A mellékvesekéreg-hormonok bioszintézise és hatása
A mineralokortikoidok olyan mellékvesekéreg-szteroidok, amelyek fő hatásukat a hámsejtek iontranszportjára fejtik ki, ami a kálium elvesztését és a nátrium megőrzését eredményezi. A leghatásosabb és legfontosabb természetesen előforduló mineralokortikoid az aldoszteron. A vesetubulus és a verejtékmirigyek hámsejtjeiben lévő, enzimatikusan szabályozott elektrolit-“pumpák” a mineralokortikoidokra nátrium- és kloridkonzerválással és káliumkiválasztással reagálnak. Az emlős nefron distalis kanyargós tubulusában kationcsere-mechanizmus működik a nátrium reszorpciójára a glomeruláris filtrátumból és a kálium kiválasztására a lumenbe. Ezeket a reakciókat a mineralokortikoidok felgyorsítják, távollétükben pedig lassabban zajlanak. A mineralokortikoidok szekréciójának hiánya (mint például a kutyák idiopátiás mellékvesekéreg-atrófiájában) a kálium halálos visszatartásához és a nátriumvesztéshez vezethet.
A mellékvesekéreg által szekretált glükokortikoid hormonok részt vesznek a glükóz köztes anyagcseréjében. A háziállatokban a mellékvese által szekretált legfontosabb természetes glükokortikoidok a kortizol és kisebb mennyiségben a kortikoszteron. Általában a glükokortikoidok szénhidrát-, fehérje- és lipidanyagcserére gyakorolt hatása a glükóz kímélését, valamint hiperglikémiára és fokozott glükóztermelésre való hajlamot eredményez. A glükokortikoidok akut hatásai 15-30 perccel azelőtt figyelhetők meg, hogy az inzulin kompenzáló hatásai előtérbe kerülnének. Csökken a glükózfelvétel a zsírszövetben, a bőrben, a fibroblasztokban és a nyirokszövetben, majd rövid időn belül fokozott katabolizmus következik be ezekben a szövetekben és az izomban. Ez aminosavakat biztosít a glükoneogenezishez, amely főként a májban fokozódik. Ezenkívül a glükokortikoidok csökkentik a lipogenezist és növelik a lipolízist a zsírszövetben, ami glicerin és szabad zsírsavak felszabadulását eredményezi.
A glükokortikoidok a gyulladásos és immunológiai válaszok elnyomására is hatnak, és ezáltal mérséklik a kapcsolódó szöveti pusztulást és fibroplasiát. A magas glükokortikoidszintek hatására azonban fokozódik a fertőzések terjedése és csökken a rezisztencia számos bakteriális, vírusos és gombás betegséggel szemben. A glükokortikoidok az immunológiai választ az antigének kezdeti kölcsönhatásától és feldolgozásától kezdve az immunkompetens limfociták indukcióján és proliferációján át az ezt követő antitesttermelésig bármelyik szakaszban károsíthatják. Számos nyiroksejtfunkció glükokortikoidok általi gátlása az immunológiai válasz elnyomásának egyik alapját képezi.
A glükokortikoidok a kezdeti gyulladásos reakciót és annak klasszikus megnyilvánulásait, a hőt, duzzanatot és fájdalmat is csökkentik. A sérülés helyén csökken a hiperémia, az extravazáció, a sejtvándorlás és az infiltráció mértéke. Különösen fontos a glükokortikoidok hatása a fokozott permeabilitás, diapedézis és extravaszáció érrendszeri reakcióira. A kapilláris véráramlás csökken, és kisebb az endotél duzzanata. Ezenkívül számos fagocitikus mechanizmust gátolnak a glükokortikoidok, és a részecskés anyagok kiürülése a vérből és a nyirokból károsodik. Az elnyelt antigének felhalmozódása a makrofágokban valószínűleg a lizoszómális membránok glükokortikoidok által okozott fokozott stabilitásával függ össze. Csökken a lizoszómák kapacitása a fagocizált anyaggal való kölcsönhatásra és a hidrolitikus enzimek felszabadítására.
A glükokortikoidok negatív hatást gyakorolnak a sebgyógyulásra. A magas terápiás szintű mellékvesekortikoszteroidokat kapó kutyáknál vagy a hiperadrenokortikózisban szenvedő állatbetegeknél sebdehiszencia alakulhat ki a műtétet követően. Az érintett alapmechanizmus a fibroblasztok proliferációjának és a kollagénszintézisnek a gátlása, ami a hegszövet képződésének csökkenéséhez vezet.
A mellékvesekéreg nemi hormonok kiválasztása a zona reticularis sejtjei által normális körülmények között is előfordul, de olyan kis mennyiségben, amelynek fiziológiai jelentősége valószínűleg csekély. A kéreg belső zónájának szekretoros sejtjei progeszteront, ösztrogéneket és androgéneket szintetizálnak. Kóros körülmények között a mellékvesekéreg nemi szteroidjainak túlzott szekréciója ritkán előfordulhat mellékvesekéreg-neoplazmával összefüggésben. A virilizmus, a korai nemi fejlődés vagy a feminizáció klinikai megnyilvánulásai attól függnek, hogy melyik szteroid szekretálódik feleslegesen, milyen nemű a beteg, és milyen korban kezdődik.
A renin-angiotenzin rendszer a mellékvesekéreg zona glomerulosa által történő aldoszterontermelés fő szabályozója. A renin egy enzim, amelyet a vese juxtaglomeruláris apparátusának sejtjei választanak ki a keringésbe. Az angiotenzinogén plazmaglobulint hasítja, és angiotenzin I-t képez. Ezt a dekapeptidet egy konvertáló enzim tovább hidrolizálja angiotenzin II-vé. Az angiotenzin II egyszerre erős vazokonstriktor és trofikus hormon a mellékvesekéreg zona glomerulosa számára, ami az aldoszteron szintézisét és szekrécióját eredményezi. Nagyon labilis peptid, amelyet a plazmában és a szövetekben az angiotenzinázok gyorsan inaktiválnak.
A renin vese általi szekrécióját számos tényező szabályozza. A negatív visszacsatolású szabályozás “rövid hurokja” a keringő angiotenzin II által kifejtett közvetlen gátlás. A “hosszú hurkot” az aldoszteron által a reninszekrécióra gyakorolt közvetett visszacsatolásos gátlás gyakorolja. A renin felszabadulását és végül az aldoszteron szekréciót fokozzák olyan körülmények, amelyek veszélyeztetik a vese véráramlását és vérnyomását, a súlyos dehidráció, amely csökkent intravaszkuláris vérmennyiséget eredményez, és a nátriumhiány.
Az adenohypophysis által szekretált adrenokortikotropin (ACTH) a mellékvesekéreg növekedésének és szekréciós aktivitásának fő szabályozója, különösen a zonae fasciculata és reticularis sejteké. A mellékvesekéreg csak ACTH-stimulációra válaszul választ ki fiziológiás mennyiségű kortizolt. A zona glomerulosa (és annak aldoszteronszekréciója) reagál az ACTH-ra, de alacsonyabb szinten, mint a zonae fasciculata és reticularis. Az ACTH a melanokortin 2 receptoron és az azt követő adenil-cikláz aktiválásán és az intracelluláris mediátor, a 3′,5′-adenozin-monofoszfát (ciklikus AMP) termelődésén keresztül fejti ki hatását a célsejtekre. A ciklikus AMP stimulál bizonyos kulcsenzimeket (pl. protein-kinázokat), hogy elindítsa a kortikoszteroid hormonok bioszintéziséhez vezető biokémiai eseményeket.
Az ACTH adenohypofízis általi szekréciójának szabályozását a hipotalamusz nagyrészt a kortikotropin-releasing hormon (CRH) szekrécióján keresztül szabályozza. Ezt a peptidet a hipotalamusz neuronjai választják ki a hipotalamusz-hipofízis portálrendszert alkotó kapillárisokba, amelyek a CRH-t az agyalapi mirigy kortikotrófjaihoz továbbítják. A CRH úgy hat, hogy serkenti a cAMP képződését az ACTH-szekretáló sejtekben, ami az ACTH-t tartalmazó, előre kialakított szekréciós granulumok gyors felszabadulását eredményezi. A hipotalamusz neuronjaiban termelődő arginin-vasopresszin szintén szerepet játszhat az ACTH-szekréció szabályozásában egyes fajokban.
Az ACTH-szekréció negatív visszacsatolásos szabályozását elsősorban a keringő kortizolszint gyakorolja, amely a hipotalamusz és az adenohypophysis szekréciós sejtjeire hat. Ha a plazma kortizolszintje a normális fiziológiás tartományon túl emelkedik (amint az exogén beadást követően vagy kortizoltermelő mellékvesetumor esetén előfordul), az ACTH-szekréció elnyomódik, a zonae fasciculata és reticularis szekréciós sejtjei csökkentik a kortikoszteroid hormonok szintézisének és felszabadulásának sebességét, és a mellékvesekéreg trofikus atrófián megy keresztül. Ezzel szemben, amikor a kortizolszintek szubnormálisak, az agyalapi mirigyből fokozottan szabadul fel az ACTH, hogy megpróbálja növelni a kortizolszekréciót és visszaállítani a vérszintet a normális szint felé.