Wright a New York-i és washingtoni off-Broadwayen kezdett el szerepelni, 1990-ben pedig első nagyszabású filmjében, a Harrison Ford főszereplésével készült Ártatlannak véljük című filmben ügyvédként tűnt fel. 1991-ben Wright csatlakozott John Houseman országos turnézó repertoártársulatához, a The Acting Company-hoz, amelynek előadásai a Szentivánéji álom és Athol Fugard Vércsomó című művei. 1993-ban és 1994-ben Norman “Belize” Arriaga szerepében tűnt fel Tony Kushner díjnyertes Angyalok Amerikában című darabjában. Az AIDS-ben haldokló Roy Cohnról gondoskodni kénytelen meleg ápoló alakításáért elnyerte a legjobb színészi alakításért járó Tony-díjat.
1996-ban Wright a Basquiat című filmben Jean-Michel Basquiat festőt alakította a kritikusok elismerését kiváltva. Az 1990-es években és a 2000-es évek elején Wright fő- és mellékszerepekben egyaránt feltűnt olyan filmekben, mint a Celebrity (1998), a Ride with the Devil (1999), a Shaft (2000) és a Boycott (2001), ahol Martin Luther King Jr. szerepében nyújtott AFI-díjas alakítást. 2003-ban Wright újra eljátszotta Norman “Belize” Arriaga szerepét az HBO Angyalok Amerikában című díjnyertes adaptációjában. Az alakításáért Emmy-díjat, valamint a legjobb férfi mellékszereplőnek járó Golden Globe-díjat is elnyerte. 2004-ben szerepelt Jonathan Demme A mandzsúriai jelölt című filmjének remake-jében. 2005 februárjában Wright visszatért az HBO Filmshez a Lackawanna Blues című filmben. Vendégszerepelt a The Young Indiana Jones Chronicles és a Homicide című filmekben is: Élet az utcán.
További filmszerepei között szerepelt Bennett Holiday washingtoni ügyvéd a Syriana (2005) című filmben. Ugyanebben az évben ő alakította Bill Murray különc etióp szomszédját, Winstont a Broken Flowersben. 2005-ben szerepelt a This Is How It Goes című darabban. A Lady in the Water című filmben az egyik bérlő szerepében is feltűnt. 2006-ban Wright Felix Leiter szerepében volt látható a Casino Royale című James Bond-filmben. A Quantum of Solace című filmben újra eljátszotta ezt a szerepet, és a 2021 októberében megjelenő No Time to Die című Bond-filmben is ezt fogja tenni.
2007-ben Wright szerepelt a The Invasion című idegenek inváziója című suspense thrillerben. 2008-ban Colin Powellt alakította a W című filmben. 2008-ban Muddy Waters-t alakította a Cadillac Records című életrajzi filmben, amely lazán a Chess Records felemelkedésén és bukásán alapul. 2010-ben Wright játszotta Jacques Cornet-t a New York-i Lincoln Center for Performing Arts Vivian Beaumont Színházában bemutatott A Free Man of Color című film világpremierjében.
Wright alakítja Beetee-t Az éhezők viadala filmsorozatban, amely Az éhezők viadala című filmmel kezdődik: Catching Fire című, 2013 novemberében bemutatott filmben. Emellett megkapta Dr. Valentin Narcisse szerepét a Boardwalk Empire 4. évadában, amely 2013 őszén indul. Wrightot három Emmy-díjra jelölték az HBO Westworld című sorozatában Bernard Lowe szerepéért.
2017 márciusában Wright szerepelt a Dell Technologies reklámfilmjében.
2018-ban Wright készítette az HBO We Are Not Done Yet című dokumentumfilmjét, amely a háborús veteránoknak ad hangot, akik a Walter Reed Nemzeti Katonai Kórházban egy USO által támogatott művészeti workshopon keresztül felfedezik a közös élmények erejét és gyógyító hatását, hogy egyesüljenek és megtalálják az ellenálló képességet a poszttraumás stresszel szemben. Ugyanebben az évben Wright főszerepet játszott az HBO O.G. című filmjében, amely egy olyan férfiról szól, aki szembesül múltbeli bűneivel, és évtizedek után a rácsok mögött készül elhagyni a börtönt. A filmet Madeleine Sackler rendezte, és egyedülálló módon teljes egészében az Indiana állambeli Indianapolis közelében lévő Pendleton büntetés-végrehajtási intézetben forgatták. A filmet nem csak egy működő börtönben forgatták, hanem számos rabot és alkalmazottat toboroztak színészként a filmhez, köztük Wright színésztársát, Theotus Cartert, aki Beecher-t alakítja, egy fiatalabb rabot, akit Louis, (Wright karaktere) a szárnyai alá vesz, ami veszélyezteti Louis szabadulásának időpontját. A forgatás során Wrightot néha összetévesztették a többi valódi fogoly és az őrök a rabbal. A film 2019. február 25-én debütált az HBO-n. Nick Paumgarten a The New Yorkertől azt írta: “Az alakítások kivételesen erősek, mind a szabadlábra helyezett profi színészek (különösen Jeffrey Wright, aki Louis-t, a címben szereplő “O.G.-t”, a szabadulás küszöbén álló idősebb rabot alakítja), mind a bebörtönzött újoncok részéről”. Ben Kenigsberg a New York Times-tól azt írta: “Jeffrey Wright gazdag, impozáns alakítást nyújt a Pendleton Javítóintézet egykori ‘polgármestereként’.”
Wright a The Last of Us Part II című videojátékban Isaac, a Washingtoni Felszabadítási Front vezetőjének szerepében szerepelt. A játék 2020. június 19-én jelent meg.