Neelakshi Bhagat, MD, FACS által 2019. március 23-án.

A geográfiai atrófia a makula krónikus progresszív degenerációja, és a késői stádiumú, korral járó makuladegeneráció (AMD) részeként jelentkezhet. Az állapot centrális szkotómákhoz és a látásélesség tartós elvesztéséhez vezet.

• ICD-9-CM: 362.51 Nemxudatív szenilis makuladegeneráció
• ICD-10-CM: H35.31 Nemxudatív időskori makuladegeneráció

Kórkép

A geográfiai atrófia (GA) a makula krónikus progresszív degenerációja, a késői stádiumú időskori makuladegeneráció (AMD) részeként. A betegséget a külső retinaszövet, a retinális pigmenthám és a choriocapillaris lokalizált, élesen körülhatárolt sorvadása jellemzi. Jellemzően a perifoveális régióban kezdődik, és idővel kiterjed a foveára is, ami centrális szkotómákhoz és a látásélesség tartós elvesztéséhez vezet. A legtöbb esetben kétoldali. Világszerte több mint 8 millió embert érint a GA, ami az AMD-ben szenvedő egyének körülbelül 20%-át teszi ki.

Rizikófaktorok

Egy sor rizikófaktort figyeltek meg számos tanulmányban. A legkifejezettebb kockázati tényező a növekvő életkor és a családban előforduló AMD. A dohányzási anamnézis jelentősen növeli a GA kockázatát. Mind az aktív dohányosok, de a volt dohányosok is nagyobb kockázatnak vannak kitéve a földrajzi atrófia kialakulása szempontjából. Nem találtak nemi különbséget a földrajzi atrófia gyakoriságában. Az Age-Related Eye Disease Study a GA fokozott kockázatát találta a pajzsmirigyhormonokat vagy savlekötő szereket használóknál is. A magasabb iskolai végzettségűeknél kisebb volt a GA kockázata. Más tanulmányok rámutattak a GA kockázatának növekedésére a szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegeknél, valamint a lencsetükörrel vagy korábbi szürkehályogműtéttel rendelkező betegeknél.

Általános patológia

A GA patogenezise továbbra is tisztázatlan. Az AMD természetes lefolyása korai stádiumokkal kezdődik, amelyeket drusenek jelenléte jellemez, amelyek a retina pigmenthámja és a Bruch-membrán közötti sárga lerakódások. Pigmenteltolódás is megfigyelhető. Az AMD késői stádiumát vagy a choroidalis neovaszkularizáció, vagy GA jellemzi. A GA-t egy élesen körülhatárolt területként ismerik fel a hátsó pólusban, a retinális pigmenthám, a felette lévő fotoreceptorok és a choriocapillaris sorvadásával. A struktúrák hibája lehetővé teszi a megfigyelő számára, hogy lássa a nagyobb, mögöttes chorioideális ereket. A retikuláris pszeudodrúzok a GA kialakulásához társulnak A GA progressziójának sebessége változó, de viszonylag lassú és évek alatt halad előre. Ahogy az atrófiás terület kiterjed, a látásfunkció csökken. Klinikailag az exudatív és a nem exudatív AMD nagyon különböző, de az AMD ezen késői stádiumai nem zárják ki egymást. A GA-ban szenvedő egyéneknél nagy a kockázata a choroidalis neovaszkularizáció kialakulásának, az exudatív AMD-ben szenvedő betegeknél pedig az atrófiás területek kialakulásának fokozott kockázata.

A GA oka nem teljesen ismert, bár kiterjedten tanulmányozták. Úgy tűnik, hogy genetikai és környezeti tényezők jelentősen hozzájárulnak. A komplement faktor H Y402H variánsát és az ARMS2-t összefüggésbe hozták a GA kialakulásának fokozott kockázatával. Kimutatták, hogy a drusen több komplementkomponenst tartalmaz, ami arra utal, hogy a komplementrendszer által közvetített lokalizált gyulladás fontos eleme az AMD-nek. Azt feltételezték, hogy ez egy szisztémás immunrendellenesség, retinális manifesztációval. Úgy tűnik, hogy az oxidatív stressz és az alacsony fokú gyulladás szerepet játszik az AMD-ben. . A GA-ban szenvedő donor szemekben a choroidális T-limfociták és makrofágok proinflammatorikus citokineket termelnek. Továbbá azt találták, hogy a mononukleáris fagociták nagy számban fordulnak elő a retina alatti térben a GA-ban szenvedő szemekben. Lehetséges szerepük a fotoreceptorok megmentésében vagy degenerációjában nem ismert.

Diagnózis

A földrajzi atrófia diagnózisa klinikai jellegű, és szemészeti vizsgálattal állítható fel.

Előzmények

A geografikus atrófiában szenvedő tipikus beteg 60 év feletti, fokozatosan előrehaladó látásromlással.

Fizikai vizsgálat

A szemfenéki szemfenéki vizualizációval végzett szemészeti vizsgálat lehetővé teszi a gyakorlott szemész számára a drusenek, valamint az atrófiás terület megfigyelését. Egyes esetekben az atrófiás terület unifokális, de sok esetben a makula területén belül multifokális betegségként jelentkezik.

Jelek

A földrajzi atrófia a késői stádiumú AMD két formájának egyike. Az első jel a drusen, amelynek mérete és száma a betegség stádiumától függően változhat. A kis atrófiás elváltozások már korán megjelennek az extrafoveális területen, amelyek a betegség előrehaladtával lassan kiterjednek a foveára.

Tünetek

A GA esetében a fovea sokáig spárgás lehet, így a mért látásélesség közel normális maradhat, de a kontrasztérzékenység, valamint az olvasási képesség szenved. A beteg viszonylag gyors funkcióvesztést tapasztal, ha a látásélesség csökkenése miatt a fovea érintett.

Klinikai diagnózis

A geografikus atrófia diagnózisa klinikai, és szemfenéktükrözés vagy szemfenéki fotó alapján állítható fel. A szemész drusennel díszített makulát és egy élesen elhatárolt területet lát a makula régiójában atrófiás retinával, amelyből hiányzik a pigmentáció és láthatóak az alatta lévő chorioideális erek.

Diagnosztikai eljárások

Fundus autofluoreszcens kép egészséges szemről

A klinikai vizsgálat kulcsfontosságú a földrajzi atrófia diagnózisában, de más képalkotó eljárások is hasznosak lehetnek, különösen a betegség nyomon követésében.

Aundus autofluoreszcencia jelenleg a retinális pigment epithelium (RPE) vizualizálásának standard képalkotó technikája geografikus atrófia esetén. Az életképes RPE intracelluláris lipofuzint tartalmaz. Amikor egy bizonyos hullámhosszúságú fénynek van kitéve, a lipofuszcin elnyeli ezt, és egy másik hullámhosszúságú fényt bocsát ki, ahonnan a fluoreszcenciajel származik. A foveában a jel fiziológiásan csökken, a makulapigment általi elnyelés miatt. Ha az RPE sorvadása következik be, az a lipofuscin-tartalmú sejtek hiánya miatt egy határozott sötét területet eredményez, és ezért hiányzik a fluoreszcens jel. A teljesen sötét és a világosszürke közötti éles kontraszt lehetővé tette egy félautomata szegmentáló algoritmus bevezetését az atrófiás terület nagyságának kimutatására és számszerűsítésére. Korábban az előnyben részesített módszer a határok kézi körvonalazása volt. Az atrófiás elváltozás számszerűsítése mellett a szemfenéki autofluoreszcencia fontos információt nyújt a várható progresszió mértékéről is az elváltozás junkciós zónájában észlelt hiperfluoreszcencia mennyiségén keresztül. A hiperfluoreszcencia a lipofuszcin felhalmozódása az RPE-sejtekben, és feltehetően a szenvedő/elhaló sejteknek köszönhető, mivel a hiperfluoreszcens területen jellemzően atrófia figyelhető meg. A hiperfluoreszcencia mennyisége jól korrelál a GA progressziójának mértékével.

Fundus autofluoreszcencia kép GA-s szemről

Az optikai koherencia tomográfia (OCT) szintén fontos információval szolgál. A retina rétegeinek sorvadása jól látható ezzel a nem invazív képalkotó technikával; kimutatták, hogy egyes morfológiai változások, mint például az RPE és a Bruch-membrán közötti hasadás a junkciós zónában, a gyors progresszió jele lehet. A geográfiában szenvedő betegeknél nagyobb a kockázata a choroidalis neovaszkularizáció kialakulásának, ami a látásfunkció még gyorsabb elvesztését okozhatja. Ezért az OCT segíthet az intraretinális folyadék korai felismerésében, ami fontos a kezelés korai megkezdéséhez. A látásélesség olvasótáblával történő mérése a foveális kímélet és a parafoveális szkotómák miatt gyakran rossz információt nyújt a retina tényleges működéséről. A látásfunkció értékelésére jobb eszköz a mikroperimetria, egy olyan technika, amely 20 fokon keresztül, különböző foltokban, változó intenzitású fénnyel stimulálja a makulát, és az eredmény attól függ, hogy a páciens mennyire képes beszámolni az ingerek felismeréséről. Ily módon a kis fényerejű látásélesség és a kontrasztérzékenység is mérhető. A mikroperimetriával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a nem atrófiás retina érzékenysége csökken, és hogy ez a veszteség korrelál a GA időbeli progressziójával.

A multifokális elektroretinográfiában a fényingerlést mintázatokban végzik a retinán, és a fotoreceptorok jelzését egy elektróda érzékeli. A fényingerek variálásával a retinát feltérképezik a funkcionalitásra és az érzékenységre vonatkozó információkkal. Az olvasási képességet vagy olvasási sebességet a korlátozott idő alatt helyesen elolvasott szavak számával lehet számszerűsíteni. A Radner és az MNREAD olvasási táblázatok több nyelven validáltak. A GA és BCVA≥20/50-es betegeknek szignifikánsan lassabbnak bizonyult az olvasás a középsúlyos AMD-s betegekhez képest.

Mikroperimetria-eredmény 2 geografikus atrófiás betegnél és eltérő érzékenység a nem atrófiás retinában, decibelben mérve.

Laborvizsgálat

A földrajzi atrófia klinikai diagnózis, és eddig nem léteznek laboratóriumi vizsgálatok a betegség diagnosztikájának vagy monitorozásának részeként.

Differenciáldiagnózis

A retina egyéb okokra visszavezethető sorvadása a földrajzi atrófia differenciáldiagnózisában szerepel, mint például: anti-VEGF kezelésre visszavezethető sorvadás, mintadisztrófia vagy centrális areoláris choroidadisztrófia következtében kialakuló sorvadás.

Általános kezelés

A jelen pillanatban nem áll rendelkezésre olyan orvosi vagy sebészeti kezelés, amely megállíthatná vagy visszafordíthatná a földrajzi atrófia progresszióját. Gyakran szükség van vizuális rehabilitációra, még tűrhető látásélesség esetén is, mivel a kontrasztérzékenység és az olvasási képesség szenvedhet a fovealis spárgás és a parafovealis skotóma esetén. Az intra- vagy szubretinalis folyadék monitorozása fontos a chorioideális neovaszkularizáció korai diagnózisában, mivel a betegek ezen csoportja nagyobb kockázatnak van kitéve. Az AREDS-vizsgálat kimutatta, hogy az AMD miatt látásromlással küzdő betegeknél magas a neovaszkuláris AMD kialakulásának kockázata, és az AREDS2 vitaminpótlás 38%-kal csökkenti a neovaszkuláris AMD kialakulásának esélyét. A vizsgálat nem mutatott ki kedvező hatást a földrajzi atrófia progressziójának lassítására. a GA kezelésére számos terápiás szer van II. és III. fázisú klinikai vizsgálatban, amelyek az oxidatív stresszt, a gyulladást vagy a komplement útvonalakat célozzák a GA progressziójának csökkentése érdekében. A folyamatban lévő kezelési kísérletek közé tartoznak az immunmoduláló szerek (lampalizumab, Zimura, GSK933776 a GlaxoSmithKline-tól, RN6G a Pfizer, Inc-től), neuroprotektív szerek (ciliáris neurotrofikus faktor, tandospiron, brimondidin, tetraciklin dervatívumok) és a vizuális ciklus gátlók ( Fenretinid, Emixustat), valamint az őssejtkutatás; néhány ígéretes lehet a jövőben a földrajzi atrófia progressziójának megállításában.

Prognózis

Fundus autofluoreszcencia (balra) és progresszió egy év alatt (jobbra)

A prognózis rossz, mivel nincs elérhető kezelés, a betegség krónikus és progresszív. A GA progressziója a látásélesség kiterjedt csökkenésével jár, egy vizsgálat kimutatta, hogy a GA-ban szenvedő betegek 31%-a veszít legalább három látóvonalat 2 év alatt, és a növekedési sebesség mediánja 2,1 mm2/év, de a szórás akár 10,2 mm2/év is lehet. A progresszió sebessége betegenként eltérő, de a gyors progresszió jelei a szemfenéki autofluoreszcencián látható nagy mennyiségű hiperfluoreszcencia, valamint a retina funkciójának csökkenése a kontrasztérzékenység vagy az olvasási képesség tekintetében.

Kiegészítő források

• American Academy of Ophthalmology: http://www.aao.org
• http://Clinicaltrials.gov

1. 1.0 1.1 Age-Related Eye Disease Study Research Group. Az időskori makuladegenerációval összefüggő kockázati tényezők. Eset-kontrollvizsgálat a korral összefüggő szembetegségek tanulmányában: Age-Related Eye Disease StudyReport Number 3. Ophthalmology. 2000;107:2224-32.
2. 1. ChakravarthyU, Augood C, Bentham GC, de Jong PT, Rahu M, Seland J, Soubrane G, Tomazolli L,Topouzis F, Vingerling JR, Vioque J, Young IS, Fletcher AE. Cigarettázás és az időskori makuladegeneráció az EUREYE tanulmányban. Ophthalmology 2007jun;114(6):1157-63.
3. 3.0 3.1 Smith W, Assink J, Klein R, Mitchell P,Klaver CC, Klein BE et al. Riskfactors for age-related macular degeneration: Pooled findings from threecontinents. Ophthalmology 2001;108:697-704.
4. Fraser-Bell S, Donofrio J, Wu J, Klein R,Azen SP, Varma R et al. Sociodemographicfactors and age-related macular degeneration in Latinos: the Los Angeles LatinoEye Study. American Journal of Ophthalmology 2005;139:30-8.
5. Young RW. Az időskori makuladegeneráció patofiziológiája. Surv. Ophthalmol.1987; 31:291-306.
6. Schmitz-Valckenberg S, Fleckenstein M,Gobel AP, et al. Optikai-koherencia tomográfiás és autofluoreszcens leletek az időskori makuladegeneráció okozta geografikus atrófiás területeken. Invest Ophthalmol Cis Sci2011;52:1-6.
7. MarsigliaM, Boddu S, Bearelly S, et al. Association between geographic atrophyprogression and reticular pseudodrusenin eyes with dry age-related maculardegeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013;54:7362-7369.
8. HolzFG, Pauleikhoff D, Klein R, Bird AC: Pathogenesis of lesions in lateage-related macular disease. Am J Ophthalmol 2004;137:504-510.
9. SeppT, et al. Complement factor H variant Y402H is a major risk determinant forgeographic atrophy and choroidal neovascularization in smokers and nonsmokers.Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47:536-540.
10. CameronDJ, et al. HTRA1 variant confers similar risks to geographic atrophy andneovascular age-related macular degeneration. Cell Cycle 2007;6:1122-1125.
11. HagemanGS, Luthert PJ, Victor Chong NH, Johnson LV, Anderson DH, Mullins RF. Egy integrált hipotézis, amely a drusent az immunmediált folyamatok biomarkereinek tekinti az RPE-Bruch-membrán határfelületen az öregedésben és az életkorral összefüggőmacularis degenerációban. Prog Retin Eye Res 2001;20:705-732.
12. AndersonDH, Radeke MJ, Gallo NB, Chapin EA, Johnson PT, Curletti CR, et al. The pivotalrole of the complement system in aging and age-related macular degeneration: hypothesis re-visited. Prog Retin Eye Res 2010;29:95-112.
13. Scholl HPN, Issa PC, Walier M, et al. Systemic complement activation in age related maculardegeneration. PLoS ONE 2008;3:e2593.
14. BeattyS, Koh H, Phil M, Henson D, Boulton M. Az oxidatív stressz szerepe az időskori makuladegeneráció patogenezisében. Surv Ophthalmol2000;45:115-134.
15. XuH, Chen M, Forrester JV: Para-inflammáció az öregedő retinában. Prog Retin EyeRes 2009;28:348-368.
16. BuschiniE, Piras A, Nuzzi R, Vercelli A. Age related macular degeneration and drusen: neuroinflammationin the retina. Prog Neurobiol 2011;95:14-25.
17. CameloS. A Choroidális Interleukin-17-termelő T-limfociták és makrofágok társulása a geográfiai atrófiával. Ophthalmologica 2016;236:53-58.
18. SennlaubF, Auvynet C, Calippe B, Lavalette S, Poupel L, Hu SJ, et al. CCR2(+) monociták infiltrálják az atrófiás elváltozásokat inage-related macular disease and mediate photoreceptor degeneration inexperimental subretinal inflammation in CX3CR1 deficient mice. EMBO Mol Med2013;5:1775-1793.
19. HolzFG, Bindewald-Wittich A, Fleckenstein M, et al. Progression of geographicatrophy and impact of fundus autofluorescence patterns in age-related maculardegeneration. Am J Ophthalmol 2007;143:463-472.
20. Bearelly S, Khanifar AA, Lederer DE, etal. Fundusautofluoreszcens képek használata a földrajzi atrófia progressziójának előrejelzésére. Retina2011;31:81-86
21. OwsleyC, Jackson GR, Cideciyan AV, et al. Psychophysical evidence for rod vulnerabilityin age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:267-273.
22. Meleth AD, Mettu P, Agron E, et al. Changes in retinal sensitivity in geographic atrophyprogression as measured by microperimetry. Invest Ophthalmol Vis Sci2011;52:1119-1126.
23. Sunnes JS, Rubin GS, Applegate CA et al. Visual function abnormalities and prognosis in eyeswith age-related geographic atrophy of the macula and good visual acuity. Ophthalmology1997;104:1677-1691.
24. Schmitz-Valckenberg S, Fleckenstein M,Helb HM, et al. Invivoimaging of foveal sparring in geographic atrophy secondary to age-relatedmacular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:3915-3921.
25. SunnessJS, Gonzalez-Baron J, Applegate CA, et al. Enlargement of atrophy and visualacuity loss in the geographic atrophy form of age-related macular degeneration.Ophthalmology 1999;106:1768-1779.
26. TheAge-Related Eye Disease Study Research Group: A randomizált, placebo-kontrollált klinikai vizsgálat a nagy dózisú C- és E-vitamin- és béta-karotin-pótlással az időskori szürkehályog és látásromlás kezelésére: AREDS 9. számú jelentés. ArchOphthalmol 2001;119(10):1439-1452
27. Kandaswamy R, Wickremasinghe S, Guymer R. New Treatment Modalities for Geographic Atrophy. Asia Pac J Ophthalmol 2017;6(6):508-513.
28. Sunneset al. Az atrófia kiterjedése és a látásélesség csökkenése az időskori makuladegeneráció földrajzi atrófiaformájában. Ophthalmology. 1999; 106:1768-1779.
29. SunnesJS, Margalit E, Srikumaran D, Applegate CA, Tian Y, Perry D, Hawkins B,Bressler NM. The Long-term Natural History of Geographic Atrophy fromAge-Related Macular Degeneration : Enlargement of Atrophy and Implications forInterventional Clinical Trials. Ophthalmology 2007;114(2):271-277.