Cross 1984-ben kezdte televíziós karrierjét a The Edge of Night című szappanoperában, ahol Liz Correll visszatérő szerepét játszotta. Ezt követően New Yorkból Los Angelesbe költözött, és hamarosan olyan tévéfilmekben kapott szerepet, mint a The Last Days of Frank and Jesse James, amelyben Johnny Cash és Kris Kristofferson mellett játszott. 1986-ban csatlakozott az ABC One Life to Live című nappali szappanoperájának szereplőgárdájához, ahol Kate Sanders szerepét játszotta 1987-ig. Ezt vendégszereplések követték olyan főműsoridős sorozatokban, mint a Who’s the Boss?, Quantum Leap, Knots Landing és Cheers.
1992-ben Cross megkapta Dr. Kimberly Shaw szerepét a Fox főműsoridős szappanoperájában, a Melrose Place-ben. Az ötödik évadban távozott. Olyan sitcomok epizódjaiban is szerepelt, mint a Seinfeld, a Boy Meets World, az Ally McBeal, a Spin City és a The King of Queens. Drámai szerepei közé tartozik a CSI, a Strong Medicine, a Profiler és a Touched by an Angel című sorozatokban való szereplése. Filmes munkái közé tartoznak a Bad Influence (1990), a Mindig búcsút mondasz (1996), a Just Peck (2009) és a Bringing Up Bobby (2011) című független filmek. 2003-ban Cross egy évadot töltött Linda Abbott szerepében a WB Everwood című sorozatában.
2004-ben Cross Bree Van de Kamp szerepét játszotta a Desperate Housewives című sorozatban. A sorozat a 2004-05-ös televíziós évad áttörő sikere volt, és Cross-t számos díjra jelölték a szerepéért, köztük egy Emmy-díjra, három Golden Globe-díjra és öt Screen Actors Guild-díjra (kettőt a szereposztással együtt nyert). A sorozat második évadában nyújtott alakításáért Satellite-díjat is kapott. A sorozat nyolc évadon keresztül futott, amíg 2012-ben be nem fejeződött. 2014-ben, két év szünet után Cross társszerepet vállalt a főszereplő édesanyjaként a Fox sikertelen Fatrick című vígjáték pilotjában. 2015-ben Cross vendégszerepelt a Law & Order egyik epizódjában: Special Victims Unit című sorozatban, majd később csatlakozott az ABC Quantico című thrillersorozatának szereplőihez, ahol Claire Haas elnök, egy korábbi demokrata alelnökjelölt visszatérő szerepét játszotta.