Mechanizmus
A ketogenezis folyamata a zsíracil-CoA molekulákkal kezdődik. Ezek a molekulák a hosszú láncú zsírsavak hormonérzékeny lipázon keresztül történő lipolíziséből keletkeznek. A triglicerinolok és az aminosavak is lehetnek az Acetil-CoA forrásai; ezek a források azonban általában kevesebb, mint 10%-át teszik ki a teljes mennyiségnek. A hormonérzékeny lipáz (HSL) szabályozása az inzulin- és glükózkoncentráció emelkedéséből származó negatív visszacsatoláson keresztül történik. A glükagon és a béta-adrenerg katekolaminok pozitív visszacsatolása növeli a HSL aktivitását, hogy több zsír-acil-CoA molekulát biztosítson. A HSL szabályozása a protein-kináz A (PKA) foszforilációján keresztül történik. A PKA-t a ciklikus AMP (cAMP) aktiválja, amely közvetlenül a hormonok által érintett sejtfelszíni receptor után következik. A zsírsavak áthaladnak a sejtmembránon és a vérben keringenek. A test bizonyos szövetei, például a vázizomzat, a szívizom és a máj képesek a zsírsavakat energiaforrásként felhasználni, ami ellentétben áll azzal, hogy az agy nem képes a zsírsavakat energiaként hasznosítani, és a zsírraktárakból történő energiaszállításhoz ketontesteket kell használnia.
A vérben lévő zsírsavak ketontestekké alakulnak át, amikor az inzulinszint alacsony, a zsírsavkoncentráció pedig magas. A zsíracil-CoA-t a karnitin transzferrendszer szállítja a máj mitokondriumaiba. Ez a rendszer két transzmembránfehérjét foglal magában, amelyek a zsíracil-CoA molekulákat a mitokondrium membránján keresztül mozgatják. Az első fehérje a karnitin-palmityl-transzferáz I (CPT I), ez a fehérje a mitokondriális membrán citoszolikus oldalán szállítja a zsíros acil-CoA-t a külső membránon keresztül. E folyamat során egy karnitinmolekula kapcsolódik a zsíracil-CoA molekulához, így egy acil-karnitin keletkezik. Az acil-karnitint a karnitin/acil-karnitin-transzlokáz nevű transzporterfehérje szállítja át a mitokondriális mátrixon. A belső mitokondriális membránban az acil-karnitin molekula a CPT 2 által újra acil-CoA-vá és karnitinné alakul.
A májban a ketonszintézis két acetil-CoA molekulából acetoacetátot és béta-hidroxibutirátot állít elő. Ez a folyamat a máj mitokondriumaiban kezdődik, miután a zsíros acil-CoA molekulát a karnitin transzfer szállítja a belső mitokondriális membránba. A zsíracil-CoA molekulák béta-oxidáción mennek keresztül, hogy acetil-CoA molekulákká alakuljanak. Az acetil-CoA molekulákat vagy az acetil-CoA-karboxiláz, vagy a 3-ketotio-tioláz alakítja át malonyl-CoA-vá. A malonyl-CoA negatív visszacsatolásként szolgál a máj CPT-1 számára. Az acetoacetil-CoA-t a HMG-CoA-szintáz tovább alakítja 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-vá (HMG-CoA). A HMG CoA-szintáz alapvető fontosságú ebben a folyamatban, mivel ez a ketontestek szintézisének sebességkorlátozó lépése. A HMG CoA-szintáz szabályozását a glükagon pozitívan, az inzulin pedig negatívan szabályozza. A HMG CoA-t végül a HMG CoA-liáz alakítja át acetoacetáttá. Ezen a ponton az acetoacetátot a 3HB-dehidrogenáz 3-B-hidroxibutiráttá (3HB) alakíthatja át. Az acetoacetát és a 3HB szerves savak, amelyek a sejtmembránokon keresztül szabadon diffundálnak a vérbe és a szervezet más szerveibe.
A távoli szervek mitokondriumaiba érkezve a ketontestek energetikai hasznosításra kerülnek. Az első lépésben egy enzim vesz részt, amely az acetoacetátot acetoacetil-CoA-vá alakítja át. Az átalakításért felelős enzimet szukcinil-CoA-oxosav-transzferáznak (SCOT) nevezik, és ez a ketonok energetikai célú hasznosításának sebességkorlátozó lépése. Az acetoacetát magas koncentrációja negatívan hat a SCOT-ra, és csökkenti a ketonok átalakulását. Végül az acetoacetil-CoA a metilacetoacetil-CoA tioláz segítségével acetil-CoA-vá alakul át.
Az acetil-CoA átalakulhat citráttá, és a citromsavcikluson keresztül FADH2 és NADH előállítására pörgethető, vagy oxalacetáttá alakítható, és felhasználható a glükoneogenezisben.