4.4. Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések a használatra vonatkozóan

Fizikai vizsgálat.

A kezelést megelőző fizikális vizsgálatnak különös tekintettel kell lennie az emlő- és kismedencei szervekre, valamint a Papanicolaou-kenetre.

Tromboembóliás zavarok.

Az orvosnak figyelnie kell a trombotikus zavarok legkorábbi megnyilvánulásaira (tromboflebitisz, cerebrovaszkuláris zavarok, tüdőembólia és retina trombózis). Ezek bármelyikének előfordulása vagy gyanúja esetén a gyógyszert azonnal abba kell hagyni.

Szemészeti zavarok.

A gyógyszer szedését a kivizsgálásig abba kell hagyni, ha hirtelen részleges vagy teljes látásvesztés jelentkezik, vagy ha hirtelen proptózis, diplopia vagy migrén jelentkezik. Ha a vizsgálat papillaödémát, vagy retina érelváltozást mutat, a gyógyszeres kezelést meg kell szüntetni.

Vérzési rendellenességek.

A legtöbb nőnél, aki fogamzásgátlás céljából Depo-Provera-t kapott, a menstruációs vérzési rend zavarát tapasztalták. Megváltozott vérzési minták, beleértve a szabálytalan vagy kiszámíthatatlan vérzést vagy foltos vérzést, vagy ritkán erős vagy folyamatos vérzést. Ha a rendellenes vérzés tartósan fennáll vagy súlyos, megfelelő vizsgálatokat kell indítani a szervi patológia lehetőségének kizárására, és szükség esetén megfelelő kezelést kell indítani.
Amint a nők folytatták a Depo-Provera alkalmazását, egyre kevesebb nőnél jelentkezett menstruációközi vérzés, és egyre többnél amenorrhoea. A 12. hónapra a nők 57%-a számolt be amenorrhoeáról, a 24. hónapra pedig a Depo-Provera-t használó nők 68%-a számolt be amenorrhoeáról3.
A Depo-Provera egyszeri vagy többszöri beadását követően akár 18 hónapig, esetenként hosszabb ideig is fennállhat az amenorrheával és/vagy rendszertelen menstruációs mintákkal járó meddőség és anovuláció.

A csont ásványi sűrűségének változása.

Kontracepció és endometriózis.

A Depo-Provera alkalmazása csökkenti a szérum ösztrogénszintjét, és statisztikailag jelentős BMD-csökkenéssel jár, mivel a csontanyagcsere alkalmazkodik az alacsonyabb ösztrogénszinthez. Ez a BMD-veszteség különösen a serdülőkorban és a korai felnőttkorban, a csontfelhalmozódás kritikus időszakában jelent gondot. A csontvesztés a használat időtartamának növekedésével fokozódik, és nem biztos, hogy teljesen visszafordítható. Nem ismert, hogy a Depo-Provera használata fiatalabb nőknél csökkenti-e a csúcscsonttömeget és növeli-e a későbbi életkorban a csontritkulás kockázatát.
Felnőtt nőknél a BMD-t a Depo-Provera injekció abbahagyása után 2 évig figyelték meg, és az átlagos BMD nőtt, de a teljes csípőnél, a combnyakon és az ágyéki gerincnél továbbra is hiány maradt.

A serdülő nőknél a BMD csökkenése teljesen reverzibilisnek tűnik a Depo-Provera abbahagyása és a petefészek ösztrogéntermelésének növekedése után1. A teljes helyreállás a kezelés abbahagyása után az ágyéki gerincnél 1,2 év, a teljes csípőnél 4,6 év, a combnyakon 4,6 év alatt következett be. A kezelés hosszabb időtartama és a dohányzás lassabb gyógyulással járt együtt (lásd 5.1. pont Farmakodinamikai tulajdonságok, Klinikai vizsgálatok, BMD-változások serdülő nőknél (12-18 év)).
A Depo-Provera csak akkor alkalmazható hosszú távú (pl. 2 évnél hosszabb) fogamzásgátló módszerként vagy az endometriózis kezelésére, ha más fogamzásgátló módszerek vagy az endometriózis kezelése nem megfelelő. A BMD-t értékelni kell, ha egy nőnek továbbra is hosszú távon kell használnia a Depo-Provera-t.1 Serdülő nőknél a BMD-eredmények értelmezésénél figyelembe kell venni a beteg életkorát és csontozatának érettségét.1 Mivel a Depo-Provera-t hosszú távon (2 évnél hosszabb ideig) használó premenopauzában lévő nőknél a BMD csökkenése előfordulhat, a kockázat/haszon értékelést, amely figyelembe veszi a BMD terhesség és/vagy szoptatás alatt bekövetkező csökkenését is, figyelembe kell venni.1
A Depo-Provera használatának kockázat/haszon elemzésénél figyelembe kell venni más fogamzásgátló módszereket vagy endometriózis kezeléseket olyan nőknél, akiknek csontritkulásos kockázati tényezői vannak, mint például:
krónikus alkohol és/vagy dohányzás;
a csonttömeget csökkentő gyógyszerek krónikus használata, pl.pl. görcsoldók vagy kortikoszteroidok;
alacsony testtömegindex vagy étkezési zavar, pl. anorexia nervosa vagy bulimia;
metabolikus csontbetegség;
erős családi kórtörténetben előforduló csontritkulás.
Lásd: 5.1. pont, Farmakodinamikai tulajdonságok, Klinikai vizsgálatok.

Onkológia.

A nagy dózisú parenterális Depo-Provera onkológiai alkalmazásra szánt nagy dózisainak BMD-re gyakorolt hatásáról nem készültek tanulmányok.
Valamint két klinikai vizsgálat, melyben fogamzóképes felnőtt nők és serdülő nők kaptak Depo-Provera 150 mg IM-t 3 havonta fogamzásgátlás céljából, a BMD jelentős csökkenését mutatta ki (lásd 5.1. pont, Farmakodinamikai tulajdonságok, Klinikai vizsgálatok). A szérum ösztrogén Depo-Provera okozta csökkenése a BMD csökkenését eredményezheti a premenopauzában lévő nőknél, és növelheti a későbbi csontritkulás kialakulásának kockázatát.2
A BMD értékelése helyénvaló lehet néhány betegnél, akik hosszú távon alkalmazzák a Depo-Provera-t.2
Minden betegnek ajánlott a megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitel.4

Rákkockázatok.

A Depo-Provera fogamzásgátlásra történő hosszú távú eseti kontrollált megfigyelése során az emlőrák6 általános kockázatának enyhe vagy nem megnövekedett növekedését, valamint a petefészekrák6 , a májrák7 vagy a méhnyakrák8 általános kockázatának növekedését nem találták.8 A felhasználók körében az endometrium9 rák kockázatát csökkentő, hosszan tartó hatás mutatkozott, a relatív kockázat (RR) 0,21 volt (95%-os konfidenciaintervallum: 0,06-0,79). Ez a védőhatás a Depo-Provera használatának abbahagyása után legalább 8 évig tart.
A Depo-Provera használatával összefüggő emlőrák általános RR-je 1,2 (95%-os CI 0,96-1,52). Azonban 2,19 (95% CI 1,23-3,89)1 megnövekedett RR-t társítottak a Depo-Provera alkalmazásával azoknál a nőknél, akik az előző 4 éven belül kapták először a gyógyszert, és 35 évnél fiatalabbak voltak. Az RR növekszik a 25 és 34 év közötti nőknél (RR 2 (95% CI 1,0-3,8), és 4,6-ra (95% CI 1,4-15,1) emelkedik a 25 évnél fiatalabb, több mint 2 éves Depo-Provera expozícióval rendelkező nőknél11. Az emlőrák6 kockázata hasonló volt a Depo-Provera-t vagy orális fogamzásgátlót használó nők hasonló csoportjaiban.
Az Ausztrál Egészségügyi és Jóléti Intézet11 jelentése szerint 1983 és 1985 között az emlőrák átlagos előfordulási aránya a 30-34 éves ausztrál nők körében 20,97/100 000 volt. A 2,19-es RR tehát a lehetséges kockázatot 20,97-ről 45,92 esetre növeli 100 000 nőre vetítve. A tulajdonítható kockázat tehát 24,95/100 000 nő/év.
A Depo-Proverát valaha is használó nők körében az invazív laphámsejtes méhnyakrák teljes, nem szignifikáns relatív arányát 1,11-re (95% CI 0,95-1,28) becsülték. Az invazív laphámsejtes méhnyakrák RR-becslések statisztikailag nem szignifikáns növekedését társították a Depo-Provera alkalmazásával azoknál a nőknél, akik 35 éves koruk előtt kerültek először kapcsolatba vele (RR 1,22-1,28, 95% CI 0,93-1,70). Nem figyeltek meg tendenciát a kockázatban a használat időtartamával vagy az első vagy legutóbbi expozíció óta eltelt idővel kapcsolatban.

Véletlen terhességek.

A Depo-Provera beadása után 1-2 hónappal bekövetkező véletlen terhességekből származó csecsemőknél megnőhet az alacsony születési súly kockázata, ami viszont az újszülöttkori halálozás megnövekedett kockázatával járhat. A tulajdonítható kockázat alacsony, mivel az ilyen terhességek ritkák.12,13
A Depo-Provera használóinak csecsemői között a poliszindaktíliák és a kromoszóma-rendellenességek jelentős növekedését figyelték meg, az előbbi a 30 év alatti nőknél volt a legkifejezettebb. E rendellenességek nem összefüggő jellege, a más vizsgálatokból származó megerősítés hiánya, a Depo-Provera távoli, fogamzás előtti expozíciója és a többszörös statisztikai összehasonlításból adódó véletlen hatások valószínűtlenné teszik az ok-okozati összefüggést.14

Ektopikus terhesség.

Mint a hormonális fogamzásgátlás minden formájánál, az egészségügyi szolgáltatóknak figyelniük kell a méhen kívüli terhesség lehetőségére a Depo-Provera-t használó nőknél, akik teherbe esnek vagy súlyos hasi fájdalomra panaszkodnak.

Szexuális úton terjedő fertőzések.

A Depo-Provera 150 mg/ml a terhesség megelőzésére szolgál. A nőket fel kell világosítani arról, hogy a DMPA injekciós szuszpenzió nem véd a szexuális úton terjedő fertőzésekkel szemben, beleértve a HIV-fertőzést (AIDS), de ugyanígy a DMPA steril injekció, és előírás szerint alkalmazva nem teszi ki őket szexuális úton terjedő fertőzéseknek. A biztonságosabb szexuális gyakorlatok, beleértve az óvszer helyes és következetes használatát, csökkentik a nemi úton terjedő nemi úton terjedő betegségek, köztük a HIV átvitelét.
Minden olyan helyzetben, amikor a terápia abbahagyása indokolt, az orvosnak tisztában kell lennie a depot formuláció lassú eliminációjával.
A mellékvesekéreg funkció klinikai szuppresszióját alacsony dózisoknál nem figyelték meg, azonban a rák kezelésében alkalmazott nagy dózisoknál kortikoidszerű aktivitásról számoltak be. Az MPA csökkentheti az adrenokortikotróf hormon és a hidrokortizon vérszintjét. Állatkísérletek azt mutatják, hogy az MPA adrenokortikoid hatással rendelkezik.

Anafilaxiás és anafilaktoid reakciók.

IM MPA-val kezelt betegeknél esetenként anafilaxiás és anafilaktoid reakciókat jelentettek.

Folyadékvisszatartás.

Mivel ez a gyógyszer bizonyos fokú folyadékvisszatartást okozhat, az olyan állapotok, amelyeket ez a tényező befolyásolhat, mint például epilepszia, migrén, asztma vagy szív- vagy veseelégtelenség, gondos megfigyelést igényelnek.

Áttöréses vérzés.

Az endometriózis miatt kezelt betegeknél valószínűleg előfordulhat áttöréses vérzés. Ennek a vérzésnek a kezelésére más hormonális beavatkozás nem javasolt. Nem funkcionális okokat is szem előtt kell tartani, és nem diagnosztizált hüvelyi vérzés esetén megfelelő diagnosztikai intézkedésekre van szükség.

Szénhidrát-anyagcsere.

Egyes progesztogéneket szedő betegeknél a glükóztolerancia csökkenését figyelték meg. Ennek a csökkenésnek a mechanizmusa homályos. Emiatt a cukorbetegeket gondosan meg kell figyelni a progesztogénterápia alatt.

CNS-zavarok és görcsök.

Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében mentális depresszió szerepel, gondosan meg kell figyelni, és a gyógyszert abba kell hagyni, ha a depresszió súlyos mértékben kiújul.

Gyomorváltozások.

A Depo-Provera kezelés alatt a nők hajlamosak a hízásra. A kezdeti 61,8 kg-os átlagos testsúlyból a Depo-Provera terápia 1 évét befejező nők átlagosan 2,45 kg-ot szedtek fel. A 2 éves terápiát befejező nők átlagosan 3,68 kg-ot szedtek fel. A 4 évet kitöltő nők átlagosan 6,3 kg-ot szedtek fel. A 6 évig tartó terápiát elvégző nők átlagosan 7,5 kg-ot szedtek fel. A nők 2%-a lépett ki egy nagyszabású klinikai vizsgálatból a túlzott súlygyarapodás miatt.

A termékenység visszatérése.

A Depo-Provera hosszan tartó fogamzásgátló hatással rendelkezik. Egy nagy amerikai vizsgálatban a Depo-Provera alkalmazását abbahagyó nők 61%-áról állnak rendelkezésre adatok, akik teherbe estek. Ezen adatok Life-Table elemzése alapján várható, hogy a teherbe esett nők 65%-a 12 hónapon belül teherbe eshet. 83%-uk 15 hónapon belül, és 93%-uk az utolsó injekció beadásától számított 18 hónapon belül teherbe eshet. Az utolsó injekció beadásától számított 10 hónap a medián idő azoknál, akik teherbe esnek, 4 és 31 hónap közötti tartományban, és nincs összefüggésben az alkalmazás időtartamával. A Depo-Provera alkalmazását abbahagyó, a követésből kimaradt vagy meggondolták magukat, 39%-ról nem állnak rendelkezésre adatok.

Májfunkció.

Bizonyos endokrin és esetleges májfunkciós vizsgálatokat befolyásolhat a Depo-Provera kezelés. Ezért, ha az ilyen vizsgálatok a Depo-Provera-t szedő betegnél kórosak, a gyógyszer kivonása után ajánlott megismételni azokat. Ha sárgaság alakul ki, meg kell fontolni, hogy ne adják újra a Depo-Proverát.

A beteg életkora.

A beteg életkora nem jelent abszolút korlátozó tényezőt, bár a progesztogénekkel történő kezelés elfedheti a klimax kezdetét.

Patológiai vizsgálatok.

A patológust tájékoztatni kell a progesztinkezelésről, amikor a vonatkozó mintákat benyújtják.

IM beadás.

IM beadás esetén gluteális infiltráció és tályogképződés fordulhat elő. Az IM szuszpenzió nem szubkután injekciózásra készült (lásd 4.2. pont Adagolás és beadás módja).

Általános.

Az elhúzódó hatás és az ebből eredő, az injekciót követő megvonásos vérzés időpontjának előrejelzésének nehézsége miatt a Depo-Provera nem ajánlott másodlagos amenorrea vagy diszfunkcionális méhvérzés kezelésére. Ezekben az állapotokban orális terápia javasolt.
A daganatos betegek kezelésében alkalmazott MPA cushingoid tüneteket okozhat.

Alkalmazás májkárosodás esetén.

Klinikai vizsgálatokban nem értékelték a májbetegség hatását az MPA farmakokinetikájára. Az MPA azonban szinte kizárólag a máj metabolizmusa révén eliminálódik, és a szteroid hormonok rosszul metabolizálódhatnak súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3. pont Ellenjavallatok).

Alkalmazás vesekárosodás esetén.

Lásd a 4.4. pont Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések a használathoz, Folyadékvisszatartás.

Alkalmazás időseknél.

Nincs adat.

Pediatriai alkalmazás.

A Depo-Provera nem javallott a menarche előtt. Serdülő nőknél (12-18 éves korig)15,16 rendelkezésre állnak adatok (lásd 5.1. Farmakodinamikai tulajdonságok, Klinikai vizsgálatok szakasz). A BMD elvesztésével kapcsolatos aggodalmaktól eltekintve a Depo-Provera biztonságossága és hatékonysága várhatóan azonos a menarchea utáni serdülő és felnőtt nők esetében1.

A laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt hatás.

A Depo-Provera alkalmazása a következő laboratóriumi vizsgálatokat befolyásolhatja:
Gonadotropinszint.
Plazma progeszteronszint.
Húgyúti pregnanediolszint.
Plazma tesztoszteronszint (férfiaknál).
Plazma ösztrogénszintek (nőknél).
Plazma kortizolszintek.
Glükóztolerancia teszt.
Metyrapon teszt: az MPA onkológiai indikációkban történő alkalmazása részleges mellékveseelégtelenséget (az agyalapi mellékvese tengely válaszának csökkenése) is okozhat a metyrapon vizsgálat során. Ezért a mellékvesekéreg adrenokortikotróf hormonra való válaszadási képességét a metyrapon beadása előtt bizonyítani kell.
A nemi hormon kötő globulin koncentrációja csökken.
A prothrombin (II. faktor) és a VII., VIII., IX. és X. faktorok koagulációs vizsgálati értékei emelkedhetnek.