Intravénás Pantoprazol (Protonix®)

Volume VI, Number 5 | September/October 2005
Jeffrey Bruno , Pharm.D.

Return to Pharmacotherapy Update Index

Introduction

Jelenleg a pantoprazol-nátrium (Protonix®) az egyetlen intravénásan (IV) alkalmazható protonpumpa-gátló (PPI) az Egyesült Államokban. Az erozív nyelőcsőgyulladással és Zollinger-Ellison-szindrómával (ZES) járó gastrooesophagealis refluxbetegség (GERD) rövid távú kezelésére javallt olyan betegeknél, akik nem képesek szájon át szedni a terápiát.1 E cikk középpontjában a folyamatos infúziós pantoprazol off-label alkalmazásának értékelése áll a peptikus fekélybetegség (PUD) következtében fellépő akut gasztrointesztinális (GI) vérzések kezelésében.

Akut GI vérzések

Akut felső GI vérzéseket évente 100.000 emberből 50-150-nél diagnosztizálnak, ami a gasztroenterológusok leggyakoribb sürgősségi esetét jelenti.2 Ez az állapot évente körülbelül 300 000 kórházi kezelést jelent, az éves halálozási arány 6-10% és a költségek meghaladják a 2,5 milliárd dollárt.3,4 Továbbá az esetek akár 50%-a a PUD-nak tulajdonítható.2,4,5

A GI-vérzés kockázati tényezői

A PUD leggyakoribb okának a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) használatát tekintik, amely általában a gyomorfekély nagyobb gyakoriságát okozza a nyombélfekélyhez képest. Ennek következtében a GI-vérzés kockázata ezt követően megnő.6,7 A peptikus fekélybetegség az NSAID-okat szedő betegek 15-30%-ánál alakul ki, és mind az említett szerek, mind az alacsony dózisú és bélsavval bevont aszpirin akut és krónikus alkalmazásával összefüggésbe hozható. Az NSAID-okhoz kapcsolódó PUD különösen gyakori az idősek körében, ami e gyógyszerek széles körű használatának és a GI-nyálkahártya korral járó elvékonyodásának köszönhető. A Helicobacter pylori-fertőzés szintén kiemelkedő kockázati tényezője a PUD kialakulásának, és a nem NSAID-indukált fekélyek leggyakoribb oka. A PUD kialakulásának egyéb kockázati tényezői közé tartozik a kortikoszteroidok vagy orális antikoagulánsok alkalmazása (különösen, ha NSAID-okkal vagy aszpirinnel egyidejűleg szedik), az alkoholfogyasztás, a dohányzás és a pszichológiai stressz.6 Az intenzív osztályon (ICU) fekvő betegek esetében azonosított speciális kockázati tényezők közé tartozik a > 48 órán át tartó gépi lélegeztetés, az alapjául szolgáló koagulopátiák jelenléte és a hipotenzió.8

Páciens prognózisa

Bár a peptikus fekélyvérzések körülbelül 80%-a spontán megszűnik, fennáll az újravérzés lehetősége. Amint az 1. táblázatban látható, a betegek prognózisa összefügg a mögöttes elváltozás endoszkópos megjelenésével. Az I. típusú (aktívan vérző) fekélyeknél a legnagyobb az újravérzés kockázata; ez a kockázat azonban a II. típusú (frissen vérző) fekélyeknél is kiemelkedő.3-5,9,10 Az endoszkópos kezelés az I. vagy II. típusú fekélyben szenvedő betegek terápiájának sarokköve, az esetek > 90%-ában érhető el vérzéscsillapítás. Mindazonáltal még a sikeres endoszkópos kezelést követően is a betegek 15-20%-ánál 72 órán belül újból vérzés jelentkezik, ami ismételt endoszkópiát vagy sebészeti beavatkozást tesz szükségessé.3,9

1. táblázat: Forrest osztályozási rendszer és a vonatkozó prognózis

Forrest osztályozás	Vérzés előfordulása	műtéti beavatkozás szükségessége	halálozás előfordulása
I. típus: Aktív vérzés Ia: Spurting Vérzés Ib: Vérzés	55-100%	35%	11%
II. típus: Friss vérzés Ila: Nem vérző látható ér (NBVV) Ilb: Adherent clot	40-50%	34%	11%
	20-30%	10%	7%
III. típus: Vérzés nélküli elváltozás Lapos folt Tiszta alap	10%	6%	3%
	5%	0.5%	2%

Az újravérzés magas kockázatát bizonyos klinikai leletek jelenlétével is összefüggésbe hozták. Ilyen kritériumok a következők: > 65 éves kor, rossz általános egészségi állapot, társbetegségek, sokk, alacsony kezdeti hemoglobinszint, vérátömlesztés szükségessége, meléna, valamint élénkvörös vér jelenléte a végbélben, nasogastricus csőaspirátum vagy hányás.11 Savszuppresszív terápiát alkalmaztak az újravérzés és a kapcsolódó szövődmények előfordulásának csökkentésére.

A pH-szabályozás optimalizálása

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vérrögképződés, a vérrögök lízise és a nyálkahártya gyógyulása pH-függő folyamatok.9,12,13 A környezet savasságának növekedésével a vérlemezkék dezaggregációja és a pepszin által közvetített vérröglízis hangsúlyosabbá válik. A gyomor pH-értékének > 6-ra emelése azonban a pepszin irreverzibilis gátlását, és így a lehetséges vérrögstabilizációt eredményezi. Ezek az eredmények szolgálnak elméleti alapjául a savszuppresszív terápia endoszkópos kezelés utáni alkalmazásának.9

A közelmúltig a hisztamin-2 receptor antagonisták (H2RA-k) szolgáltak az egyetlen intravénás lehetőségként az akut GI-vérzések orvosi kezelésére. Ezek a szerek azonban nem bizonyították, hogy csökkentik az újravérzések előfordulását, a vérátömlesztés és/vagy a sebészeti beavatkozás szükségességét.3 Bár az intravénás H2RA-k könnyen képesek az intragasztrikus pH-t > 4-6-ra emelni, ezek az emelkedések általában nem maradnak fenn 24 óránál hosszabb ideig. Feltételezések szerint a tolerancia másodlagosan azért alakul ki, mert a H2RA-k csak a hisztamin gyomorparietális sejtekre gyakorolt hatását blokkolják, így lehetővé teszik a savtermelés gasztrin és acetilkolin általi ellenállás nélküli stimulálását.12

A H2RA-kkal ellentétben a PPI-k a savtermelés mindhárom ismert stimulátorára hatnak: a gasztrinre, az acetilkolinra és a hisztaminra. Konkrétan ezek a szerek irreverzibilisen kötődnek a gyomor parietális sejtjeinek felszínén található H+-K+ ATPáz enzimhez (protonpumpa), így gátolják a H+ ionok szekrécióját a gyomor lumenébe. Új protonpumpáknak kell szintetizálódniuk ahhoz, hogy a savtermelés újrainduljon, ez a folyamat akár 48 órát is igénybe vehet.14

Számos vizsgálat bizonyította, hogy az intravénás PPI-k képesek gyorsan megemelni és > 6-os szinten tartani az intragasztrikus pH-t tolerancia hiányában.9,12,13,15-17 E vizsgálatok többsége az omeprazol intravénás alkalmazásával foglalkozott. A legnagyobb mértékű folyamatos savszuppresszió 80 mg omeprazol intravénás bólus beadásával, majd folyamatos 8 mg/órás infúzióval (CI) 72 órán keresztül.15-17 Tekintettel arra, hogy az Egyesült Államokban nem áll rendelkezésre intravénás omeprazol, a hasonló savszuppresszív hatás feltételezésével az intravénás pantoprazol azonos sémáját alkalmazzák. Brunner és munkatársai négy különböző pantoprazol adagolási sémához kapcsolódó savszuppresszió mértékét értékelték. Az omeprazolnál megfigyelthez hasonlóan a 80 mg pantoprazol intravénás bolus, majd 8 mg/óra CI követte a legnagyobb mértékű savszupressziót eredményezte, a pH > 4, 5 és 6 a nap 99%-án, 94%-án, illetve 84%-án keresztül fenntartva.18,19

Savcsökkentés PPI-kkel versus H2RA-kkal

A CI omeprazol és a H2RA-k savcsökkentő hatását összehasonlító vizsgálatokban vizsgálták15-17. A Labenz és munkatársai által végzett vizsgálatban a CI omeprazolra (80 mg intravénás bólus, majd 8 mg/óra 24 órán keresztül) randomizált betegek esetében az intragasztrikus pH > 6 volt szignifikánsan nagyobb százalékban, mint a ranitidinre (50 mg intravénás bólus, majd 0,25 mg/kg/óra 24 órán keresztül) már 13 órával a terápia megkezdése után.15 Hasonló adagolási sémát alkalmazva Netzer és munkatársai 72 órán keresztül értékelték a CI omeprazol és ranitidin savcsökkentő hatását. Összességében az omeprazolra randomizált betegeknél az intragasztrikus pH > 6 tartósabb emelkedését figyelték meg, különösen a terápia első 24 óráját követően17. E vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a CI omeprazol a H2RA-khoz képest gyorsabban képes az intragasztrikus pH > 6 emelésére, valamint annak fenntartására.

IV PPI-k akut GI-vérzéseknél

Elméleti lehetőségeik miatt számos vizsgálatot végeztek annak értékelésére, hogy a PPI-k képesek-e csökkenteni a morbiditás és a mortalitás előfordulását az akut peptikus fekélyhez kapcsolódó vérzéssel diagnosztizált betegeknél. Az a mód, ahogyan ezeket a szereket ma a gyakorlatban alkalmazzák, Lin és Lau eredményeire vezethető vissza.16,20 E két vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy az I. vagy II. típusú fekéllyel diagnosztizált betegeknél az endoszkópos vérzéscsillapítást követően a CI PPI-k alkalmazásával összefüggő újravérzések előfordulását vizsgálja. Az egyes vizsgálatok áttekintése a 2. táblázatban található.

Lin és munkatársai olyan betegeket vontak be, akiknél a kórházi felvételt követő 12 órán belül aktívan vérző (spriccelő vagy szivárgó) fekélyt vagy NBVV-t diagnosztizáltak endoszkópos értékeléssel. A sikeres vérzéscsillapításhoz vagy a sürgősségi osztályon alkalmazott melegítőszondás termokoagulációra, vagy a felvételt követően alkalmazott többszondás elektrokoagulációra volt szükség. Az elemzés elsődleges végpontjaként a 3. és 14. vizsgálati napon megfigyelt újravérzések előfordulása szolgált. A két kezelési csoport között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kiindulási jellemzőkben; azonban több olyan beteget randomizáltak a cimetidinre, akiknél aktív vérzés állt fenn. A bevont betegek többsége idős férfi volt, akinek gyomor- vagy nyombélfekélye volt (az omeprazol- és a cimetidin-kezelési csoport átlagéletkora 65, illetve 66,5 év volt). Amint azt a 2. táblázat mutatja, az omeprazollal kezelt betegeknél mind a 3., mind a 14. vizsgálati napon statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt az újravérzések előfordulása (0% versus 16%; p=0,003, illetve 4% versus 24%; p=0,004). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az omeprazollal és cimetidinnel kezelt betegek között a 14 napos terápia után transzfundált vér mennyiségében (0-2500 ml versus 0-5000 ml; p=0,05), a kórházi tartózkodás hosszában (medián 7 versus 6 nap; p>0,5), vagy az összes okból bekövetkező halálozás gyakoriságában (0 versus 2; p>0,5). Sebészeti beavatkozásra az újravérzés miatt egyik kezelési csoportban sem volt szükség. Az omeprazollal kezelt betegeknél megfigyelt csökkent újravérzés előfordulása alapján a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az endoszkópos terápiát követően rutinszerűen 40 mg omeprazol intravénás bolusz adagolását, majd 6,7 mg/óra CI-t kell alkalmazni az aktívan vérző peptikus fekéllyel vagy NBVV-vel jelentkező betegeknél16.

Lau és munkatársai olyan betegeket vontak be, akik > 16 évesek voltak, és a kórházi felvételt követő 24 órán belül sikeresen részesültek endoszkópos kezelésben aktívan vérző peptikus fekély (spriccelő vagy szivárgó) vagy NBVV miatt, tapadó vérrög jelenlétével vagy anélkül. Az endoszkópos terápia során epinefrint (1:10 000) alkalmaztak fűtőszondás termokoagulációval kombinálva. A vizsgálat elsődleges végpontja az endoszkópos terápiát követő 30 napon belüli újravérzés előfordulása volt. A Lin és munkatársai által végzett vizsgálathoz hasonlóan a bevont betegek többsége idős férfi volt (az omeprazol- és a placebo kezelési csoport átlagéletkora 64, illetve 67 év volt), akiknek gyomor- vagy nyombélfekélyük volt. A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a két csoport között. Az omeprazol kezelési csoportban a 3. vizsgálati napon (4,2% versus 20%; p<0,001), a 7. vizsgálati napon (5,8% versus 21,7%; p<0,001) és a 30. vizsgálati napon (6,7% versus 22,5%; p<0,001) statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt az újravérzés előfordulása. A statisztikai szignifikancia a 30 napos követéskor is fennmaradt, amikor az egyes vizsgálati csoportokban a betegeket az aktívan vérző fekély (4,7% versus 17,2%; p=0,04) vagy az NBVV (8,9% versus 27%; p=0,02) jelenléte alapján rétegezték. Az endoszkópos kezelést követően az omeprazollal kezelt betegek kevesebb egység vért igényeltek, mint a placebót kapó betegek (átlagosan 1,7 egység versus 2,4 egység; p=0,03). Ami a kórházi tartózkodás hosszát illeti, az omeprazollal kezelt betegek nagyobb hányada került haza < 5 napon belül (46,7% versus 31,7%; p=0,02). Rövidebb kórházi tartózkodást figyeltek meg az omeprazollal kezelt betegeknél, akiket peptikus fekélyvérzés miatt vettek fel (medián 4 versus 5 nap; p=0,006); azonban nem figyeltek meg különbséget azoknál, akiknél a kórházi tartózkodás alatt vérzés alakult ki. Emellett nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a sebészeti beavatkozás vagy a teljes halálozás gyakoriságában. Sebészeti beavatkozásra az omeprazol-csoportban három betegnél, a placebocsoportban pedig kilenc betegnél került sor (p=0,14), másodlagosan a heves újravérzés (2, illetve 4 betegnél) vagy az újravérzés második előfordulása (1, illetve 4 betegnél) miatt. A placebocsoportban egy beteget megműtöttek a fűtőszonda által kiváltott peritonitis miatt. Az omeprazollal és placebóval kezelt betegek között a 30. vizsgálati napig megfigyelt összhalálozás előfordulása 4,2%, illetve 10% volt (p=0,13). Két placebóval kezelt betegnél a kiújuló vérzés volt a halál oka. Az utólagos endoszkópia hasonló arányú fekélygyógyulást mutatott a kezelt és a placebocsoportban (84,7%, illetve 92,8%; p=0,14). Ezen eredmények alapján a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a nagy dózisú CI omeprazol képes csökkenteni az újravérzések előfordulását, miközben minimalizálja a kórházi tartózkodás hosszát, a transzfundált véregységeket és az endoszkópos utókezelés szükségességét az aktívan vérző fekéllyel vagy NBVV-vel jelentkező betegeknél, ha azt sikeres endoszkópos kezelés előzte meg.20

A CI omeprazol mindkét vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb újravérzések előfordulását eredményezte a H2RA terápiához vagy a placebóhoz képest. Ráadásul ez az eredmény nemcsak a diagnózist követő kritikus 72 órában volt nyilvánvaló, hanem akár 1 hónapig is fennmaradt, amikor a betegek az infúziót követően szájon át történő fenntartó PPI-terápiát kaptak. Ugyanakkor vitatható, hogy e vizsgálatok eredményei kivetíthetők-e az Egyesült Államokban akut GI-vérzéssel jelentkező betegek kezelésére. Az intravénás omeprazol nem áll rendelkezésre az Egyesült Államokban, ezért hasonló eredményeket kell feltételezni az intravénás pantoprazol alkalmazásával. Ezenkívül ezeket a vizsgálatokat túlnyomórészt ázsiai populációban végezték. Feltételezték, hogy az ázsiai egyének kisebb parietális sejttömeggel rendelkeznek az amerikaiakhoz képest, ami potenciálisan megzavarhatja a hasonló adagolási séma alkalmazását e két populáció között.4,20 Mindazonáltal, amíg nem állnak rendelkezésre az intravénás pantoprazolt az akut peptikus fekélyvérzések kezelésében értékelő vizsgálatok eredményei, Lin és Lau vizsgálatai az egyetlen forrásként szolgálnak a jelenlegi terápia irányítására.

Az intravénás PPI-ket az akut GI-vérzések kezelésében értékelő néhány korábbi vizsgálat nem mutatta ki az újravérzések előfordulásának jelentős csökkenését a placebóval vagy H2RA-val összehasonlítva. E vizsgálatok közül azonban sokan a CI-vel ellentétben intermittáló bolus adagolást alkalmaztak.4 Az intermittáló bolus adagolás a parietális sejtek pumpatartalékának nem teljes gátlását eredményezheti, ami szuboptimális savszuppresszióhoz vezethet.17 Ezenkívül a korábbi vizsgálatokban alkalmazott endoszkópos kezelés módját is értékelni kell, mint lehetséges korlátozást. Például a Hasselgan és munkatársai által végzett vizsgálatban csak az aktívan sprintelő vérzéssel rendelkező betegek részesültek endoszkópos kezelésben. Így más, magas kockázatú betegeknél, például aktív szivárgó vérzésben vagy NBVV-ben szenvedő betegeknél nem sikerült korai vérzéscsillapítást elérni.21

Adagolás és költségek

Az intravénás pantoprazol standard koncentrációja 80 mg/100 ml (0,8 mg/ml), 12 órás lejárati idővel. A 80 mg-os intravénás boluszt legalább 15 perc alatt kell beadni. A készítményhez mellékelt in-line szűrő használata szükséges, és az intravénás pantoprazol nem adható be egyidejűleg ugyanazon a vezetéken keresztül más intravénás oldatokkal. Az intravénás pantoprazol ára a 3. táblázatban található.

3. táblázat: Az intravénás pantoprazol átlagos nagykereskedelmi ára (AWP)22

gyógyszer	Költség	Költség CI x 72 óra
IV pantoprazol (Protonix®) Bolus: 80 mg CI: 8 mg/óra	$55.00 $132.00/nap	N/A $396.00

Következtetés

A PUD következtében fellépő akut GI vérzések továbbra is kiemelkedő probléma. A jelenlegi bizonyítékok alátámasztják a 80 mg pantoprazol intravénás bolusz adagolásának alkalmazását, amelyet 8 mg/óra CI követ összesen 72 órán keresztül a sikeres endoszkópos kezelést követő újravérzések előfordulásának minimalizálása érdekében I. vagy II. típusú fekélyes, nagy kockázatú betegeknél. A sebészeti beavatkozás szükségessége és az általános mortalitás azonban általában nem változik. Amint a beteg szájon át más gyógyszereket is tolerál, a beteget át kell állítani az orális PPI-terápiára. Jelenleg a lansoprazol (Prevacid®) intravénás formuláját vizsgálják az FDA jóváhagyása céljából.

CCF Formulary

Az intravénás pantoprazol alkalmazása a CCF-ben a gasztroenterológiai osztály személyzetéhez tartozó orvosokra korlátozódik a PUD vagy hiperszekréciós állapot, például ZES következtében fellépő akut GI vérzés kezelésére. A CCF felnőtt infúziós irányelvei szerint az infúziós pantoprazol csak a kijelölt intenzív osztályon kezdhető el, és legfeljebb 72 órán keresztül folytatható.23 Ha azonban a beteget a 72 órás infúzió befejezése előtt átszállítják egy nem intenzív osztályra, az infúzió minden ápolási egységen folytatható. Végezetül, jelenleg gyógyszerfelhasználási értékelést végeznek, hogy adatokat gyűjtsenek arról, hogyan használják az intravénás pantoprazolt a CCF-ben, és hogy betartják-e a jelenlegi receptúra-korlátozásokat.

A cikk szerzője és a CCF Gyógyszertári Gyógyszerinformációs Központja köszönetet mond Jeffrey P. Gonzales, Pharm.D., BCPS-nek a cikkhez nyújtott hozzájárulásáért és átnézéséért.

Return to Pharmacotherapy Update Index

1. Product Labeling. Protonix® Wyeth Pharmaceuticals. 2003. június. Hozzáférés: 2003. augusztus 10. Elérhető: URL: www.wyeth.com.
2. British Society of Gastroenterology Endoscopy Committee. Nem variceás felső gyomor-bélrendszeri vérzés: irányelvek. Gut 2002;51(Suppl IV):iv1-iv6.
3. Conrad SA. Akut felső gasztrointesztinális vérzés kritikusan beteg betegeknél: okok és kezelési módok. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S365-8.
4. Erstad BL. Protonpumpa-gátlók akut peptikus fekélyvérzésben. Ann Pharmacother 2001;35:730-40.
5. Fallah MA, Prakash C, Edmundowicz S. Akut gyomor-bélrendszeri vérzés. Med Clin North Am 2000;84(5):1183-1208.
6. Berardi RR. Peptikus fekélybetegség. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, szerkesztők. Farmakoterápia: patofiziológiai megközelítés. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 603-24.
7. Rollhauser C, Fleischer DE. Nonvaricealis felső gastrointestinalis vérzés. Endoscopy 2002;34(2):111-8.
8. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, Marshall JC, Lease D, Hall R, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. New Engl J Med 1994;330(6):377-81.
9. Huggins RM, Scates AC, Latour JK. Intravénás protonpumpagátlók versus H2-antagonisták a vérzés kezelésében. Ann Pharmacother 2003;37:433-7.
10. Kupfer Y, Cappell MS, Tessler S. Akut gasztrointesztinális vérzés az intenzív osztályon: az intenzívorvos szemszögéből. Gastroenterol Clin North Am 2000;29(2):275-307.
11. Barkun A, Bardou M, Marshall JK. Konszenzus ajánlások a nem variceás felső gasztrointesztinális vérzésben szenvedő betegek kezelésére. Ann Intern Med 2003;139(10):843-57.
12. Fennerty MB. A felső gasztrointesztinális traktus patofiziológiája a kritikus betegekben: a savszupresszió terápiás előnyeinek indoklása. Crit Care Med 2002;30(6), Suppl S351-5.
13. Zed PJ, Loewen PS, Slavik RS és Marra CA. A protonpumpa-gátlók metaanalízise a vérző peptikus fekélyek kezelésében. Ann Pharmacother 2001;35:1528-34.
14. Pisegna JR. A savcsökkentés farmakológiája kórházi környezetben: fókuszban a protonpumpa-gátlás. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S356-61.
15. Labenz J, Peitz U, Leusing C, Tillenburg B, Blum AL, Borsch G. Efficacy of primed infusions with high dose ranitidine and omeprazole to maintain high intragastric pH in patients with peptic ulcer bleeding: a prospective randomized controlled study. Gut 1997;40:36-41.
16. Lin H, Lo W, Lee F, Perng C, Tseng G. A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole prevent rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Intern Med 1998;158:54-8.
17. Netzer P, Gaia C, Sandoz M, Huluk T, Gut A, Halter F, et al. Az omeprazol és ranitidin ismételt injekciójának és folyamatos infúziójának hatása az intragasztrikus pH-ra 72 óra alatt. Am J Gastroenterol 1999;94:351-7.
18. Morgan D. Intravénás protonpumpa-gátlók a kritikus ellátásban. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S369-72.
19. Brunner G, Luna P, Hartmann M, Wurst W. Az intragasztrikus pH optimalizálása mint szupportív terápia felső GI vérzésben. Yale J Biol Med 1996;69:225-31.
20. Lau J, Sung J, Lee K, Yung M, Wong S, Wu J, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. New Engl J Med 2000;343:310-6.
21. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, Aadland E, Efskind P, Falk A, et al. Continuous intravenous infusion of omeprazole in elderly patients with peptic ulcer bleeding. Scand J Gastroenterol 1997;32:328-33.
22. Cardinal nagykereskedő. CCF leltárfenntartó rendszer.
23. CCF Gyógyszerészeti és Terápiás Bizottság. IV Pantoprazol monográfia. Formajegyzék és gyógyszerterápiás útmutató. 2003. június.