő, a méhtest, a petefészek, a vastagbél, a nyelőcső, az epehólyag, a vese, a hasnyálmirigy és a pajzsmirigy rákos megbetegedéseinek összesítésében.

Hormonális tényezők

A hormonális tényezők fontos szerepet játszanak a női emlőrák és a női reproduktív rendszer számos rákos megbetegedésének kialakulásában. Az egyéneknél a hormonális tényezők miatt megnövekedhet a többszörös primer rák kialakulásának kockázata. A többszörös elsődleges rákos megbetegedésekkel foglalkozó tanulmányok az emlő-, petefészek- és méhtestrákok relatív kockázatának növekedését találták, ami a menstruációs és terhességi anamnézissel, valamint a hormonális gyógyszerek használatával kapcsolatos közös hormonális kockázati tényezőknek tulajdonítható. Ez nemcsak a menstruációs és terhességi anamnézissel kapcsolatos tényezőkből, hanem a hormonális gyógyszerek használatából és a genetikai fogékonysági tényezőkből is adódhat, amelyek több rákos megbetegedés kockázatát is növelik.

Immundeficiencia és fertőzés

Egyre több megalapozott, növekvő bizonyíték támasztja alá az immunhiány és a fertőzések okozati szerepét az elsődleges és másodlagos rákos megbetegedések fokozott kockázatában. A szerzett vagy öröklött immunhiányos szindrómákat összefüggésbe hozták a non-Hodgkin limfóma, a Kaposi-szarkóma és a bőr napnak kitett területein kialakuló laphámrák fokozott kockázatával. A humán papillomavírus (HPV) fertőzések a méhnyakrák fő okozói, és szerepet játszanak az anogenitális traktus (azaz a szeméremtest, a hüvely, a gát, a végbélnyílás és a pénisz) egyéb rákos megbetegedéseiben is, amelyek esetében kölcsönösen fokozott kockázatról van szó. A HPV, különösen a HPV-16, szerepet játszik az oropharyngeális rákokban. A humán immunhiányos vírussal (HIV) fertőzött betegeknél fokozott a non-Hodgkin limfóma, a Kaposi-szarkóma, valamint a méhnyak- és végbélrák kockázata. Bár esetjelentések többszörös rákos megbetegedéseket dokumentálnak HIV-fertőzötteknél, a többszörös primer daganatok relatív kockázata a HIV-vel összefüggő immunhiányos betegeknél nem ismert.

A korábbi rákkezelések rákkeltő hatásai

A kemoterápia és a sugárkezelés rákkeltő potenciálja jól ismert. Jól ismert az összefüggés egyes alkiláló kemoterápiás szerek és az akut leukémia kialakulásának kockázata között, amely jellemzően a kezelést követő első 10 évben jelentkezik. Az akut myeloid leukémia fokozott kockázatával összefüggésbe hozott egyéb gyógyszercsoportok közé tartoznak a topoizomeráz II gátlók, az antraciklinek és a platinaalapú terápiák. A sugárterápiával összefüggésbe hozott második rákos megbetegedések közé tartozik az akut leukémia, a krónikus myeloid leukémia, valamint az emlő-, tüdő-, pajzsmirigy- és nem melanoma bőrrák. A csontok és a kötőszövetek (lágyrészek) másodlagos rákos megbetegedései a besugárzott területen belül vagy annak szomszédságában fordulnak elő a nagy dózisú sugárkezeléssel kezelt betegeknél. A sugárzás dózisa és típusa, a sugárzásnak kitett szövetek belső érzékenysége és a beteg jellemzői befolyásolják a sugárzással összefüggő rákok kockázatát. A kockázat általában nagyobb, ha a fejlődő szöveteket fiatalabb korban érte sugárterhelés.

Klinikai jelentőség a gyakorló onkológus számára

A definíciótól függően a többszörös primer daganatok gyakorisága 2% és 17% között mozog. A Nemzeti Rákintézet SEER programja alapján úgy tűnik, hogy a többszörös primer daganatos betegek száma növekszik. A korai felismerés, a szupportív ellátás és a hatékony rákkezelések fejlődésével és a hosszabb követési idővel a többszörös primer daganatok száma tovább fog nőni. Az elmúlt évtizedekben az összes rákos megbetegedés 5 éves relatív túlélési arányának jelentős növekedését továbbra is ellensúlyozzák a rák és kezelésének hosszú távú késői hatásai. Az egyik legéletveszélyesebb utóhatás az új rák diagnózisa. A korábbi rákdiagnózissal rendelkező betegek általában több utóvizsgálaton és -vizsgálaton vesznek részt, gyakran több éven keresztül, hogy kizárják a betegség kiújulását. A kifinomultabb és érzékenyebb képalkotó módszerek, például a PET/CT egyre szélesebb körű alkalmazásával egyre több rákos túlélőnél találnak olyan új, gyanús elváltozást a pajzsmirigyben, vastagbélben, emlőben, nyelőcsőben, epevezetékben, valamint fejben és nyakban, amely máskülönben elkerülhette volna a figyelmet. A gyakorló onkológusoknak tisztában kell lenniük ezzel a meglehetősen nem ritka megjelenési formával rákmegfigyelés alatt álló betegeiknél, és figyelniük kell azokra a klinikai jellemzőkre, amelyek egy második primer rákra utalhatnak. Egy adott primer tumor késői és atipikus metasztatikus terjedési mintázata, eltérő tumorterhelés/tumormarker-szintek, izolált egyedi új metasztatikus léziók, folyamatos környezeti karcinogéneknek való kitettség (pl. dohányzás, alkohol) és korábbi karcinogén kemoterápia (pl. etopozid, antraciklinek) vagy sugárkezelés a második primer rák jelenlétére utaló jelek lehetnek.

A második primer rák szövettani megerősítése után az előrehaladott és sebészileg nem reszekálható második primer megjelenése esetén nehéz lehet az aktív kezelésre vonatkozó döntés. A kihívást az jelenti, hogy olyan daganatellenes terápiás stratégiát kell találni, amely mindkét ráktípust lefedi fokozott toxicitás vagy releváns farmakológiai kölcsönhatások nélkül és az általános kimenetelre gyakorolt negatív hatás nélkül. Ebben a helyzetben nincsenek jól megalapozott, bizonyítékokon alapuló irányelvek. Ezeket a betegeket a részvételi kritériumok alapján mindig kizárják a klinikai vizsgálatokból, kivéve, ha alacsony fokú/stádiumúak voltak, és legalább 3-5 évvel ezelőtt sikeresen kezelték őket. Annak érdekében, hogy jobban tükrözzék a valós populációt, és lehetővé tegyék a második primer rákos megbetegedéssel rendelkező betegek részvételét a klinikai vizsgálatokban, a kizárási kritériumokat – különösen a korai fázisú klinikai vizsgálatok esetében – úgy kell módosítani, hogy csak olyan betegeket zárjanak ki, akik jelenleg aktív daganatellenes terápiára szorulnak. Igaz, ez jelentősen megnehezítheti a hatékonyság és a progresszió értékelését, és ezért nem biztos, hogy alkalmas a III. fázisú klinikai vizsgálatokra. Ráadásul hiányoznak a megbízható biztonsági és hatékonysági adatok az adott betegnél mérlegelt daganatellenes (azaz citotoxikus, biológiai, immunterápiás) kezelési lehetőségek gyógyszer- és gyógyszerkölcsönhatásairól. Az arra vonatkozó döntéseknek, hogy ezeket a betegeket kezeljük-e és hogyan, multidiszciplináris tumor-beszélgetéseken kell alapulniuk, és egyénre szabottnak kell lenniük.

Az örökletes rákos betegekről és a rák túlélőiről szerzett ismeretek bővülése remélhetőleg lehetővé teszi majd a specifikus kezelési és felügyeleti intézkedések kidolgozását. Kevés tanulmány foglalkozott kifejezetten a többszörös primer rákos megbetegedések megelőzésével a rák túlélőinél. Hiányoznak az erre a környezetre vonatkozó specifikus szűrési irányelvek is. Jelenleg minden rákos túlélőnek ajánlott követni a rákszűrésre vonatkozó, az általános lakosság (azaz nem a rákos túlélők) átlagos kockázatú egyénekre vonatkozó nemzeti iránymutatásokat, például az American Cancer Society, az American Society of Clinical Oncology, a National Comprehensive Cancer Network és az US Preventive Services Task Force által meghatározottakat.

Hogyan határozzák meg a többszörös primer daganatot?

– Az eredeti rák helyétől és szövettani (a sejtek és/vagy szövetek mikroszkópos összetételétől) eltérő típusú rákot külön primernek tekintik.

– Az ugyanazon a helyen lévő különböző szövettani típusú rákok külön primernek tekintendők, függetlenül attól, hogy azonos vagy különböző időpontban diagnosztizálják őket.

– Az ugyanazon a helyen lévő vagy a korábbi daganathoz hasonló szövettanú új daganatot ugyanazon elsődleges daganatnak kell tekinteni, ha azt 2 hónapon belül diagnosztizálják, vagy külön elsődleges daganatnak, ha azt 2 hónap után diagnosztizálják, kivéve, ha a kórlapban kifejezetten szerepel, hogy kiújult vagy áttétes betegségről van szó.

– Ha egy szerv párban van, a pár mindkét tagja általában különálló helynek tekintendő.

– Fontos kivételek ezek alól az általános szabályok alól a prosztata és a húgyhólyag legtöbb szövettani ráktípusa, amelyeknél a többszörös daganatot egyetlen primerként jelentik az első invazív elváltozás dátumával.

– A nyirokrendszer és a vérképzőrendszer (a vérsejtek termelődése) többszörös primerének meghatározására más szabályokat alkalmaznak.

Az American Cancer Society alapján készült. Cancer Facts & Számok 2009.

Végül fontos, hogy a rákbetegséggel diagnosztizált betegek tájékoztatást kapjanak a kezelés lehetséges késői és hosszú távú hatásairól és azok tüneteiről, valamint a kiújulás és a második daganat lehetséges jeleiről. Az orvos által vezetett utókövetési tervnek tartalmaznia kell az ajánlott rákszűrésről, a kiújulásra vonatkozó felügyeletről, valamint a vizsgálatok és vizsgálatok elvégzésének ütemezéséről szóló információkat. Az elsődleges rákbetegségükre, az eredeti diagnózis időpontjában betöltött életkorukra és a kezeléssel kapcsolatos lehetséges kockázatokra vonatkozó ajánlásokon túlmenően fontos, hogy a rák túlélői kövessék a rák megelőzésére és korai felismerésére vonatkozó, az általános lakosságra vonatkozó ajánlásokat, beleértve a dohányzás elkerülését vagy abbahagyását, a fizikai aktivitást, a táplálkozást és étrendet, az egészséges testsúlyt és valamennyi szokásos rákszűrést.

Következtetés

A korai stádiumú rákok fokozott felismerésének és a rákkezelés fejlődésének köszönhetően a többszörös elsődleges rákos megbetegedések előfordulása növekszik. A többszörös primer rák kialakulásában különböző mechanizmusok, mint például a családi anamnézis, genetikai hibák, hormonális tényezők, alkohol, dohány és környezeti hatások játszanak szerepet. A többszörös primer daganatok diagnózisa és kezelése továbbra is kihívást jelent a többszörös primer daganatok változó definíciói, a specifikus szűrési irányelvek és a jól megalapozott kezelési irányelvek hiánya miatt. E betegek kezelését multidiszciplináris megközelítéssel egyénre szabottan kell végezni. További kutatásokra van szükség a megelőzés, a szűrés, a diagnózis, a kezelés és a túlélés kérdéseinek jobb megértéséhez és meghatározásához ezen a területen.

Finanszírozási tájékoztatás: A szerzőknek nincs jelentős pénzügyi érdekeltsége vagy egyéb kapcsolata a cikkben említett bármely termék gyártójával vagy bármely szolgáltatás nyújtójával.

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Rákstatisztika, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69:7-34.

2. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019. június 11.

3. Weaver KE, Forsythe LP, Reeve BB, et al. Mental and physical health-related quality of life among U.S. cancer survivors: population estimates from the 2010 National Health Interview Survey. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21:2108-17.

4. Owen LJ. Többszörös rosszindulatú daganatok. JAMA. 1921;76:1329-33.

5. Wood ME, Vogel V, Ng A, et al. Második rosszindulatú daganatok: értékelés és stratégiák a kockázat csökkentésére. J Clin Oncol. 2012;30:3734-45.

6. Vogt A, Schmid S, Heinimann K, et al. Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review. ESMO Open. 2017;2:e000172.

7. Coyte A, Morrison DS, McLoone P. Second primary cancer risk–the impact of applying different definitions of multiple primaries: results from a retrospective population-based cancer registry study. BMC Cancer. 2014;14:272.

8. Amer MH. Többszörös daganatok, egyetlen primer és a betegek túlélése. Cancer Manag Res. 2014;6:119-34.

9. Ferretti S. A légcsőrák nyilvántartási kézikönyve. Firenze, Olaszország; 2009.

10. Amerikai Rákellenes Társaság. Rák tényei & számok 2009. Elérhető az alábbi címen: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2009/cancer-facts-and-figures-2009.pdf. Hozzáférés: 2019. június 25.

11. Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J. Többszörös elsődleges rákos megbetegedések. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, szerkesztők. Rákepidemiológia és megelőzés. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 2006:1269-80.

12. Fraumeni JF, Curtis RE, Edwards BK, Tucker MA. Bevezetés. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, szerkesztők. Új rosszindulatú daganatok a rák túlélői körében: SEER rákregiszterek, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Elérhető a következő címen: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Hozzáférés: 2019. június 26.

13. Garber JE, Offit K. Örökletes rákos hajlam szindrómák. J Clin Oncol. 2005;23:276-92.

14. Begg CB, Zhang ZF, Sun M, Herr HW, Schantz SP. Módszertan a második primer rákos megbetegedések előfordulásának értékelésére a dohányzással összefüggő rákos megbetegedésekre való alkalmazással a Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) programból. Am J Epidemiol. 1995;142:653-65.

15. Caporaso NE, Dodd KW, Tucker MA. Új rosszindulatú daganatos megbetegedések a légúti rákot követően. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, szerkesztők. Új rosszindulatú daganatok a rák túlélői körében: SEER rákregiszterek, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Elérhető a következő címen: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Hozzáférés: 2019. június 25.

16. Oppeltz RF, Jatoi I. A dohányzás és az eszkalálódó globális rákteher. J Oncol. 2011;2011:408104.

17. Marshall JR, Freudenheim J. Alkohol. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, szerkesztők. Rákepidemiológia és megelőzés. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 2006:1087-100.

18. Schottenfeld D. Az alkohol mint társfaktor a rák etiológiájában. Cancer. 1979;43:1962-6.

19. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Túlsúly, elhízás és a rák okozta halálozás egy prospektíven vizsgált amerikai felnőtt kohorszban. N Engl J Med. 2003;348:1625-38.

20. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371:569-78.

21. Gillison ML, D̢۪Souza G, Westra W, et al. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst. 2008;100:407-20.

22. Leone G, Pagano L, Ben-Yehuda D, Voso MT. Terápiával összefüggő leukémia és myelodysplasia: fogékonyság és előfordulási gyakoriság. Haematologica. 2007;92:1389-98.

23. Azarova AM, Lyu YL, Lin CP, et al. A DNS topoizomeráz II izoenzimek szerepe a kemoterápiában és a másodlagos malignitásokban. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:11014-9.

24. Travis LB, Holowaty EJ, Bergfeldt K, et al. Leukémia kockázata petefészekrák platina-alapú kemoterápiája után. N Engl J Med. 1999;340:351-7.

25. Inskip PD, Ries LA, Cohen RJ, Curtis RE. Új rosszindulatú daganatos megbetegedések gyermekkori rákot követően. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. Új rosszindulatú daganatok a rák túlélői körében: SEER rákregiszterek, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Elérhető a következő címen: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Hozzáférés: 2019. június 25.

26. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al, szerkesztők. SEER rákstatisztikai áttekintés, 1975-2007. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2010. Elérhető a következő címen: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007. Hozzáférés: 2019. június 25.

27. Ishimori T, Patel PV, Wahl RL. Váratlan további elsődleges rosszindulatú daganatok kimutatása PET/CT-vel. J Nucl Med. 2005;46:752-7.

28. Miyazaki T, Sohda M, Higuchi T, et al. Az FDG-PET hatékonysága más szervek szinkron rákjának szűrésében nyelőcsőrákos betegeknél. Anticancer Res. 2014;34:283-7.

29. Smith RA, Cokkinides V, Brooks D, et al. Rákszűrés az Egyesült Államokban, 2011: az Amerikai Rák Társaság aktuális irányelveinek és a rákszűrés kérdéseinek áttekintése. CA Cancer J Clin. 2011;61:8-30.

30. Hewitt M, Greenfield S, Stovall E, szerkesztők. A rákos betegtől a rák túlélőjéig: elveszett az átmenetben. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.

31. Demark-Wahnefried W, Pinto BM, Gritz ER. Az egészség és a fizikai funkció elősegítése a rák túlélői körében: a megelőzés lehetőségei és a fennmaradó kérdések. J Clin Oncol. 2006;24:5125-31.