A következő egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt:

Cisaprid: Szíveseményekről, beleértve a torsade de pointes-t is, számoltak be olyan betegeknél, akiknek flukonazolt és ciszapridot együttesen adtak. Egy kontrollált vizsgálat megállapította, hogy a napi egyszeri 200 mg flukonazol és a napi négyszer 20 mg ciszaprid egyidejű alkalmazása a ciszaprid plazmaszintjének jelentős emelkedését és a QT-intervallum megnyúlását eredményezte. A flukonazol és a ciszaprid egyidejű kezelése ellenjavallt (lásd 4.3. pont).

Terfenadin: A QTc-intervallum megnyúlása következtében fellépő súlyos szívritmuszavarok előfordulása miatt az azol gombaellenes szereket terfenadinnal együtt kapó betegeknél interakciós vizsgálatokat végeztek. Egy vizsgálatban a flukonazol napi 200 mg-os adagjánál nem sikerült kimutatni a QTc-intervallum meghosszabbodását. Egy másik vizsgálat a flukonazol napi 400 mg-os és 800 mg-os adagjánál kimutatta, hogy a napi 400 mg-os vagy nagyobb dózisban szedett flukonazol egyidejűleg szedve jelentősen megnöveli a terfenadin plazmaszintjét. A 400 mg vagy nagyobb dózisú flukonazol és a terfenadin együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A napi 400 mg-nál kisebb dózisú flukonazol és terfenadin együttes alkalmazását gondosan ellenőrizni kell.

Astemizol: A flukonazol és az asztemizol egyidejű alkalmazása csökkentheti az asztemizol clearance-ját. Az asztemizol ebből eredő megnövekedett plazmakoncentrációja QT-meghosszabbodáshoz és ritka esetben torsade de pointes kialakulásához vezethet. A flukonazol és az asztemizol együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3. pont).

Pimozid: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása a pimozid metabolizmusának gátlását eredményezheti. A megnövekedett pimozid plazmakoncentráció QT-meghosszabbodáshoz és ritkán előforduló torsade de pointes-hez vezethet. A flukonazol és a pimozid együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3. pont).

Kuinidin: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a fluconazol és kinidin egyidejű alkalmazása a kinidin metabolizmusának gátlását eredményezheti. A kinidin alkalmazását QT-meghosszabbodással és ritkán előforduló torsades de pointes-sel hozták összefüggésbe. A flukonazol és a kinidin együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3. pont).

Erythromycin: A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazása növelheti a kardiotoxicitás (QT-intervallum megnyúlása, torsades de pointes) és következésképpen a hirtelen szívhalál kockázatát. A flukonazol és az eritromicin együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3. pont).

A következő egyéb gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazása nem javasolt:

Halofantrin: A flukonazol a CYP3A4-re gyakorolt gátló hatása miatt növelheti a halofantrin plazmakoncentrációját. A flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása növelheti a kardiotoxicitás (meghosszabbodott QT-intervallum, torsades de pointes) és következésképpen a hirtelen szívhalál kockázatát. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4. pont).

Óvatosan alkalmazandó egyidejű alkalmazás:

Amiodaron: a flukonazol és amiodaron egyidejű alkalmazása fokozhatja a QT-idő meghosszabbodását. Ezért a két gyógyszer együttes alkalmazásakor, különösen nagy dózisú (800 mg) flukonazol alkalmazásakor óvatosságra van szükség.

A következő egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása óvintézkedésekhez és az adag módosításához vezet:

Az egyéb gyógyszerek hatása a flukonazolra

Hidroklorotiazid: Egy farmakokinetikai kölcsönhatási vizsgálatban többszörös dózisú hidroklorotiazid együttes adása flukonazolt kapó egészséges önkénteseknek 40%-kal növelte a flukonazol plazmakoncentrációját. Az ilyen nagyságrendű hatás nem teheti szükségessé a fluconazol adagolási rendjének megváltoztatását az egyidejűleg vízhajtókat kapó alanyoknál.

Rifampicin: A flukonazol és a rifampicin egyidejű alkalmazása a flukonazol AUC-jának 25%-os csökkenését és 20%-kal rövidebb felezési idejét eredményezi. Az egyidejűleg rifampicint kapó betegeknél a flukonazol adagjának növelését kell megfontolni.

Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy ha az orális flukonazolt étellel, cimetidinnel, antacidokkal vagy csontvelő-átültetés céljából végzett teljes test besugárzást követően orálisan adják együtt, a flukonazol felszívódásának klinikailag jelentős károsodása nem következik be.

A flukonazol hatása más gyógyszerekre

A flukonazol a citokróm P450 (CYP) 2C9 izoenzim mérsékelt gátlója és a CYP3A4 mérsékelt gátlója. A flukonazol a CYP2C19 izoenzim erős gátlója is.Az alább említett megfigyelt/dokumentált kölcsönhatásokon kívül fennáll a kockázata a CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált egyéb vegyületek megnövekedett plazmakoncentrációjának a flukonazollal együtt alkalmazva. Ezért ezen kombinációk alkalmazásakor óvatosságot kell tanúsítani, és a betegeket gondosan ellenőrizni kell. A flukonazol enzimgátló hatása a flukonazol kezelés abbahagyása után 4-5 nappal is fennáll a flukonazol hosszú felezési ideje miatt (lásd 4.3. pont)

Alfentanil: Egy vizsgálatban a flukonazollal való egyidejű kezelést követően az alfentanil clearance-ének és megoszlási térfogatának csökkenését, valamint T½-jének meghosszabbodását figyelték meg. Flukonazol (400 mg) és intravénás alfentanil (20 μg/kg) egyidejű kezelése során egészséges önkénteseken az alfentanil AUC 10 2-szeresére nőtt. A hatás lehetséges mechanizmusa a flukonazol CYP3A4 gátlása.

Az alfentanil adagjának módosítása lehet szükséges.

Amitriptilin, nortriptilin: A flukonazol fokozza az amitriptilin és a nortriptilin hatását. Az 5- nortriptilin és/vagy S-amitriptilin a kombinált terápia megkezdésekor és egy hét múlva mérhető. Az amitriptilin/nortriptilin adagját szükség esetén módosítani kell.

Amphotericin B: A flukonazol és az amfotericin B egyidejű alkalmazása fertőzött normál és immunszupprimált egereken a következő eredményeket mutatta: kis mértékű additív gombaellenes hatás a C. albicans szisztémás fertőzésében, nincs kölcsönhatás a Cryptococcus neoformans intrakraniális fertőzésében, és a két gyógyszer antagonizmusa az A.fumigatus szisztémás fertőzésében. Az ezekben a vizsgálatokban kapott eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Antikoagulánsok: A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok szerint, más azolos gombaellenes szerekhez hasonlóan, vérzéses eseményekről (véraláfutás, epistaxis, gyomor-bélrendszeri vérzés, haematuria és meléna) számoltak be, a protrombinidő növekedésével összefüggésben olyan betegeknél, akik a flukonazolt egyidejűleg warfarinnal kapták. Flukonazol és warfarin egyidejű kezelése során a protrombinidő akár 2-szeresére is meghosszabbodott, valószínűleg a warfarin metabolizmusának a CYP2C9-en keresztül történő gátlása miatt.

A fluconazollal egyidejűleg kumarin típusú vagy indanedion antikoagulánsokat kapó betegeknél a protrombinidőt gondosan ellenőrizni kell. Szükség lehet az antikoaguláns dózisának módosítására.

Benzodiazepinek (rövid hatásúak), pl. midazolám, triazolám: A midazolam orális beadását követően a flukonazol a midazolam koncentrációjának és pszichomotoros hatásának jelentős növekedését eredményezte. A 200 mg flukonazol és 7,5 mg midazolam szájon át történő egyidejű bevitele 3,7-szeresére, illetve 2,2-szeresére növelte a midazolam AUC-ját és felezési idejét. A naponta 200 mg flukonazol és 0,25 mg triazolám szájon át történő egyidejű alkalmazása 4,4-szeresére, illetve 2,3-szorosára növelte a triazolám AUC-ját és felezési idejét. Flukonazollal való egyidejű kezelés esetén a triazolam potencírozott és elhúzódó hatását figyelték meg. Ha fluconazollal kezelt betegeknél egyidejű benzodiazepin-kezelésre van szükség, meg kell fontolni a benzodiazepin adagjának csökkentését, és a betegeket megfelelően ellenőrizni kell.

Karbamazepin: A flukonazol gátolja a karbamazepin metabolizmusát, és a szérum karbamazepin 30%-os emelkedését figyelték meg. Fennáll a karbamazepin-toxicitás kialakulásának kockázata. A karbamazepin adagjának módosítása szükséges lehet a koncentrációmérés/hatás függvényében.

Kalciumcsatorna-blokkolók: Egyes dihidropiridin kalciumcsatorna-antagonistákat (nifedipin, izradipin, amlodipin, verapamil és felodipin) a CYP3A4 metabolizálja. A flukonazol növelheti a kalciumcsatorna-antagonisták szisztémás expozícióját. A mellékhatások gyakori ellenőrzése ajánlott.

Celecoxib: Flukonazol (napi 200 mg) és celecoxib (200 mg) egyidejű kezelése során a celecoxib Cmax és AUC értéke 68%-kal, illetve 134%-kal emelkedett. Flukonazollal kombinálva a celecoxib adag felére lehet szükség.

Ciklofoszfamid: A ciklofoszfamid és flukonazol kombinált kezelése a szérum bilirubin és szérum kreatinin emelkedését eredményezi. A kombináció a szérum bilirubin és szérum kreatinin emelkedésének kockázatát fokozottan figyelembe véve alkalmazható.

Fentanil: Egy halálos kimenetelű esetet jelentettek a fentanil-fluconazol lehetséges kölcsönhatásáról. A szerző úgy ítélte meg, hogy a beteg fentanil-mérgezésben halt meg. Továbbá egy tizenkét egészséges önkéntessel végzett randomizált crossover vizsgálatban kimutatták, hogy a flukonazol jelentősen késleltette a fentanil eliminációját.

Az emelkedett fentanilkoncentráció légzésdepresszióhoz vezethet. A betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni a légzésdepresszió lehetséges kockázata miatt. Szükség lehet a fentanil adagjának módosítására.

HMG-CoA reduktáz gátlók: A myopathia és a rabdomiolízis kockázata megnő, ha a flukonazolt a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó HMG-CoA-reduktáz gátlókkal, mint például az atorvasztatin és a szimvasztatin, vagy a CYP2C9-en keresztül metabolizálódó HMG-CoA-reduktáz gátlókkal, mint például a fluvastatin, együtt adják. Ha egyidejű kezelésre van szükség, a beteget a myopathia és a rabdomiolízis tünetei miatt meg kell figyelni, és a kreatinin-kinázt ellenőrizni kell. A HMG-CoA reduktáz gátlókat abba kell hagyni, ha a kreatinin-kináz jelentős emelkedését észlelik, vagy ha myopathiát/rhabdomyolízist diagnosztizálnak vagy feltételeznek.

Olaparib: A CYP3A4 mérsékelt gátlói, mint például a flukonazol, növelik az olaparib plazmakoncentrációját; egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Ha a kombináció nem kerülhető el, az olaparib adagját korlátozza napi kétszer 200 mg-ra.

Immunoszuppresszorok (pl. ciklosporin, everolimus, szirolimusz és takrolimusz):

Ciklosporin: A flukonazol jelentősen növeli a ciklosporin koncentrációját és AUC-ját. A napi 200 mg flukonazol és ciklosporin (2,7 mg/kg/nap) egyidejű kezelése során a ciklosporin AUC értéke 1,8-szorosára emelkedett. Ez a kombináció a ciklosporin adagjának csökkentésével alkalmazható a ciklosporin koncentrációjától függően.

Everolimus: Bár in vivo vagy in vitro nem vizsgálták, a flukonazol a CYP3A4 gátlásán keresztül növelheti az everolimus szérumkoncentrációját.

Sirolimusz: A flukonazol növeli a szirolimusz plazmakoncentrációját feltehetően a szirolimusz CYP3A4-en és P-glikoproteinen keresztül történő metabolizmusának gátlásával. Ez a kombináció a hatás/koncentráció mérésektől függően a szirolimusz adagjának módosításával alkalmazható.

Takrolimusz: A flukonazol akár ötszörösére is növelheti a szájon át beadott takrolimusz szérumkoncentrációját a takrolimusz CYP3A4-en keresztüli metabolizmusának gátlása miatt a belekben. Intravénásan adott takrolimusz esetén nem figyeltek meg jelentős farmakokinetikai változásokat.

A megnövekedett takrolimuszszintek nefrotoxicitással társultak. A szájon át adott takrolimusz adagját a takrolimusz koncentrációtól függően csökkenteni kell.

Lozartán: A flukonazol gátolja a lozartán metabolizmusát az aktív metabolitjává (E-31 74), amely a lozartán kezelés során fellépő angiotenzin II-receptor antagonizmus nagy részéért felelős. A betegek vérnyomását folyamatosan ellenőrizni kell.

Methadon: A flukonazol fokozhatja a metadon szérumkoncentrációját. Szükség lehet a metadon adagjának módosítására.

Non-szteroid gyulladáscsökkentők: A flurbiprofén Cmax-értéke 23%-kal, illetve 81%-kal nőtt a flukonazollal együtt adva a flurbiprofén önmagában történő adagolásához képest. Hasonlóképpen, a farmakológiailag aktív izomer (S-(+)-ibuprofén) Cmax-értéke és AUC-értéke 15%-kal, illetve 82%-kal nőtt, amikor a flukonazolt racém ibuprofennel (400 mg) együtt adták, a racém ibuprofén önmagában történő alkalmazásához képest.

A fluconazol, bár nem vizsgálták külön, potenciálisan növelheti a CYP2C9 által metabolizált egyéb NSAID-ok (pl. naproxen, lornoxikám, meloxikám, diklofenák) szisztémás expozícióját. A NSAID-okkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori ellenőrzése ajánlott. Szükség lehet a NSAID-ok adagjának módosítására.

Fenitoin: A flukonazol gátolja a fenitoin májmetabolizmusát. 200 mg flukonazol és 250 mg fenitoin intravénásan történő ismételt egyidejű adása a fenitoin AUC24 75%-kal és a Cmin 128%-kal történő növekedését okozta. együttes alkalmazás esetén a fenitoin-toxicitás elkerülése érdekében a szérum fenitoin koncentrációjának szintjét ellenőrizni kell.

Prednizon: Volt egy esetjelentés arról, hogy egy prednizonnal kezelt májtranszplantált betegnél akut mellékvesekéreg-elégtelenség alakult ki, amikor a három hónapos flukonazol-terápiát abbahagyták. A flukonazol abbahagyása feltehetően fokozott CYP3A4-aktivitást okozott, ami a prednizon fokozott metabolizmusához vezetett. A fluconazollal és prednizonnal tartósan kezelt betegeket gondosan ellenőrizni kell a mellékvesekéreg-elégtelenség szempontjából, ha a fluconazolt abbahagyják.

Rifabutin: A flukonazol növeli a rifabutin szérumkoncentrációját, ami a rifabutin AUC-értékének akár 80%-os növekedéséhez vezet. Olyan betegeknél, akiknek flukonazolt és rifabutint együttesen adtak, uveitisről számoltak be. Kombinációs terápia esetén figyelembe kell venni a rifabutin-toxicitás tüneteit.

Saquinavir: A flukonazol a szakinavir májmetabolizmusának CYP3A4 általi gátlása és a P-glikoprotein gátlása miatt körülbelül 50%-kal, illetve 55%-kal növeli a szakinavir AUC-ját és Cmax-ját. A szakinavir/ritonavirrel való kölcsönhatást nem vizsgálták, és az jelentősebb lehet. Szükség lehet a szakinavir adagjának módosítására.

Szulfonilureák: Kimutatták, hogy a flukonazol meghosszabbítja az egyidejűleg alkalmazott orális szulfonilureák szérum felezési idejét (pl. klórpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) egészséges önkéntesekben.

A vércukorszint gyakori ellenőrzése és a szulfonilkarbamid adagjának megfelelő csökkentése javasolt az együttes alkalmazás során.

Teofillin: Egy placebokontrollált kölcsönhatási vizsgálatban a 200 mg flukonazol 14 napon át történő adása a teofillin átlagos plazmaürülési sebességének 18%-os csökkenését eredményezte. Azokat a betegeket, akik nagy dózisú teofillint kapnak, vagy akiknél egyébként fokozott a teofillin-toxicitás kockázata, a fluconazol-kezelés alatt figyelni kell a teofillin-toxicitás jeleire. A terápiát módosítani kell, ha a toxicitás jelei jelentkeznek.

Tofacitinib: A tofacitinib expozíciója megnő, ha a tofacitinibet olyan gyógyszerekkel együtt adják, amelyek a CYP3A4 mérsékelt gátlását és a CYP2C19 erős gátlását is eredményezik (pl. flukonazol). Ezért ajánlott a tofacitinib adagját napi egyszeri 5 mg-ra csökkenteni, ha ezekkel a gyógyszerekkel kombinálják.

Vinca alkaloidok: Bár nem vizsgálták, a flukonazol növelheti a vinka-alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) plazmaszintjét, és neurotoxicitáshoz vezethet, ami valószínűleg a CYP3A4-re gyakorolt gátló hatásnak köszönhető.

A-vitamin: Egy esetjelentés alapján egy betegnél, aki all-transz-retinsavval (az A-vitamin savas formája) és flukonazollal kombinált terápiát kapott, CNS-hez kapcsolódó nemkívánatos hatások alakultak ki pseudotumor cerebri formájában, amelyek a flukonazolkezelés abbahagyása után megszűntek. Ez a kombináció alkalmazható, de a CNS-hez kapcsolódó nemkívánatos hatások előfordulását szem előtt kell tartani.

Vorikonazol: (CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 gátló): Az orális vorikonazol (400 mg Q12h 1 napig, majd 200 mg Q12h 2,5 napig) és az orális flukonazol (400 mg az 1. napon, majd 200 mg Q24h 4 napig) együttes alkalmazása 8 egészséges férfi személynél a vorikonazol Cmax-jának és AUCτ-jának átlagosan 57%-os (90% CI: 20%, 107%), illetve 79%-os (90% CI: 40%, 128%) növekedését eredményezte. Nem állapították meg a vorikonazol és a flukonazol csökkentett dózisát és/vagy gyakoriságát, amely megszüntetné ezt a hatást. A vorikonazollal kapcsolatos mellékhatások ellenőrzése ajánlott, ha a vorikonazolt szekvenciálisan alkalmazzák a flukonazol után.

Zidovudin: A flukonazol 84%-kal, illetve 74%-kal növeli a zidovudin Cmax-ját és AUC-ját, ami az orális zidovudin-clearance kb. 45%-os csökkenésének köszönhető. A zidovudin felezési ideje szintén kb. 128%-kal meghosszabbodott a flukonazollal történő kombinált terápiát követően. Az ebben a kombinációban részesülő betegeket figyelemmel kell kísérni a zidovudinnal kapcsolatos mellékhatások kialakulása szempontjából. A zidovudin adagjának csökkentése megfontolandó.

Azitromicin: Egy 18 egészséges személyen végzett nyílt, randomizált, háromirányú keresztirányú vizsgálatban vizsgálták az azitromicin egyszeri 1200 mg-os orális adagjának hatását az egyszeri 800 mg-os orális flukonazol adag farmakokinetikájára, valamint a flukonazol hatását az azitromicin farmakokinetikájára. A flukonazol és az azitromicin között nem volt jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás.

Orális fogamzásgátlók: Két farmakokinetikai vizsgálatot végeztek kombinált orális fogamzásgátlóval, többszörös flukonazol adagok alkalmazásával. Az 50 mg-os flukonazollal végzett vizsgálatban nem volt relatív hatás a hormonszintre, míg napi 200 mg-nál az etinil-ösztradiol és a levonorgesztrel AUC értékei 40%-kal, illetve 24%-kal emelkedtek. Így a flukonazol többszörös adagolású alkalmazása ezekben az adagokban nem valószínű, hogy hatással lenne a kombinált orális fogamzásgátló hatékonyságára.

Ivacaftor: Az ivakaftorral, a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia szabályozójával (CFTR) való együttes alkalmazás 3-szorosára növelte az ivakaftor expozíciót és 1,9-szeresére a hidroxi-metil-ivakaftor (M1) expozíciót. Az ivakaftor adagjának napi egyszeri 150 mg-ra történő csökkentése javasolt az egyidejűleg mérsékelt CYP3A-gátlókat, például flukonazolt és eritromicint szedő betegeknél.