Introduction

A neurodegeneratív betegségek hatalmas globális, kielégítetlen orvosi igényeket képviselnek, és új, betegségmódosító terápiák kifejlesztését igénylik. Tekintettel e rendellenességek alattomos természetére és számos diagnosztikai teszt magas költségeire, jelentős szükség van széles körben elérhető, megbízható és olcsó biomarkerekre, amelyekkel a neurodegeneratív folyamatok progresszióját a gyógyszerfejlesztésre alkalmas időkeretben nyomon lehet követni. Ebben az összefüggésben az EEG-ben figyelemre méltó lehetőségek rejlenek. Bár az EEG érzékeny az ismert életmódbeli tényezőkre és gyógyszerekre, számos jelentős előnye van. Az EEG tükrözi a szinaptikus aktivitást, amely a neurodegeneratív folyamatok funkcionális hatásának közös nevezője. Az EEG nem invazív, hordozható, biztonságos és olcsó technológia, amely széles körben elfogadott és viszonylag rövid adatgyűjtési időt igényel. A kvalitatív EEG-t rutinszerűen használják a klinikai gyakorlatban az epilepszia diagnosztizálására. A közelmúltban a kvantitatív EEG biomarker (qEEG) és a klinikai értékelés integrációját javasolták a figyelemhiányos/hiperaktivitási zavar (ADHD) értékelésére, és az FDA-tól (Food and Drug Administration) II. osztályú minősítést kapott az ADHD klinikai értékelésének támogatására (Lenartowicz és Loo, 2014; Snyder et al., 2015). A qEEG vizsgálat alatt áll a neurodegeneratív betegségek klinikai vizsgálatokban végpontként való felhasználására. Az adatelemzés, az értelmezés és a jobb térbeli felbontás terén a közelmúltban elért előrelépések azonban növelték az EEG mint a neurodegeneratív betegségek progressziójának megbízható, pontos biomarkere potenciálját. Számos jelentett megfigyelési nyugalmi állapotú qEEG-elemzés alátámasztja potenciális értékét, mint biomarkert az Alzheimer-kórban előforduló neurodegeneráció neurális szignatúráinak kimutatására (Babiloni et al., 2011; Moretti et al., 2011; Berka et al., 2014; Chen et al., 2015; Garn et al., 2015; Ruffini et al., 2016; Waninger et al., 2016), Parkinson-kór (Sarnthein és Jeanmonod, 2007; Babiloni et al., 2011; Soria-Frisch et al., 2014; Shani Waninger et al., 2015; Kroupi et al., 2017) és a frontotemporális demencia (Pijnenburg et al., 2008; Nishida et al., 2011; Caso et al., 2012; Goossens et al., 2016).

Az évek során az EEG hardvertechnológiája is fejlődött, és számos vezeték nélküli többcsatornás rendszer jelent meg, amelyek a hagyományos, nehézkes rendszereknél egyszerűbb, kényelmesebb és kényelmesebb kivitelben szolgáltatnak jó minőségű EEG- és fiziológiai jeleket. A hagyományos EEG-rendszerek hosszadalmas összeszerelési és alkalmazási időt igényelnek, ami általában a beteg fejbőrének lehorzsolásával jár. A felhelyezési idő és a kényelmetlenség miatt ezek a hagyományos rendszerek kihívást jelentenek a demenciában szenvedő népességcsoportok számára, ahol a hosszadalmas klinikai eljárásokkal való együttműködés gyakran nehézségekbe ütközik. Számos jelenleg rendelkezésre álló vezeték nélküli rendszer azonban 20 perc vagy annál rövidebb idő alatt alkalmazható, a felhelyezés során nem okoz kellemetlenséget, és a felvételek során is kényelmesen illeszkedik. A jeldetektálás és a kvantitatív elemzési technikák fejlődésével kombinálva a vezeték nélküli rendszerek ideális jelöltek a potenciálisan kihívást jelentő demens populációk, például a viselkedési variáns frontotemporális demencia viszonylag gyors, tolerálható klinikai értékelésére, amelyet markáns viselkedés- és személyiségváltozások jellemeznek.

A közelmúltban a fogyasztói viselhető technológiák piaca is növekedett, ami a személyes használatra, például meditációra és relaxációs tréningre alkalmas, korlátozott csatornájú rendszerekhez vezetett. Elképzelhető, hogy ezek a rendszerek, bár korlátozott lefedettségük ellenére, kiválasztott klinikai vizsgálatokban is felhasználhatók. Ezeknek a fogyasztói rendszereknek a klinikai vizsgálatokban való alkalmazását azonban még nem vizsgálták széles körben, és az ismételt mérések pontosságát és megbízhatóságát nem sikerült megalapozottan megállapítani. Továbbá nem világos, hogy a korlátozott csatornás adatgyűjtés elegendő adatot és anatómiai lefedettséget biztosít-e a neurodegeneratív betegségekben szenvedő betegek idegi jellemzőinek értékeléséhez.

A jelenlegi vizsgálat célja a fogyasztói EEG-rendszerek klinikai vizsgálatokban rejlő lehetőségeinek kezdeti értékelése volt két orvosi minőségű, többcsatornás vezeték nélküli EEG-rendszer, a B-Alert X24 és az Enobio 20, valamint két fogyasztói, korlátozott csatornás rendszer, a Muse és a Mindwave könnyű használhatóságának, pontosságának és megbízhatóságának összehasonlításával.

Anyagok és módszerek

A résztvevők

A vizsgálati populáció öt egészséges résztvevőből állt, akik megfeleltek a vizsgálatra való jogosultságnak (1. táblázat). Az alanyokat kizárták, ha kórtörténetük, kísérő gyógyszereik és életmódjuk (alkohol- és koffeinfogyasztásuk, valamint dohányzási státuszuk) áttekintése után nem minősültek egészségesnek. Konkrétan kizárták a vizsgálatból, ha a kórtörténetükben epilepszia vagy más alvási, neurológiai vagy pszichiátriai rendellenesség szerepelt, vagy olyan gyógyszereket szedtek, illetve olyan életmódot folytattak, amelyről ismert, hogy befolyásolja az EEG-jeleket, például dohányzás és jelentős alkohol- és koffeinfogyasztás.

A vizsgálatban résztvevők mindegyikétől írásbeli beleegyező nyilatkozatot szereztünk be a Chesapeake intézményi felülvizsgálati bizottsága által az emberi alanyokkal végzett kísérleti vizsgálatokra előírt irányelvek szerint.

Kutatási eljárások, EEG-adatgyűjtés és elemzés

A táplálékbevitelhez és a cirkadián variációkhoz kapcsolódó lehetséges EEG-jelváltozások elkerülése érdekében minden látogatás reggel történt egy standard alacsony szénhidrát- és magas fehérjetartalmú reggelit követően (az étkezés utáni álmosság minimalizálása érdekében) az Advanced Brain Monitoring (ABM) kutatólaboratórium vizsgálati helyszínén. Ezenkívül a résztvevőket arra kérték, hogy a vizsgálatot megelőző este kerüljék az alkoholtartalmú italokat, valamint a vizsgálat reggelén koplaljanak és kerüljék a koffeint.

Az EEG-adatokat két külön látogatás során, ~1 hét különbséggel két többcsatornás (20 csatorna) orvosi EEG-rendszerrel, a B-Alert (Advanced Brain Monitoring, ABM) és az Enobio (Neuroelectrics) (1. ábra, 2. táblázat), valamint két korlátozott csatornás fogyasztói rendszerrel, a Muse (Interaxon, 2 csatorna) és a Mindwave (Neurosky, 1 csatorna) (1. ábra, 2. táblázat) gyűjtötték a következő sorrendben: Muse, Mindwave, B-Alert, Enobio. A B-Alert X24 EEG-rendszer és az Enobio mindkettő CE orvosi tanúsítvánnyal rendelkező 20 csatornás vezeték nélküli rendszer, amelyet a szabványos nemzetközi 10-20-as montázsban alkalmaznak, és 256 Hz-es mintavételi frekvenciával veszik fel az EEG-jelet. Ezenkívül a B-Alert-et az FDA engedélyezte az orvostechnikai eszközként való használatra.

A B-Alert a masztoidokat használja referenciacsatornaként. Az Enobio használható masztoid-referenciával, fülcsipesszel vagy más fejbőrhelyeket használva. A Mindwave szintén rendelkezik referenciával a fülcsúcson, a Muse pedig három referenciacsatornával a homlokon. Mindegyik rendszer tartalmazott jelminőség-ellenőrzést, azonban az orvosi EEG-rendszerekkel ellentétben mindkét fogyasztói rendszer száraz elektródákkal rendelkezik, és nincs impedancia-ellenőrzés.

Ezeket a technológiákat az alapján választották ki, hogy képesek a végfelhasználók számára nyers EEG-kimeneteket biztosítani praktikus és nem költséges hozzáférésen keresztül.

Tíz perc nyugalmi állapotú EEG-t rögzítettek nyitott szemmel (EO), a számítógép képernyőjén megjelenített kereszt szimbólum vizuális fixálásával (5 perc), valamint csukott szemmel (EC) 5 percig.

Mivel mind a négy rendszer csak az FP1 csatornán osztozik (1. ábra), az EEG-mintákat (nyers és tisztított), a teljesítményspektrális sűrűségeket (PSD) és a teszt/retest megbízhatósági összehasonlításokat a vizsgálatban értékelt négy EEG-rendszer között az Fp1 elektródára összpontosítva végeztük el mind EO, mind EC körülmények között.

Az egyes rendszerekből származó EEG-adatokat a MATLAB (Mathworks) programba töltöttük be, egyedi függvények segítségével. A szünetek és utasítások alatt rögzített EEG-adatokat az elemzés előtt elvetettük. Az EEG teljesítményspektrális sűrűségét minden egyes 1 s epochára vonatkozóan Welch módosított periodogram módszerével számoltuk ki, 1 s hosszúságú Hamming-ablak kúposításával. A PSD-ket a nyugalmi EEG-n számoltuk ki a nyitott és a csukott szemű időszakok alatt. Az egyenlő egységek (μV) lehetővé tétele érdekében 1,25 (Muse), 0,25 (MindWave) vagy 1000 (Enobio 20) korrekciós tényezőt alkalmaztunk. Az összes Fp1 csatorna PSD-adatait átlagoltuk az öt alanyra vonatkozóan minden egyes látogatásnál. A teszt-retesztelést a Vist1/Visit2 kiszámításával és ábrázolásával végeztük.

Eredmények

Tagadók

A résztvevők mind egészséges önkéntesek voltak, átlagéletkoruk 27 év, mindannyian jobbkezesek és nemdohányzók voltak, és túlnyomórészt férfiak (60%). Demográfiai és alapjellemzőiket az 1. táblázat foglalja össze.

Resting State EEG

Az EEG-adatokat mind a négy vizsgált rendszerből sikeresen gyűjtötték. A várakozásoknak megfelelően a száraz elektródák és a csatornák korlátozott száma miatt a fogyasztói EEG-rendszerek beállítási ideje lényegesen rövidebb volt. Ugyanakkor nem volt megfigyelhető különbség az alanyok toleranciájában és elfogadottságában a négy rendszer között.

A nyers EEG-adatok mintáit EO (2. ábra) és EC (3. ábra) körülmények között gyűjtötték és értékelték az egyes rendszerekből. A Muse és a Mindwave hajlamosabb volt a szem pislogása és a frontális régióban a szemnyitással járó izommozgás miatti artefaktumokra (2. ábra).

Fp1 csatorna teljesítményspektrális sűrűségének (PSD) összehasonlítása

Az Fp1 csatorna átlagos PSD-jét, amely mind a négy EEG-rendszerben közös az 1. és a 2. látogatásra, kiszámítottuk és ábrázoltuk mind az EO (4A,B ábra), mind az EC (4C,D ábra) körülményekre. Az EO állapotban a B-alert és az Enobio spektrumok megközelítőleg azonosak voltak, míg a Mindwave kissé megnövekedett, de hasonló görbét követett. Szélessávú teljesítménynövekedés volt megfigyelhető a Muse rendszerrel felvett PSD-k esetében. Hasonlóképpen, az EC állapotban (4C., D. ábra) a B-Alert, az Enobio és a Mindwave PSD-k hasonlóak voltak, azonban a Muse spektrumoknál megnövekedett szélessávú teljesítményt figyeltek meg, amelyek szintén nagyobb variációval rendelkeztek, mint a többi rendszer esetében. A B-Alert, az Enobio és a Mindwave rendszerekkel felvett spektrumokban minden egyes látogatáskor 8-12 Hz-es csúcsok (alfa-sáv) voltak láthatóak. Míg a Muse teljesítményspektrumában a 2. látogatáson egyértelmű alfa-csúcs volt, az 1. látogatás spektrumában nem volt csúcs megfigyelhető.

Fp1 csatorna nyugalmi EEG teszt/vizsgálat összehasonlítása

Az EC-állapotban a teljesítményspektrális arány 0,975 és 1,025 között volt a B-Alert, Enobio és Mindwave esetében (5A ábra). A Muse rendszer PSD-arányai nagyobb szórást mutattak, mint a másik három rendszeré, 1,125 és 1,225 közötti arányokkal. Az EO-állapotban az Enobio esetében a lassú delta (1-3 Hz), théta (3-7 Hz) és lassú alfa (8-10) hullámokban, a B-Alert és a Mindwave esetében pedig a gyorsabb béta (13-30 Hz) és gamma (25-40 Hz) hullámokban mutatkozott némileg nagyobb eltérés. Az arányok azonban még mindig 0,975 és 1,05 között voltak. Az EC-állapothoz hasonlóan a Muse teszt/reteszt esetében is nagyobb volt a szórás, az arányok elérhették az 1,2-t (5B ábra).

Diszkusszió

Ez a tanulmány összehasonlította az orvosi és fogyasztói EEG-rendszerek kvantitatív EEG-jelét és teszt-reteszt megbízhatóságát annak érdekében, hogy értékelje azok lehetséges alkalmazását a klinikai kutatásban és a klinikai vizsgálatokban. Az újonnan népszerűsített fogyasztói EEG-rendszereket alacsony költségük, széleskörű hozzáférhetőségük és a kihívást jelentő populációkon végzett otthoni vizsgálatokban rejlő lehetőségük miatt értékelték. A fogyasztói EEG-rendszerek népszerű alkalmazásai közé tartozik a meditáció és a relaxációs tréning, valamint a szorongással vagy fájdalommal való megbirkózás. A legújabb vizsgálatok a játékokon túlmutató hasznosságukat is vizsgálják: A NeuroSky képesnek bizonyult az 1. fázisú alvás kezdetének észlelésére (Van Hal et al., 2014), és érdeklődés mutatkozott a fogyasztói EEG agyi számítógépes interfészeken belüli értékelése iránt is (Bialas and Milanowski, 2014; Kim et al., 2015; Taherian et al., 2017). Egyszerűbb (például 6 csatornás) EEG-rendszerek alkalmazását is vizsgálják sürgősségi környezetben (Jakab et al., 2014). Egy korábbi értékelés, bár összetettebb fejhallgatót használt, azt mutatta, hogy a kereskedelemben kapható több vezetékes fogyasztói EEG-rendszerek, mint például az Emotiv EPOC 16 elektródás sapka, szintén értékesek lehetnek a klinikai állapotok értékelésében (Schiff et al., 2016).

Ez a tanulmány bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy meglehetősen jó minőségű EEG-adatok sikeresen gyűjthetők fogyasztói EEG-kkel. Különbségek voltak azonban a 8-13 Hz-en megfigyelt alfa-csúcs teljesítménynövekedésében, a tesztek újratesztelésében és alakjában. A Mindwave összességében hasonló Fp1 teljesítményspektrumot mutatott, mint az orvosi rendszerek, enyhe szélessávú növekedéssel a B-Alert és az Enobio felett. A Muse széles sávú növekedést mutatott a teljesítményspektrumokban, ami a száraz elektródával szerzett adatokban lévő artefaktumot tükrözheti.

A fogyasztói EEG-rendszerek lényegesen kényelmesebb és gyorsabb beállítást mutattak, ami optimális a szórakoztató és önsegítő alkalmazásokban való rendeltetésszerű használatukhoz. Az adatminőségüket azonban összességében negatívan befolyásolta a száraz elektródával kapcsolatos műtárgyérzékenység. A várakozásoknak megfelelően az adatminőség különösen az EO során romlott. Az impedancia-vizsgálati képesség hiánya és a frontális régióra történő alkalmazás, amely különösen hajlamos a szem pislogására és a szemnyitással járó izommozgásra, valószínűleg szintén hozzájárult ehhez a relatív artefaktumhoz. Ezenkívül a fogyasztói EEG-rendszerek által végzett értékelés természetüknél fogva korlátozott és a néhány csatorna által lefedett egyetlen anatómiai agyi régióra korlátozódik, ami kizárja a több hálózatra kiterjedő értékelést.

A száraz elektródák hajlamosabbak lehetnek arra is, hogy idővel kényelmetlenséget okozzanak, és nagyobb a kockázata annak, hogy rosszul helyezik el őket a homlokon, ami pontatlan jelgyűjtéshez és teszteléshez/újrateszteléshez vezet. Az orvosi minőségű berendezésekhez képest a teszt/visszateszt megbízhatósága alacsonyabb volt a fogyasztói EEG-rendszereknél. A megbízhatóságot az összes rendszer esetében teszt-reteszt adatgyűjtéssel mértük (5. ábra). Míg a B-Alert, az Enobio és a Mindwave viszonylag jól teljesített, a Muse megbízhatósága viszonylag alacsony volt. Továbbá, míg a Muse esetében egyértelmű alfa-csúcsot mutattak ki a 2. vizsgálaton (4. ábra), az alfa-csúcs hiánya az 1. vizsgálaton a konzisztencia hiányára utal, ami műtermékből adódhat. Az agyi aktivitás konzisztens, megbízható mérései kulcsfontosságúak a klinikai vizsgálatokban a betegség progressziójának nyomon követése és a kísérleti terápiás szerek hatékonyságának értékelése során. Bár a fogyasztói rendszerek hasznosak lehetnek a gyors értékeléshez, amikor az idő korlátozott, a fogyasztói EEG ezen korlátai akadályozhatják a kutatási és klinikai vizsgálatokban való alkalmazásukat, és a klinikai vizsgálatokban farmakodinamikai végpontként való alkalmazáshoz magas teszt-reteszt megbízhatósággal rendelkező orvosi minőségű rendszer ajánlott.

Az orvosi és fogyasztói EEG-rendszerek kísérleti körülmények közötti összehasonlítása végül rávilágított a teljesítménybeli különbségekre és különösen a használat specifikus korlátaira, amelyek akadályozhatják a fogyasztói rendszerek alkalmazását a kutatási és klinikai vizsgálatokban. Másrészt az orvosi többvezetékes rendszerek kevésbé ideálisak szórakoztató célokra, amelyek gyors beállítást és adatfeldolgozást igényelnek minimális számú elektródáról. E tanulmány fő korlátja a vizsgálati populáció kis méretében és az adatgyűjtéshez használt rendszerek sorrendjének randomizálásának hiányában rejlik. Az adatokat a rendszerek azonos sorrendjében szereztük be annak érdekében, hogy elkerüljük az adatgyűjtés időpontjának hatásait, amelyek a cirkadián ritmusok miatt hatással lehetnek az EEG-re. Az EEG teljesítménymérések azonban nagyon megbízhatónak és megismételhetőnek bizonyultak az egyének számára, ha standard EEG-rendszereket használnak. Emiatt a kiválasztott mintanagyságot informatívnak tekintettük.

Összefoglalva, az EEG-adatok sikeresen gyűjthetők mind a négy vizsgált rendszerrel, beleértve a fogyasztói EEG-rendszereket is, a használhatóság, az adatminőség és a megbízhatóság különböző korlátaival, amelyek az optimális alkalmazásukat irányítják, beleértve a klinikai vizsgálati beállításokat is. A jelenlegi fogyasztói EEG-rendszerekkel kapcsolatos műtárgyakra való érzékenység és a teszt/reteszt megbízhatóságának változékonysága orvosi minőségű EEG-rendszerek használatát javasolja a megbízható klinikai keresztmetszeti és longitudinális EEG-adatgyűjtéshez.

Author Contributions

ER és AV: részt vett a projekt koncepciójában és tervezésében, az adatok elemzésében és értelmezésében, valamint a kézirat elkészítésében. SW, CB és GR: részt vettek a projekt koncepciójában és tervezésében, végrehajtásában, az adatok elemzésében és értelmezésében, valamint a kézirat elkészítésében. Minden szerző részt vett a kézirat megfogalmazásában, megírásában és átdolgozásában, és mindannyian elolvasták és jóváhagyták a kézirat végleges változatát.

Finanszírozás

Ezt a vizsgálatot a Biogen támogatta.

Interdekütközési nyilatkozat

ER és AV: Biogen alkalmazott. SW és CB: Advanced Brain Monitoring, Inc alkalmazottja. GR: Neuroelectrics alkalmazott.

Megköszönések

Megköszönjük a vizsgálatban résztvevőknek az idejüket és a tanulmányhoz való hozzájárulásukat. A Biogen csapata részt vett a vizsgálat tervezésében, az adatok elemzésében és értelmezésében, a jelentés megírásában, valamint a cikk publikálásra való benyújtásáról szóló döntésben.