Abstract

Cél. A szájüregi epitheldysplasia malignus transzformációs rátáját (MTR) értékelő tanulmányok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. Anyagok és módszerek. Ezt a felülvizsgálatot az epidemiológiai megfigyelési tanulmányok meta-analízisére vonatkozó (MOOSE) irányelvekkel összhangban terveztük meg és végeztük el. A PubMed, EMBASE, Google Scholar és Cochrane adatbázisokat átnézték a megfigyelési tanulmányok azonosítása érdekében. A minőségértékelést két bíráló egymástól függetlenül végezte el a Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies (Megfigyelési kohorsz- és keresztmetszeti tanulmányok minőségértékelési eszköze) segítségével. A STATA 13.0 és a Comprehensive Meta-Analysis szoftver segítségével számították ki az összesített rosszindulatú transzformációs arányt (MTR) személyévekben, az alcsoport-, érzékenységi és publikációs torzítás-elemzést. Eredmények. Tizenhat megfigyelési kohorsz tanulmányt azonosítottak összesen 3708 résztvevővel Ázsiából, Észak-Amerikából és Európából. Az elemzés 10,5%-os MTR-t mutatott ki (összevont MTR: 10,5, 95% CI: 3,7-17,3; fix hatásmodell, %; -érték = 2,389; ) a szövettanilag igazolt szájhámdiszpláziás betegek körében, akiket hosszú távú követésnek vetettek alá. Magasabb MTR személyévben a súlyos diszpláziás esetek (pooled-MTR: 14,4%, 95% CI: 5,3% és 23,5% között), az Európában publikált tanulmányok (pooled-MTR: 12,6%, 95% CI: 8,0% és 24,3% között) és a retrospektív tanulmányok (pooled-MTR: 11,0%, 95% CI: 2,2% és 19,9% között) között volt megfigyelhető. Következtetés. Ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy a szájüregi epitheldiszplázia jelentős arányban alakul át rákká.

1. Bevezetés

A szájüregi rák a szájüreg (a száj) vagy az oropharynx (a toroknak a száj hátsó részén lévő része) potenciálisan halálos betegség . A szájüregi rák világszerte a legelterjedtebb rákos megbetegedések közé tartozik . Az Egyesült Államokban 2014-ben várhatóan körülbelül 42 440 embernél diagnosztizálnak szájüregi rákot, akik közül 8390 nem lesz életben öt év múlva . Valójában világszerte a hatodik leggyakoribb vezető rákos halálozási oknak is minősítették. Bár a szájüreg hozzáférhető a közvetlen vizsgálathoz, ezeket a rosszindulatú daganatokat még mindig késői stádiumban fedezik fel. A szájüregi rák okozta halálozási arányok nem azért különösen magasak, mert nehéz felfedezni vagy diagnosztizálni, hanem azért, mert a szájüregi rák korai stádiumában fájdalommentes lehet és észrevétlen maradhat a kialakulásában .

A szájüregi hámdiszplázia (OED) másrészt a szájnyálkahártya potenciálisan rosszindulatú elváltozása, kiszámíthatatlan progresszióval , ahol az éretlen sejtek (például az ektoderma sejtjei) kiterjedése, az érett sejtek számának és elhelyezkedésének megfelelő csökkenésével jár . A hámdiszplázia jelenlétét általában a rosszindulatú átalakulás egyik legfontosabb előrejelzőjének tekintik . A korai és gondos diagnózis rendkívüli jelentőséggel bír, ami lehetővé teszi a szájüregi epitheldiszplázia szájüregi laphámrákká történő progressziójának megállítását. Ezért fontos megérteni a rosszindulatú átalakulás arányát és időtartamát ezekben a rákot megelőző szájüregi elváltozásokban, hogy a legnagyobb gyógyulási eséllyel kezelhetőbbé tegyük őket.

A jelen szisztematikus áttekintés és metaanalízis elsődleges célja a szájüregi epitheldiszplázia rákká történő progressziójának értékelése a megfigyelési kohorszvizsgálatok vizsgálatával a kimeneti mérőszámok tekintetében, amelyek közé tartozik a rosszindulatú átalakulás aránya (MTR). A másodlagos cél a diszplázia szintje alapján az MTR mérőszámban mutatkozó különbségek vizsgálata.

2. Módszerek

2.1. Protokoll és regisztráció

Ezt a felülvizsgálatot a MOOSE (meta-analysis of observational studies in epidemiology) irányelvekkel összhangban tervezték és végezték el. A protokollt nem regisztrálták egyetlen adatbázisban sem.

2.2. Támogathatósági kritériumok

Az áttekintés szempontjából a tanulmányoknak a következő kritériumoknak kellett megfelelniük:(i)A tanulmányok típusa: a szájüregi epitheldiszplázia szájüregi rákká történő progresszióját (MTR) értékelő megfigyelési kohorsz tanulmányok (prospektív és retrospektív) kerültek bevonásra.(ii)A tanulmány résztvevői: a szövettanilag igazolt szájüregi epitheldiszplázia résztvevői kerültek bevonásra. A szájüregi leukoplakiás betegekről diszpláziaként beszámoló tanulmányokat kizárták.(iii)Kimenetel és kimeneti mérőszám: a szájüregi epitheldiszplázia szájüregi rákkal való rosszindulatú átalakulásának aránya (MTR) személyévekben kifejezve szerepelt.(iv)A követés időtartama: csak a legalább 2 éves követési idővel rendelkező tanulmányokat vonták be.(v)Az eredmények közlése: olyan tanulmányokat vontak be, amelyek beszámoltak a szájüregi epitheldiszplázia MTR-éről vagy a rosszindulatú esetek incidenciájáról a követési időszak alatt, amelyek felhasználhatók voltak az MTR kiszámításához.(vi)Az adatok hozzáférhetősége: csak olyan tanulmányokat vettek figyelembe, amelyek angol nyelvű teljes publikációként jelentek meg.

2.3. Az adatok hozzáférhetősége: csak olyan tanulmányokat vontak be, amelyek angol nyelvű teljes tanulmányként jelentek meg. Irodalomkutatás

A következő elektronikus adatbázisokban kerestünk az adott időszakok között: PubMed/Medline (1966-tól 2014 decemberéig), Embase (1980-tól 2014 decemberéig) és Cochrane adatbázisok (CENTRAL, Cochrane Library, 1995-től 2014 decemberéig). Az irodalomkutatást a következő keresőkifejezések köré építették fel: “szájüregi epitheldiszplázia”, “rosszindulatú átalakulás” és “szájüregi rák”, amelyeket szükség szerint az egyes adatbázisokhoz igazítottunk. Például a PubMed adatbázisban a következő keresési stratégiát alkalmaztuk: (“Oral” OR “Mouth” AND (“dysplasia,” ) OR (“malignant transformation” ) OR (“cancer” OR “neoplasm” )). Az azonosított eredeti cikkek vagy áttekintések hivatkozási listáit kézzel is átnéztük a releváns cikkek után.

2.4. Tanulmányok kiválasztása

Két független vizsgáló kereste azokat a cikkeket, amelyek megfelelnek a fent említett alkalmassági kritériumoknak. A két vizsgáló összehasonlította a keresési eredményeket a teljesség biztosítása érdekében, majd áttekintette a kezdeti irodalomkeresés során előkerült cikkek teljes címét és kivonatát. A támogatható tanulmányokkal kapcsolatos eltéréseket a 2 bíráló közös megegyezéssel vizsgálta felül és oldotta meg. A duplikált cikkeket és azokat, amelyek nem feleltek meg a vizsgálatra való alkalmassági kritériumoknak, eltávolították. A duplikált cikkek eltávolítása után a bírálók egyenként átnézték a fennmaradó cikkek kivonatát. Ezután megszerezték az összes potenciálisan szóba jöhető tanulmány teljes anyagát, amelyeket aztán a szabványos absztrakciós formanyomtatványok segítségével ellenőriztek; a szóba jöhető tanulmányokat bevonták a szisztematikus felülvizsgálatba. A szisztematikus irodalmi áttekintés teljességének biztosítása érdekében a vizsgálatot végzők a vizsgálatba való bevonásra alkalmasnak ítélt cikkek összes hivatkozását átnézték a releváns cikkek után.

2.5. A szisztematikus szakirodalom áttekintése. Adatgyűjtés

Két áttekintő egymástól függetlenül, a szabványos adatgyűjtő űrlap segítségével kivonatolta az adatokat a tanulmányok jellemzőiről: vizsgálati terv, a követés időtartama, az expozíció (OED jelenléte és OED fokozat) és a kimeneti mérésig eltelt idő (MTR a szájüregi rákig). Az absztrakciós űrlap tartalmazza továbbá a tanulmány címét, a szerzők adatait, a tanulmányt végző országot és a populáció jellemzőit (átlagéletkor, nem). A tanulmányok kiválasztásában és az adatok kivonatolásában mutatkozó eltéréseket a két bíráló közös megegyezéssel vizsgálta és oldotta meg.

2.6. Adatelemzés

Meta-analízist végeztünk az egyes kiválasztott megfigyelési kohorszvizsgálatokból összegyűjtött adatokon a STATA 13.0 és a Comprehensive Meta-Analysis v3 szoftver segítségével.

2.7. Az adatok elemzése

Meta-analízist végeztünk. Minőségértékelés

A két bíráló egymástól függetlenül értékelte az azonosított tanulmányok minőségét a National Institute of Health (NIH) által biztosított “Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies” (Minőségértékelési eszköz megfigyelési kohorsz- és keresztmetszeti tanulmányokhoz) segítségével, a szelekciós torzítás, információs torzítás, mérési torzítás vagy zavaró tényezők lehetséges kockázatának értékelésével (a zavaró tényezők közé tartoznak a társbeavatkozások, a betegek jellemzőiben a kiinduláskor fennálló különbségek és egyéb kérdések, amint az a 3. táblázatban látható). A tanulmányokat jó, közepes és rossz minőségűnek minősítették, ahol a magas torzítási kockázat a rossz minőség (“-“), az alacsony torzítási kockázat pedig a jó minőség (“+”) minősítést jelentette.

2.8. A heterogenitás értékelése

Az egyes tanulmányok eredményei közötti eltérés mértékét vagy a heterogenitást grafikusan, erdődiagram segítségével értékelték, és kiszámították a pontos binomiális konfidenciaintervallumokat (CI). Az áttekintett tanulmányok közötti statisztikai heterogenitást a DerSimonian és Laird becslés () meghatározásával számszerűsítettük, ahol > 30%, > 50% és > 75% a mérsékelt, jelentős, illetve jelentős heterogenitást jelezte. A Cochran-teszt egy statisztikai teszt, amelyet az erdei ábrával együtt használnak a tanulmányok közötti heterogenitás szignifikanciájának ( ≤ 0,05 érték) meghatározására.

2,9. Alcsoport- és érzékenységi elemzések

Az azonosított tanulmányokon alcsoport-elemzéseket végeztünk úgy, hogy csoportosítottuk őket a vizsgálati terv (prospektív vagy retrospektív tanulmány), a régió, amelyben publikálták őket (Ázsia, Észak-Amerika és Európa), valamint a diszplázia fokozata (enyhe, közepes és súlyos) szerint.

A szignifikáns eredmények robusztusságának tesztelésére érzékenységi elemzéseket végeztünk a nagy kockázatú és az alacsony kockázatú tanulmányok eredményeinek összehasonlításával a szelekciós torzítás, a kimutatási torzítás, a lemorzsolódási torzítás és az egyéb kockázatok területén. A szignifikáns -statisztikát ( érték ≤ 0,05) vagy a 30%-nál nagyobb statisztikát a vonatkozó metaanalízisben a jelentős heterogenitás bizonyítékának tekintették.

2.10. A tanulmányok közötti torzítás kockázata

A publikációs torzítás kockázatát a Comprehensive Meta-Analysis v3 által generált tölcsérdiagramok vizuális elemzésével értékelték. A nagyjából szimmetrikus tölcsérdiagramok a publikációs torzítás alacsony kockázatát jelzik, míg az aszimmetrikus tölcsérdiagramok az ilyen torzítás magas kockázatát jelzik.

3. Eredmények

3.1. Eredmények

3.1. A publikációs torzítás kockázata. Tanulmányok kiválasztása

A szakirodalmi keresés során 3386 rekordot találtunk, amelyek közül 262 duplikátum volt. A cím- és absztrakt-szűrés után 3176 rekordot zártak ki. A fennmaradó 51 cikkből, amelyeket teljes szöveges áttekintéssel értékeltünk a támogathatóság szempontjából, 7 keresztmetszeti vizsgálat volt, 24 nem számolt be az elsődleges végeredményünkről (MTR), és ezért kizártuk őket, 4 pedig olyan betegekről számolt be, akiknél a szájüregi leukoplákia szövettanilag megerősített diszplázia diagnózisa nélkül fordult elő, és ezért kizártuk őket. Végül 16 tanulmányt vontunk be a minőségi és mennyiségi elemzésbe, összesen 3708 beteggel (1. ábra).

3.2. A cikkek kiválasztásának folyamatát bemutató folyamatábra. Tanulmányok jellemzői

A tanulmányok mintáinak, a beavatkozásoknak, a kimeneti méréseknek és az eredményeknek a jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza.

3.2.1. Vizsgálatok leírása. Helyszín és a résztvevők jellemzői

A tanulmányok a világ minden tájáról származnak: négy Ázsiából: Indiából , Tajvanról és Kínából ; hat Európából: Észak-Írországból, Dániából, Észak-Írországból, Magyarországról, Angliából és Olaszországból; és hat Észak-Amerikából: USA és Kanada . Hat tanulmány mintamérete meghaladta a 200 résztvevőt, a legnagyobb populáció egy tanulmányban 1434 beteg volt. Öt tanulmány prospektív kórházi vizsgálat volt, tíz retrospektív kórházi vizsgálat, egy pedig retrospektív laboratóriumi vizsgálat . A vizsgált populáció átlagéletkora 46,7 és 63,9 év között mozgott a 16 tanulmány közül 13-ban, az átlagos követési idő pedig 2,5 és 9,3 év között mozgott mind a 16 tanulmányban (1. táblázat).

3.2.2. A vizsgálatban részt vevők átlagéletkora 46,7 és 63,9 év között volt. Outcome Measures

A malignus transzformációs arányt (MTR) úgy jelentették vagy számították ki, hogy a malignus esetek incidenciáját a diszpláziás esetek teljes számához viszonyították mind a 16 tanulmányban. Az MTR-t a diszplázia szövettani fokozata szerint is kiszámították: enyhe, közepes és súlyosabb (2. táblázat).

3.2.3. táblázat. A torzítás kockázata az egyes tanulmányokban

A “Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies” (“Megfigyelési kohorsz- és keresztmetszeti tanulmányok minőségértékelési eszköze”) szerint egyetlen tanulmányt sem tekintettek súlyosan hibásnak.

A 16 tanulmány mindegyikében mérsékelten alacsony volt a teljesítménytorzítás kockázata, öt tanulmányban a nem elvakítás miatt valamilyen formában fennállt a kockázat. A hiányos kimeneti adatok miatti lemorzsolódási torzítás kockázata az összes vizsgálatban nem volt jelen (3. táblázat).

3.3. A kimeneti adatok hiányos volta miatti torzítás kockázata. Rosszindulatú transzformáció aránya szájüregi epitheldiszpláziában

3.3.1. Heterogenitási teszt és összevont rosszindulatú átalakulási arány

A vizsgálatok mindegyike a rosszindulatú átalakulás arányát vizsgálta a szövettanilag igazolt szájüregi epitheldiszpláziával rendelkező egyének körében, akiket átlagosan 2,5 és 9,0 év közötti követési időn keresztül követtek. A DerSimonian és Laird (D&L) véletlenszerű hatásmodellből származó erdődiagramokat használva (véletlenszerű hatásmodell: összevont MTR = 10,5%, CI: 3,7-17,3%), két tanulmányt magasabb súlyozásúnak láttak, mint a többit, heterogenitás nélkül (: 0,0%; -érték = 2,389, ) mind a 16 tanulmányban. Ezért D&L fix hatások modelljét használták a végső összevont rosszindulatú átalakulási arány becslésére az átlagos követési évek alatt (fix hatású modell: összevont-MTR: 10,5%, CI: 3,7% és 17,3% között) (2. ábra).

3.3.2. Vizsgálati eredmények. Alcsoport- és érzékenységi elemzések

A vizsgálati terv szerinti alcsoport-elemzés a tizenegy retrospektív vizsgálat között magasabb összevont MTR-t mutatott személyévben kifejezve (összevont MTR: 11,4%, CI: 2,2%-19,9%; fix hatásmodell: = 0,0%, -érték: 1,134, és ), mint az öt prospektív vizsgálatban (összevont MTR: 9,7%, CI: -0,9% és 20,4% között; fix hatásmodell: = 0,0%, -érték: 1,221, és ) (3. ábra). Az Európából publikált hat tanulmány esetében a személyi években kifejezett összevont MTR magasabbnak bizonyult (összevont MTR: 12,6%, 95% CI: 0,8% és 24,3% között; fix hatásmodell: = 0,0%, -érték: 0,815, és ), mint az Észak-Amerikából származó hat tanulmány esetében (összevont MTR: 9.9%, 95% CI: -1,3% és 21,0% között; fix hatásmodell: = 0,0%, -érték: 0,175, és ) és négy ázsiai tanulmány (pooled-MTR: 8,9%, 95% CI: -3,8% és 21,6% között; fix hatásmodell: = 0,0%, -érték: 1,209, és ) (4. ábra). A súlyos fokú diszpláziáról tizenkét tanulmányban számoltak be, amelyekben a személyévben magasabb volt az összevont MTR (összevont MTR: 14,4%, 95% CI: 5,3% és 23,5% között; fix hatásmodell: = 0,0%, -érték: 10,218, és ), szemben a mérsékelt diszpláziát vizsgáló tizenegy vizsgálattal (összevont MTR: 9,1%, 95% CI: 1,6% és 16,7% között; fix hatásmodell: = 0,0%, -érték: 2.).588, és ) és az enyhe diszpláziát vizsgáló tizenegy tanulmányhoz képest (pooled-MTR: 6,5%, 95% CI: 0,0% és 13,0% között; fix hatásmodell: = 0,0%, -érték: 2,142, és ) (5. ábra).

A szelekciós torzítás alacsony versus magas kockázatára vonatkozóan nem végeztünk érzékenységi elemzéseket, mivel egyetlen tanulmány sem volt magas kockázatú (3. táblázat). A vakításra vonatkozó elemzés a személyévekben kifejezett MTR növekedését mutatta kilenc vakított tanulmányon belül (fix hatásmodell: összevont MTR = 11,4%; CI: 1,9% és 21,0% között), miután öt nem vakított és két, a vakításról nem beszámoló tanulmányt kizártak (4. táblázat).

3.4. táblázat. A tanulmányok közötti torzítás kockázata

A tölcsérdiagram a tanulmányok meglehetősen szimmetrikus eloszlását mutatja az átlagvonalon, ami arra utal, hogy nincs erős bizonyíték a publikációs torzításra (6. ábra).

4. Megbeszélés

4.1. Megbeszélés

4.1. Megbeszélés. A fő eredmény összefoglalása

A metaanalízis eredményei 10,5%-os rosszindulatú átalakulási arányt mutattak a szövettanilag igazolt szájüregi epitheldiszpláziával rendelkező, hosszú távú követés alatt álló betegek körében. Ez alacsonyabb volt, mint a legutóbbi, 2009-ben publikált metaanalízisben szereplő 12,1%-os korábbi becslés . A rosszindulatú átalakulási arányok közötti különbség annak tudható be, hogy a jelenlegi metaanalízisből kizárták azokat a tanulmányokat, amelyek a szájüregi leukoplakiát a szájüregi diszplázia egyik formájaként hozták összefüggésbe. A korábbi metaanalízisből azonban hét tanulmány volt alkalmas a jelenlegi metaanalízisre.

A jelenlegi metaanalízisünk azt találta, hogy a szájüregi rák magas prevalenciájával rendelkező régiókban (Európa > Észak-Amerika > Ázsia) publikált prospektív kohorsz és tanulmányok magasabb MTR-ről számoltak be. Ezek az elemzések azt is mutatják, hogy a dysplasia súlyos formájával rendelkező egyéneknél magas a malignus transzformáció aránya az egyes évek alatt, összehasonlítva a dysplasia mérsékelt és enyhe formájával (Súlyos > Mérsékelt > Enyhe).

4.2. A bizonyítékok alkalmazhatósága

A vizsgált tanulmányok mind megfigyelési kohorszok (prospektív és retrospektív) voltak, amelyeket kórházi és laboratóriumi körülmények között végeztek a világ minden részéről. A szájüregi hámdiszplázia diagnózisát és osztályozását valamennyi vizsgálatban szövettanilag megerősítették, és kizárták a szájüregi leukoplakiás vizsgálatokat, amelyek túlbecsülhetik az MTR-t. Az összes tanulmány populációja hasonló átlagéletkorú volt, megfelelő követési idővel, és mivel a legtöbb tanulmány a szájüregi rák szempontjából magas kockázatú régiókra összpontosított, a felülvizsgálat eredményei potenciálisan a szövettanilag igazolt szájüregi epitheldiszpláziás diszpláziával rendelkező felnőttek többségére vonatkoznak. Jobb képet adna azonban, ha ezeket az eredményeket még jobban általánosíthatnánk, miután megvizsgáltuk a világ más régióiból származó tanulmányok eredményeit.

4.3. A tanulmányok eredményei. A tanulmány hozzáadott értékei

Azzal, hogy ezt a 16 tanulmányt a jelenlegi metaanalízis céljából egyesítettük, növelni tudtuk a mintanagyságot (3708 résztvevő) és ezáltal a valódi rosszindulatú átalakulási arány (MTR) kimutatásának erejét az átlagos követési év szerint. Összefoglaltuk az azonos számú, azonos MTR-elemzésnek szentelt tanulmányok eredményeit. A jelenlegi vizsgálat eredményei ennek következtében a bizonyítékokon alapuló orvoslás kérdéseihez szolgálhatnak.

4.4. Erősségek és gyengeségek

Ezt a felülvizsgálati és metaanalízis vizsgálatot a MOOSE irányelvekkel összhangban végeztük . A metaanalízisbe olyan tanulmányokat vontak be, amelyek csak a szövettanilag igazolt szájüregi epitheldiszplázia eseteit és azok malignus transzformációs arányát vizsgálták, míg a szájüregi leukoplakiát vizsgáló tanulmányokat kizárták, hogy megbízhatóbb szövettani osztályozást biztosítsanak és megelőzzék az OED téves besorolását.

A metaanalízis korlátja az volt, hogy csak az angol nyelvű irodalomban megjelent tanulmányokat vonták be. Több erőfeszítésre van szükség a nem angol nyelvű tanulmányok azonosítására. A megfigyeléses vizsgálatok minőségének értékelése kihívást jelentett, mivel jelenleg nincsenek széles körben használt standard eszközök. E probléma leküzdésére az NIH által biztosított eszközt használtuk az elfogultsági kockázat és a tanulmány minőségének értékelésére. Továbbá, ez a tanulmány nem vizsgálta a prediktív kockázati tényezőket, mint például a dohányzás, az alkoholfogyasztás és a hely és annak hatása a rosszindulatú transzformáció arányára.

5. Következtetés

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a szájüregi epitheldiszplázia jelentős arányban alakul át rákká, ami a dysplasia súlyos fokozatai között jelentősen megnő. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a fejlett országokban (régiókban), ahol nagyobb a szájüregi rák előfordulása, magasabb lehet az átalakulás aránya, ami más prediktív kockázati tényezőknek tulajdonítható.

Érdekütközések összeférhetetlensége

A szerzők nem nyilatkoznak érdekellentétről.

Köszönet

A szerzők köszönetet mondanak Dr. Paul Ngande-nak a tanulmány kezdeti tervezésében nyújtott segítségéért, valamint Dr. Aparna Ingleshwarnak és Dr. Dina Habibnak a tanulmány átnézésében nyújtott segítségükért.