FELSZÓLÍTÁSOK
Általános
Elektrolitegyensúlyzavar és BUN-emelkedés
A szérumelektrolitok meghatározását az esetleges elektrolitegyensúlyzavar kimutatására megfelelő időközönként el kell végezni.
A betegeket a folyadék- vagy elektrolit-egyensúlyhiány klinikai jeleire kell figyelni: pl, hiponatrémia, hipoklorémiás alkalózis és hipokalémia. A szérum- és vizeletelektrolit-meghatározások különösen fontosak, ha a beteg túlzottan sokat hány vagy parenterális folyadékot kap. A folyadék- és elektrolitegyensúly-zavar figyelmeztető jelei vagy tünetei – okától függetlenül – a szájszárazság, szomjúság, gyengeség, letargia, álmosság, nyugtalanság, zavartság, görcsök, izomfájdalmak vagy -görcsök, izomfáradtság, hipotenzió, oliguria, tachycardia és gyomor-bélrendszeri zavarok, például hányinger és hányás.
Tiazidok és más diuretikumok alkalmazása során hipo- és hipokloriémia léphet fel. A tiazidterápia során fellépő kloridhiány általában enyhe, és a MODURETIC (amilorid és hidroklorotiazid) amilorid HCl komponense csökkentheti azt . A hipoklíraemia általában nem igényel speciális kezelést, kivéve rendkívüli körülmények között (mint májbetegség vagy vesebetegség esetén). Meleg időben ödémás betegeknél hígulási hiponatrémia fordulhat elő; a megfelelő terápia a vízkorlátozás, nem pedig a só beadása, kivéve ritka esetekben, amikor a hiponatrémia életveszélyes. Tényleges sóhiány esetén a megfelelő pótlás a megfelelő terápia.
Hypokalaemia alakulhat ki tiazidterápia során, különösen élénk diurézis esetén, súlyos cirrózis jelenléte esetén, kortikoszteroidok vagy ACTH egyidejű alkalmazása során, vagy elhúzódó terápia után. Ezt azonban általában megelőzi a MODURETIC (amilorid és hidroklorotiazid) amilorid HCl komponense .
A megfelelő orális elektrolitbevitel akadályozása szintén hozzájárul a hipokalaemiához. A hipokalémia szívritmuszavart okozhat, és érzékennyé teheti vagy eltúlozhatja a szív válaszát a digitalis toxikus hatásaira (pl. fokozott kamrai ingerlékenység).
A tiazidokról kimutatták, hogy növelik a magnézium vizelettel történő kiválasztását; ez hipomagnéziához vezethet. Az amilorid HCl, a MODURETIC (amilorid és hidroklorotiazid) egyik összetevője , bizonyítottan csökkenti a magnézium fokozott vizeletkiválasztását, amely tiazid vagy hurokdiuretikum önmagában történő alkalmazásakor jelentkezik.
A BUN-szint emelkedéséről számoltak be amilorid HCl és hidroklorotiazid alkalmazásakor. Ezek az emelkedések általában erőteljes folyadékkiválasztást kísértek, különösen akkor, ha a diuretikus terápiát súlyosan beteg betegeknél alkalmazták, például aszciteszes és metabolikus alkalózissal járó májcirrózisban szenvedő, vagy rezisztens ödémában szenvedő betegeknél. Ezért amikor a MODURETIC-et (amilorid és hidroklorotiazid) ilyen betegeknek adják, fontos a szérum elektrolit- és BUN-szintek gondos ellenőrzése. Előre fennálló súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél a diuretikus terápia, beleértve az amilorid HCl-t és a hidroklorotiazidot is, kapcsán remegésben, zavartságban és kómában megnyilvánuló hepatikus enkefalopátiáról, valamint fokozott sárgaságról számoltak be.
Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a diuretikumok azotémiát válthatnak ki. A MODURETIC összetevőinek (amilorid és hidroklorotiazid) kumulatív hatásai károsodott vesefunkciójú betegeknél kialakulhatnak. Ha a vesefunkció károsodása nyilvánvalóvá válik, a MODURETIC-et abba kell hagyni (lásd: ELLENJAVALLATOK és FIGYELMEZTETÉSEK).
Karcinogenitás, mutagenitás, a termékenység károsodása
A MODURETIC (amilorid és hidroklorotiazid) termékenységre gyakorolt hatásának, mutagenitásának vagy karcinogén potenciáljának értékelésére nem végeztek állatokon végzett hosszú távú vizsgálatokat .
Amilorid HCl
Nem volt bizonyíték tumorogén hatásra, amikor az amilorid HCl-t 92 héten keresztül 10 mg/kg/nap dózisig (a maximális emberi napi adag 25-szöröse) adták egereknek. Az amilorid HCl-t 104 héten keresztül hím és nőstény patkányoknak is beadták 6 és 8 mg/kg/nap dózisig (az emberi maximális napi adag 15, illetve 20-szorosa), és nem mutattak rákkeltő hatásra utaló jeleket.
Az amilorid HCl nem mutatott mutagén hatást a Salmonella typhimurium különböző törzseiben emlősök májmikroszomális aktiváló rendszerével vagy anélkül (Ames-teszt).
Hidroklorotiazid
A Nemzeti Toxikológiai Program (NTP) égisze alatt egereken és patkányokon végzett kétéves takarmányozási vizsgálatok nem tártak fel bizonyítékot a hidroklorotiazid rákkeltő potenciáljára nőstény egerekben (körülbelül 600 mg/kg/nap dózisig) vagy hím és nőstény patkányokban (körülbelül 100 mg/kg/nap dózisig). Az NTP azonban hím egereknél kétes bizonyítékot talált a hepatokarcinogenitásra.
A hidroklorotiazid nem volt genotoxikus in vitro a Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 és TA 1538 törzsek Ames-féle mutagenitási vizsgálatában és a kínai hörcsög petefészek (CHO) kromoszóma-rendellenességekre irányuló tesztjében, vagy in vivo az egér csírasejtek kromoszómáit, a kínai hörcsög csontvelő kromoszómáit és a Drosophila nemhez kötött recesszív letális tulajdonság génjét használó vizsgálatokban. Pozitív vizsgálati eredményeket csak az in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (klasztogenitás) és az egér limfóma sejt (mutagenitás) vizsgálatokban kaptak, a hidroklorotiazid 43 és 1300 ug/ml közötti koncentrációit használva, valamint az Aspergillus nidulans non-disjunction vizsgálatban egy meg nem határozott koncentrációban.
A hidroklorotiazidnak nem volt káros hatása az egerek és patkányok termékenységére egyik nemnél sem azokban a vizsgálatokban, amelyekben ezeket a fajokat a táplálékukon keresztül 100, illetve 4 mg/kg dózisig terjedő dózisoknak tették ki a fogamzás előtt és a vemhesség alatt.
Terhesség
B terhességi kategória
Teratogenitási vizsgálatokat végeztek az amilorid HCl és a hidroklorotiazid kombinációjával nyulakon és egereken, az emberre várható maximális napi adag 25-szöröséig terjedő dózisokban, és nem mutattak ki károsodást a magzatra nézve. Patkányoknál a várható maximális emberi napi adag 25-szöröséig terjedő dózisoknál nem mutatkozott a termékenység károsodására utaló jel. Egy patkányokon végzett perinatális és posztnatális vizsgálat az anyai testtömeg-gyarapodás csökkenését mutatta ki a vemhesség alatt és után az emberekre várható maximális napi dózis 25-szörösének megfelelő napi dózis mellett. Az élő kölykök születéskor és elválasztáskor mért testtömege szintén csökkent ennél a dózisszintnél. Várandós nőkön nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. Mivel az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig jósolják meg az emberi reakciókat, valamint az egyes összetevőkkel kapcsolatban alább felsorolt adatok miatt ezt a gyógyszert terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha egyértelműen szükséges.
Amilorid HCl
A nyulakon és egereken az emberi maximális dózis 20-szorosát, illetve 25-szörösét kapott amilorid HCl-lel végzett teratogenitási vizsgálatok nem mutattak bizonyítékot a magzat károsodására, bár a vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszer szerény mennyiségben átjutott a placentán. A patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok az embereknek szánt várható maximális napi adag 20-szorosával nem mutattak a termékenység károsodására utaló jeleket. Az emberekre vonatkozó várható maximális napi dózis kb. 5-szeresének vagy annál többszörösének alkalmazásakor felnőtt patkányoknál és nyulaknál némi toxicitást tapasztaltak, és csökkent a patkánykölykök növekedése és túlélése.
Hidroklorotiazid
Teratogén hatások: Azok a vizsgálatok, amelyekben a hidroklorotiazidot szájon át adták vemhes egereknek és patkányoknak a fő organogenezis időszakában 3000, illetve 1000 mg hidroklorotiazid/kg dózisig, nem adtak bizonyítékot a magzat károsodására. Terhes nőkön azonban nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok.
Nonteratogén hatások: A tiazidok átjutnak a placentáris gáton és megjelennek a köldökzsinórvérben. Fennáll a magzati vagy újszülöttkori sárgaság, trombocitopénia és esetleg más mellékhatások kockázata, amelyek felnőtteknél is előfordultak.
Szoptató anyák
Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az amilorid magasabb koncentrációban választódik ki a tejben, mint a vérben, de nem ismert, hogy az amilorid HCl kiválasztódik-e az emberi tejben. A tiazidok azonban megjelennek az anyatejben. A szoptató csecsemőknél fellépő súlyos mellékhatások lehetősége miatt a szoptatás megszakításáról vagy a gyógyszer abbahagyásáról kell dönteni, figyelembe véve a gyógyszer fontosságát az anya számára.
GYermekgyógyászati alkalmazás
A biztonságosság és a hatékonyság gyermekbetegeknél nem bizonyított.
Geriátriai alkalmazás
A MODURETIC (amilorid és hidroklorotiazid) klinikai vizsgálataiban nem vettek részt elegendő számú 65 éves és idősebb alany, hogy megállapítsák, hogy ők másképp reagálnak-e a fiatalabb alanyoktól. Más jelentett klinikai tapasztalatok nem azonosítottak különbségeket az idős és a fiatalabb betegek közötti válaszreakciókban. Általánosságban elmondható, hogy az adag kiválasztása idős beteg esetében óvatosnak kell lennie, általában az adagolási tartomány alsó határán kell kezdeni, tükrözve a csökkent máj-, vese- vagy szívműködés, valamint az egyidejűleg fennálló betegség vagy egyéb gyógyszeres kezelés nagyobb gyakoriságát.
Ez a gyógyszer ismerten jelentős mértékben kiválasztódik a vesén keresztül, és a gyógyszerrel kapcsolatos toxikus reakciók kockázata nagyobb lehet a károsodott vesefunkciójú betegeknél. Mivel az idős betegeknél nagyobb a valószínűsége a csökkent vesefunkciónak, az adag megválasztásakor körültekintően kell eljárni, és hasznos lehet a vesefunkció ellenőrzése. (Lásd az Ellenjavallatok, Befolyásolt vesefunkció)
.