KUTATÁS TERVEZÉSE ÉS MÓDSZERE
Betegek és eljárások
Célunk 400, 30 és 80 év közötti, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg bevonása volt, akiknél 25 éves koruk után diagnosztizálták a cukorbetegséget, akiknek soha nem volt ketoacidózisos epizódjuk, és akiknek vércukorszint-csökkentő kezelése korábban orális szerekből állt, de most kizárólag inzulinból vagy inzulin és metformin kombinációjából állt. Kizártuk a terhes nőket és a teherbe esni szándékozó nőket, azokat a betegeket, akiknek a Cockroft-Gault által becsült kreatinin-clearance <50 ml/perc (17) vagy alacsony plazma-kolinészteráz (referenciaérték ≥3,5 egység/l) (18), valamint a pangásos szívelégtelenségben (New York Heart Association III/IV. osztály) vagy egyéb súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegségben szenvedő betegeket.
Minden beteg írásbeli beleegyezését adta. A három résztvevő kórház orvosi etikai bizottsága jóváhagyta a vizsgálati protokollt. A vizsgálatot az 1996. július 17-én kelt, a helyes klinikai gyakorlatra vonatkozó útmutató jegyzet (CPMP/ICH/135/95) és a Helsinki Nyilatkozat (átdolgozott hongkongi változat, 1989) szerint végezték és végzik.
A vizsgálat felépítése
A HOME vizsgálatot három nem akadémiai kórház (Hoogeveen, Meppel és Coevorden) járóbeteg-rendelőiben végezték. A vizsgálati terv három fázisból állt (1. ábra). A randomizálás előtti 12 hetes fázisban a glikémiás kontroll optimalizálására törekedtünk intenzív glükózmonitorozással és inzulinbeállítással (a cél plazma glükózszint 4 és 7 mmol/l között éhgyomri állapotban és 4 és 10 mmol/l között posztprandiális állapotban). Minden alany 2 hetente otthon ellenőrizte a plazma glükózszintjét (azaz közvetlenül reggeli, ebéd és vacsora előtt és ∼90 perccel után, valamint lefekvéskor) ugyanazzal a monitorozó készülékkel (Glucotouch; Lifescan, Beerse, Belgium). A betegek ezeket az értékeket telefonon jelentették egy cukorbeteg-ellátásra szakosodott nővérnek, aki szükség esetén tanácsot adott az inzulin adagjának módosítására vagy más inzulinkeverék vagy injekciós ütemezés kipróbálására. Minden beteget naponta négyszer (Actrapid a három étkezést megelőzően és Insulatard ante noctem; Novo Nordisk, Alphen a/d Ryn, Hollandia) vagy naponta kétszer (Actrapid (10-50%) és Insulatard (90-50%) keveréke reggeli és vacsora előtt) inzulinnal kezeltek: Mixtard készítmények; Novo Nordisk). Az egyéni titrálás a jó klinikai gyakorlatnak megfelelően történt a célzott glükózszintek elérése és a hipoglikémia megelőzése érdekében. A cukorbeteg-ellátásra szakosodott nővér szükség esetén tanácsot adott az inzulin adagjának módosítására vagy más inzulinkeverék (pl. Mixtard 50/50 a Mixtard 30/70 helyett) vagy injekciós rend (pl. napi kétszer helyett négyszer) kipróbálására. Az inzulinadag módosítására “kis lépésekben” került sor, injekciónként ≤4 egységgel változtatva az adagot. Ha a glikémiás kontroll célértékeit nehéz volt elérni, a vizsgáló nővér konzultált a vizsgálatvezetővel, aki tanácsot kért az inzulinterápia optimalizálásához. Ezt az intenzív glükózmonitorozási és inzulinbeállítási sémát a vizsgálat teljes időtartama alatt folytatták. A randomizálás előtti fázis második jellemzője a magas vérnyomás és diszlipidémia egyidejű gyógyszeres kezelésének elhagyása volt, ha a beteg orvosa ezt jóváhagyta.
A 16 hetes rövid távú aktív kezelési fázis kezdetén minden vizsgálati alanyt véletlenszerűen, kettős vak módon osztottak ki arra, hogy az inzulinterápia mellett placebót vagy metformint kapjanak. Minden beteget a vizsgálatba való belépés sorrendjében sorszámoztak, és a vizsgálati gyógyszereket is ezzel a számmal kapták. A metformin és a placebo dobozai és tablettái hasonló megjelenésűek voltak. Minden alany egymás után növelte az adagot napi egytől végül három tablettáig, ha tolerálták. Az első tablettát lefekvéskor, a másodikat reggelinél, a harmadikat pedig vacsoránál vették be. A metformin tabletták adagja 850 mg volt, és a tényleges átlagos adag a metforminnal kezelt csoportban 2163 mg volt a vizsgálat során. A rövid távú aktív kezelési szakasz elején és végén éhgyomri vérmintát vettek, fizikális vizsgálatot végeztek, és felvették a teljes kórtörténetet. A randomizálás előtti és a rövid távú aktív kezelési fázisban a vérnyomás, a vizelet albumin-kreatinin arány és a plazma LDL-koleszterin koncentráció célértéke <180/110 mmHg, <100 mg/mmol, illetve <7,0 mmol/l volt, mivel a metforminnak ezekre a változókra gyakorolt hatását vérnyomás- és koleszterinszint-csökkentő kezelés (közel) hiányában kívántuk vizsgálni. A kevésbé szigorú vérnyomás- és koleszterinszint-célértékeket, amelyeket a holland irányelvek szerint a vizsgálati protokoll kidolgozásakor és a vizsgálat első évében (1996-1997) elfogadhatónak tartottak, ma már nem tartanánk elfogadhatónak (19,20).
A 48 hónapos hosszú távú aktív kezelési szakasz a rövid távú aktív kezelési szakasz folytatása. Ebben a fázisban azonban a vérnyomás, a vizelet albumin-kreatinin arány és a plazma LDL-koleszterinszint szigorú ellenőrzésére törekedtünk (célértékek <150/90 mmHg, <3,5 mg/mmol nőknél és <2,5 mg/mmol férfiaknál, illetve <2,6 mmol/l).
A hyperlipidaemia kezelésére alkalmazott meghatározott gyógyszerek a simvastatin és az acipimox voltak. A hipertónia kezelésére használt gyógyszerek az enalapril, a kaliumlosartán, a hidroklortiazid és a lerkanidipin voltak. Mindkét csoportot összehasonlíthatóan ezekkel a gyógyszerekkel kezelték egy meghatározott “add-on protokoll” szerint a célértékek elérése érdekében. A kezelési csoportok között nem találtak szignifikáns különbségeket ezen kísérő gyógyszerek használatában. Az itt bemutatott eredmények kizárólag a randomizálás előtti és a rövid távú aktív kezelési fázisra vonatkoznak.
Fizikai vizsgálat
Az összes vizsgálatot ugyanaz a vizsgáló végezte. Megmértük a vérnyomást, a testsúlyt, a testmagasságot, a derék- és csípőkörfogatot, és kiszámítottuk a BMI-t (kg/m2) és a derék-csípő arányt (dimenziótlan). A betegek mérlegelése alsóruhában történt. A kezdeti vérnyomásmérés mindkét karon történt, miután a beteg legalább 10 percig ült. Az utólagos méréseket azon az oldalon végezték, ahol a legmagasabb szisztolés nyomást észlelték. Higanyos vérnyomásmérőt (Speidel-Keller, miniatur 300) használtunk több mandzsettával, az alany karjának méretétől függően.
Laboratóriumi vizsgálatok
A három kórház laboratóriumai standard analitikai módszereket alkalmaztak, azonos referenciaértékekkel minden laboratóriumi változóra. A plazma glükózszintjét Hoogeveenben és Meppelben automatizált glükóz-oxidáz módszerrel (Hitachi 917; Roche, Basel) határozták meg. A GHb-t (normálérték 4,0-6,0%) Hoogeveenben nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával, Meppelben pedig immunturbidimetriás módszerrel (Unimate; Roche) mérték. A módszerek összehasonlítása Passing és Bablok (21,22) szerint nem mutatott jelentős eltérést e módszerek között. Továbbá a GHb-értékek randomizált blokkvizsgálatával sem találtak szignifikáns különbséget a laboratóriumok között. Az éhgyomri lipid- és lipoproteinkoncentrációkat standard módszerekkel értékelték. A plazma LDL-koleszterint a Friedewald-képlet alkalmazásával számították ki, ha a trigliceridek <4,5 mmol/l voltak (23). A Coevorden Kórház a fent említett laboratóriumi mérésekhez száraz kémiát használt (Orthoclinical Diagnostics; Johnson and Johnson, Rochester, NY).
Statisztikai elemzés
A teljesítményelemzés azt mutatta, hogy 390 beteget kellett randomizálni ahhoz, hogy a mikro- és makrovaszkuláris események incidenciájában 8%-pontos különbséget lehessen kimutatni a csoportok között a 4 éves követés után (egyfarkú teszt, α 0,05 és β 0,25; a kardiovaszkuláris események várható kumulatív incidenciája 20 vs. 12% a placebo-, illetve a metformincsoportban). Ebben az időközi elemzésben azonban az elsődleges végpontok a GHb és a napi inzulinadag. A másodlagos végpontok a BMI, a testsúly, a plazmakoleszterin, a plazma trigliceridek és a vérnyomás.
A bemutatott adatok a rövid távú aktív kezelési szakasz elején és végén látott összes betegre vonatkoznak. Ezenkívül egy szándékos kezelésre irányuló elemzést is végeztünk, amelyben feltételeztük, hogy a kimeneti változók a kieső betegeknél nem változtak a kiindulási és az utánkövetés között. Mivel a HOME-kísérlet folyamatban van, a kezelési kódokat nem közöltük a vizsgálókkal, és csak a statisztikus számára álltak rendelkezésre, aki csak az átlagokkal és SD-vel ellátott csoportosított adatokat bocsátotta a vizsgálók rendelkezésére. A tervezett protokoll szerint a metforminnak a placebóval összehasonlítva a kvantitatív végpontokra (plazma glükózszint, GHb, inzulinszükséglet, testsúly, vérnyomás és plazma lipidek) gyakorolt hatásának szignifikanciáját a végső érték elemzésével, a kiindulási értéket ANCOVA-val korrigálva értékelték (24). A χ2-tesztet használták a hipoglikémiás események számának összehasonlítására a két kezelési csoport között. Az adatokat átlagban (SD) vagy átlagban (95% CI) fejeztük ki. Az inzulinadagolásra vonatkozóan a medián, valamint a 25. és 75. percentilis van megadva. Minden teszt kétoldalas volt, és a P < 0,05 értékű különbségeket statisztikailag szignifikánsnak tekintették. Kiegészítő többszörös regressziós elemzést végeztünk az életkorral mint kovariánssal és annak elsőrendű kölcsönhatásával az összes kimeneti változóval. A kettős adatbevitelt és a statisztikai elemzéseket a SAS 6.08-as csomagjával végeztük Windows rendszerben
.