Gombaellenes gyógyszerek
A szisztémás gombás fertőzések gombaellenes gyógyszerei jelentősen fejlődtek az elmúlt 25 évben. Az amfotericin B dezoxikolátot eredetileg az 1950-es évek elején fejlesztették ki, és a poliének osztályába tartozik.1 Sok évtizeden át ez volt az elsődleges gombaellenes szer, amelyet invazív gombás fertőzésekben alkalmaztak. A gombaellenes szerek ezen osztálya a gomba sejtmembránjában lévő ergoszterolhoz kötődik, ami sejthalált eredményez. Az amfotericin B a gombás kórokozók széles skálájával szemben fejti ki hatását, és még mindig a gyermekeknél a különböző kórokozók és klinikai forgatókönyvek esetében a választott kezelésnek számít. A gyomor-bél traktusból rosszul szívódik fel, és intravénás (IV) beadáshoz nátrium-deoxikoláttal szolubilizálják. Az amfotericin B dózisfüggő vesetoxicitással és hipokalémiával jár. Az 1990-es évek közepén különböző lipidformulációk jelentek meg, köztük az amfotericin B lipidkomplex (ABLC; Abelcet) és egy kis, unilamelláris vezikuláris készítmény (L-AmB; Ambisome). Ezek a gyógyszerkészítmények csökkent toxicitással rendelkeznek a dezoxikolát formulációhoz képest. Az ebben a fejezetben említett tüdőmikózisok tekintetében a legtöbb szakértő úgy véli, hogy a lipidkészítményt kell alkalmazni a dezoxikolátkészítmény helyett, ha rendelkezésre áll.2 Kivételt képezhetnek az újszülöttek, ahol korlátozott retrospektív adatok arra utalnak, hogy a dezoxikolátkészítmény jobb hatékonysággal rendelkezik.3 Egy másik lehetséges kivétel a dezoxikolátkészítmény alkalmazása a vesék gombás fertőzései esetén, mivel egy egérkandíniás modellen végzett vizsgálat kimutatta, hogy a lipidkészítmények nem hatolnak be jól a vese parenchimába.4 Törekvések folynak az amfotericin B hatékony orális formulájának kifejlesztésére polimer nanorészecskék alkalmazásával, hogy megkönnyítsék a felszívódást a gyomor-bélhámon keresztül.5
A gombaellenes gyógyszerek azol osztálya az ergoszterol szintézisének gátlásával hat, amely a gombasejtmembránok fő szterinje. Ez a gyógyszerosztály az imidazolokra (pl. klotrimazol, mikonazol, ketokonazol) és a triazolokra (pl. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol) osztható. Az imidazolok elsősorban helyi alkalmazásra korlátozódnak, tekintettel májtoxicitásukra és antiandrogén hatásukra. Az azolok osztálya fungisztatikus az élesztőgombák ellen és fungicid a penészgombák ellen. A triazol fluconazol kifejlesztése 1981-ben jelentős előrelépés volt a szisztémás gombaellenes fertőzések kezelésében, mivel kiváló hatású a Cryptococcus neoformans és számos Candida spp. ellen, miközben jó az agy-gerincvelői folyadék (CSF) penetrációja is. A flukonazol hátrányai közé tartozik, hogy nincs aktivitása a penészgombák ellen, és változó aktivitással rendelkezik bizonyos Candida spp. ellen (pl. Candida glabrata és Candida krusei). A flukonazolt más fontos azolok bevezetése követte, mint például az itrakonazol 1992-ben (Aspergillus spp. és Histoplasma capsulatum elleni hatás), a vorikonazol 2002-ben (kiterjesztett hatás a flukonazol-rezisztens Candida spp. és Aspergillus spp. ellen) és a pozakonazol 2006-ban. A pozakonazol azért figyelemre méltó, mert az első olyan elérhető azol, amely a mucormycosis kórokozói ellen is hatásos. 2015-ben az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) engedélyezte az izavuconazolt az invazív aspergillózisban (IA) vagy mucormycosisban szenvedő felnőttek számára. Bár gyermekeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat, ez a gyógyszer ígéretes azon IA vagy mucormycosisban szenvedő betegek számára, akik nem képesek tolerálni az amfotericin B- vagy posakonazol-terápiát.6,7 A transzamináz-emelkedés és a perifériás neuropátia az azolok osztályának figyelemre méltó mellékhatásai. A vorikonazol ismert vizuális mellékhatásairól (pl. fotofóbia, megváltozott színmegkülönböztetés) és központi neurológiai toxicitásáról, amely hallucinációk formájában jelentkezhet. Ezek a mellékhatások a gyógyszer abbahagyásával általában visszafordíthatók.
Az echinocandinok a gombaellenes szerek legújabb osztálya, amelyek a béta-1,3-d-glükán-szintáz gátlásával hatnak, ami a gombasejtfal pusztulását eredményezi. Ez az enzim nincs jelen az emlősök sejtjeiben, ami alacsony mellékhatásprofilú gyógyszerosztályt eredményez. Az azolos gombaellenes szerek osztályával ellentétben az echinokandinok osztálya élesztőgombák ellen fungicid, penészgombák ellen pedig fungisztatikus. Ezek közé a gyógyszerek közé tartozik a kaszpofungin (2001-ben engedélyezve), a mikrofungin (2004-ben engedélyezve) és az anidulafungin (2006-ban engedélyezve). Az echinokandinok rosszul szívódnak fel az emésztőrendszeren keresztül, ezért csak intravénásan állnak rendelkezésre. Az echinocandinok nem ideálisak a központi idegrendszer (CNS), a szem vagy a húgyutak gombás fertőzéseire a gyenge szöveti penetráció miatt. Az echinokandinok esetenként az aminotranszferázok emelkedését okozhatják.
A fluorcitozin (más néven 5-fluorcitozin vagy 5-FC) egy fluorozott pirimidin analóg. A Candida spp. és a C. neoformans ellen fejt ki aktivitást. Tekintettel arra, hogy monoterápiás alkalmazásakor gyorsan kialakul a rezisztencia, a flucitozint általában amfotericin B-vel vagy egy azollal kombinálva alkalmazzák. A csontvelő szuppresszió és a gyomor-bélrendszeri zavarok a legjelentősebb mellékhatásai ennek a gyógyszernek.
2017-ben az FDA által jóváhagyott 14 egyedi gombaellenes szer létezik, amelyek közül néhánynak több formulája is van.2 A korábban említett gombaellenes szerek naprakész, gyermekgyógyászati specifikus adagolási ajánlásai számos forrásban megtalálhatók.2,8 Meg kell jegyezni, hogy az újabb gombaellenes szerek közül néhányat nem vizsgáltak megfelelően újszülötteken a hatékonyság, a biztonságosság és a farmakokinetika/farmakodinamika tekintetében. Ezen okok miatt, amíg új adatok nem állnak rendelkezésre, az invazív gombás fertőzésben szenvedő újszülöttek esetében az amfotericin B dezoxikolát, a flukonazol és a mikafungin a gyógyszerek választása.9
.