Farmakológia
Noha az antipszichotikumok pontos hatásmechanizmusa nem tisztázott, feltételezhető, hogy antipszichotikus hatásukat a 2-es típusú dopamin (D2) receptor blokkolásával fejtik ki. A riszperidon egy erős D2-receptor-antagonista. Pozitronemissziós tomográfia segítségével a kutatók kimutatták a D2-receptorok növekvő mértékű elfoglalását a hosszú hatású riszperidon injekció növekvő dózisával. A 25 mg-os intramuszkuláris dózisok e receptorok 25-48%-át, míg az 50 és 75 mg-os dózisok 59-83%-át, illetve 62-72%-át foglalták el. A hosszú hatású riszperidon farmakokinetikájának és farmakodinamikájának szimulált csúcskoncentrációkkal végzett elemzése azt mutatta, hogy egy nagy, III. fázisú klinikai vizsgálatban a legtöbb, kéthetente 25 mg-ra reagáló alany 70%-nál nagyobb D2-receptor-foglaltsággal rendelkezett. Azt feltételezték, hogy az antipszichotikus hatáshoz 60-65%-os D2-receptor-foglaltság szükséges, és hogy az extrapiramidális mellékhatások (EPS) akkor a legvalószínűbbek, ha a D2-receptor-foglaltság meghaladja a 80%-ot.
A riszperidon az 5-hidroxi-triptamin 2-es típusú (5-HT2) receptorok erős antagonistája is. Ez az EPS-ek kiváltására való hajlam csökkenését eredményezheti. A riszperidon nagy affinitással rendelkezik mind az 5-HT2-receptorok, mind a D2-receptorok iránt. Nincs affinitása a kolinerg receptorokhoz, kötődik az α1-adrenerg receptorokhoz, és alacsony affinitással rendelkezik a H1-hisztaminerg és α2-adrenerg receptorokhoz.
A riszperidon hatását mind a riszperidon, mind aktív metabolitja, a 9-hidroxiriszperidon fejti ki. A riszperidonra vonatkozó farmakokinetikai adatok értelmezésekor ezen entitások együttes szintjét kell figyelembe venni.
A hosszú hatású riszperidon egyszeri beadása után kis mértékű kezdeti hatóanyag-felszabadulás következik be, amely a beadott dózis kevesebb mint 1%-át teszi ki. Nagyon kevés további gyógyszer szabadul fel három hétig. Ezt a késleltetési időszakot követően kezdődik a riszperidon fő felszabadulása. A felszabadulás a beadást követő 4-6. héten tartósan fennáll, és a 7. hétre megszűnik. A kéthetente megismételt beadással a negyedik injekciót követően állandósult plazmaszint érhető el. Ha az orális kezelést a teljes dózisban folytatják a kezdeti injekció beadása után három hétig, az első és második injekciót követő trough-szintek hasonlóak a négy vagy öt injekció beadása után megfigyelt steady-state trough-szintekhez. Ez vezetett ahhoz az ajánláshoz, hogy az orális terápiát az injekciós készítménnyel történő kezelés első három hetében a teljes dózisban kell folytatni.
A hosszú hatású riszperidon injekció adagjának növelése a 25-75 mg-os tartományon belül a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) lineáris növekedését eredményezi. Egy 15 hetes, 86 skizofréniában szenvedő beteggel végzett nyílt vizsgálatban azoknál, akiknek az állapotát legalább 4 héten keresztül napi 2 , 4 vagy 6 mg szájon át szedett risperidon napi 2 , 4 vagy 6 mg adagjával stabilizálták, az AUC hasonló volt, mint amit a hosszú hatású risperidon injekció kéthetente 25, 50 vagy 75 mg-os adagokban történő beadása eredményezett. Míg az orális és az injektálható készítmények vályog plazmakoncentrációja hasonló volt, a csúcs plazmaszint 25-32%-kal alacsonyabb volt a hosszú hatású készítmény esetében (p < 0,05, varianciaanalízis). A hosszú hatású injekció tehát az orális kezeléshez (118-129%) képest csökkenti a plazma riszperidon csúcs- és mélypont közötti ingadozását (tartomány, 56-71%) ( 1. táblázat ).
A plazma riszperidonszintek nem jól korrelálnak a klinikai hatásokkal, így az orális és a hosszú hatású injekciós készítmények közötti dózisegyenlőség és a csúcs-áttörés ingadozás csökkenésének klinikai következményei nem egyértelműek. Mivel a magasabb D2-receptor-foglaltsági arányok fokozott mellékhatásokkal járnak, az alacsonyabb csúcskoncentrációk jobb tolerálhatóságot eredményezhetnek. A régebbi depot antipszichotikumok esetében a klinikai hatásokat a szájon át alkalmazottnál valamivel alacsonyabb plazmakoncentrációkkal érték el. Így az injekciós készítmény farmakokinetikailag egyenértékű dózisai helyett alacsonyabb dózisokra lehet szükség.
A felszívódási és felszabadulási fázisok közötti különbségektől eltekintve az orális és a hosszú hatású riszperidon farmakokinetikája hasonló. A riszperidon gyorsan eloszlik a szervezetben, eloszlási térfogata 1-2 L/kg. A plazmában a riszperidon albuminhoz és α1 sav-glikoproteinhez kötődik. A riszperidon és 9-hidroxiriszperidon-metabolitjának plazmafehérje-kötődése 90%, illetve 77%. A riszperidon a citokróm P-450 (CYP) 2D6 izoenzim által metabolizálódik 9-hidroxiriszperidonná, amelynek farmakológiai aktivitása hasonló a riszperidonéhoz. A riszperidon és metabolitja alkotja az aktív antipszichotikus részt. A riszperidon metabolizmusának alternatív útja az N-dealkilezés. A riszperidon és a 9-hidroxiriszperidon clearance sebessége 5,0 és 13,7 l/óra kiterjedt CYP2D6 metabolizálóknál, illetve 3,2 és 3,3 l/óra gyenge metabolizálóknál. Az orális riszperidon felezési ideje körülbelül 3 óra, míg a 9-hidroxiriszperidoné 24 óra. A hosszú hatású riszperidon felezési ideje négy-hat nap, ami inkább az elnyújtott hatóanyag-leadású profilnak, mint a metabolikus felezési időnek köszönhető. A hosszú hatású riszperidon hat-hét hét után teljesen kiürül a szervezetből. A hosszú távú alkalmazás során (12 hónap) nem észlelték a riszperidon felhalmozódását olyan alanyoknál, akiket kéthetente 25-75 mg hosszú hatású riszperidon injekcióval kezeltek.