Gardell komikus szerepeiről ismert, és Jackie Gleason hatása alatt áll. Richard Pryort, George Carlint, John Candyt és John Belushit is hatásai közé sorolta. Bár a Bonkerz segített elindítani komikus karrierjét, a nagymamája támogatását írta jóvá: “Ő mondta nekem 8 éves koromban, hogy komikus lehetek”. Mielőtt Mike & Molly, Gardell elárulta, hogy fontolóra vette a rádiós karrierjét, miután a komédiás műsoráért való turnézás elkezdte befolyásolni a családi időt. Több játékfilmben is szerepelt, többek között a Bad Santa (Billy Bob Thorntonnal) You, Me, and Dupree (Owen Wilsonnal) és a Bosszúálló angyal (Sylvester Stallonéval és Anthony Quinnel), valamint számos alkalommal szerepelt visszatérő szerepben több amerikai televíziós sorozatban, köztük az NBC Heist, The Practice, Yes, Dear, Desperate Housewives, Lucky, Bones, My Name Is Earl, Monk és The King of Queens című sorozatokban. Gardell saját magát alakította a Comedy Central Make Me Laugh című sorozatában. Ezt követően szerepelt Dennis Miller televíziós műsorában, amelyet a CNBC amerikai pénzügyi hírcsatorna közvetített (“man-on-the-street” interjúkat készített). Figyelemre méltó, hogy létrehozott és megrendezett egy SNL-stílusú jótékonysági előadást, a Winter Park Live című darabot, amelynek bevételét a Comic Reliefnek adományozta.
Gardell továbbra is hetente jelentkezik szülővárosa helyi rádióállomásán, a WDVE-n, a The DVE Morning Show-ban. Gardell a Chelsea Lately című műsorban is megjelent, mint kerekasztal résztvevője. Gardell 2007-ben szerepelt a Comedy Central Presents egyik különkiadásában, amelyet 2008. április 4-én sugároztak. Gardell játszotta a Pizza Talk, egy képzeletbeli tévésorozat házigazdáját is, a Round Table Pizza reklámjaiban. 2006-ban jelent meg Gardell első komédiaalbuma Billy Gardell: Throwback címmel.
2010 szeptemberétől 2016 májusáig Gardell szerepelt a Mike & Molly című filmben Melissa McCarthy oldalán. 2011 novemberében a hangját kölcsönözte a Mikulásnak a Jégkorszakban: A Mammut karácsonya című filmben. Stand-up különkiadása, a Halftime 2011-ben jelent meg, és a Comedy Central adta le. Pittsburghben forgatták, és a munkásosztálybeli Amerikát mutatja be. 2011-től a színészkedés mellett továbbra is stand-up komikusként turnézik. Egy 2011-es Orlando Sentinel cikkben Gardell azt mondta, hogy nem bánná, ha újra filmeket forgatna.
2013-ban mutatták be Gardell Billy Gardell Presents Road Dogs című komédia különkiadását a Showtime-on. 2015-ben Gardell elkezdte a Monopoly Millionaires’ Club című lottójáték show-t, amelyben a Monopoly Millionaires’ Club lottójátékra szelvényeket vásárló versenyzők szerepelnek; ez utóbbi 2014. október 19-én indult.
2018 óta Gardell visszatérő szereplője a CBS Young Sheldon című spinoff sitcomjának, mint a szomszéd Herschel Sparks. 2018 októberében Bob szerepét kapta meg a CBS Bob Hearts Abishola című pilotjában, Folake Olowofoyeku mellett. 2019 májusában megrendelték a sorozatot, és 2019 szeptemberében volt a premierje.