2019 végén egy új koronavírus (2019-nCoV) kitörését jelentették a kínai Hubei tartománybeli Wuhanból . A járvány kitörése globális világjárvánnyá vált. Úgy tűnik, hogy ez a vírus sokkal fertőzőbb, mint a súlyos akut légúti szindróma (SARS) koronavírus (SARS-CoV) és a közel-keleti légúti szindróma (MERS) koronavírus (MERS-CoV). 2020. június 8-ig több mint 7.000.000 megerősített 2019-es koronavírusos megbetegedés (COVID-19), közel 400.000 halálos áldozattal világszerte.

A teljes hosszúságú genomszekvenálás kimutatta, hogy a 2019-nCoV 79,5%-os szekvenciaazonosságot mutat a SARS-CoV-val, és a páros fehérjeszekvencia-elemzés megállapította, hogy a SARS-szel kapcsolatos koronavírusok osztályába tartozik . Mind a 2019-nCoV, mind a SARS-CoV ugyanazon receptoron, az angiotenzin-konvertáló enzim 2-ön (ACE2) keresztül jut be a gazdasejtbe. Ezért ezt a vírust később SARS-CoV-2-re nevezték át. Bár a SARS-CoV-2 által okozott COVID-19 általános halálozási aránya alacsonyabb, mint a SARS-é és a MERS-é, a súlyos esetekben igen gyakoriak a szervi működési zavarok, mint például az akut légzési distressz szindróma (ARDS), az akut szívkárosodás, az akut májkárosodás és az akut vesekárosodás. Az ACE2, az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) homológja, amely számos emberi szervben és szövetben kifejeződik, kiterjedt biológiai tevékenységgel rendelkezik, és számos betegségben ellensúlyozhatja a renin-angiotenzin rendszer (RAS) negatív szerepét. Tekintettel arra, hogy a SARS-CoV-2 tüskefehérje a SARS-CoV-hoz hasonlóan kölcsönhatásba lép az ACE2-vel, a COVID-19 patogén mechanizmusa hasonló lehet a SARS-éhoz. Ebben az áttekintésben az ACE2 COVID-19-ben betöltött szerepét és lehetséges terápiás célpontjait tárgyaljuk, azzal a céllal, hogy több információt nyújtsunk a járvány kezeléséről.

RAS és ACE2

A RAS egy komplex hálózat, amely fontos szerepet játszik a vérnyomás, valamint az elektrolit- és folyadékhomeosztázis fenntartásában, és számos szerv, például a szív, az erek és a vesék működését befolyásolja . Az angiotenzin II (Ang-II), amely a RAS legjellemzőbb bioaktív peptidje, széles körben részt vesz a szív- és érrendszeri betegségek, például a magas vérnyomás, a szívinfarktus és a szívelégtelenség progressziójában . A klasszikus RAS-ban a renin az angiotenzinogén szubsztrátot dekapeptiddé, angiotenzin I-vé (Ang-I) hasítja, majd az ACE eltávolít két aminosavat az Ang-I karboxilvégződésén, így Ang-II keletkezik (1. ábra). Eddig három Ang-II-receptort azonosítottak, és e receptorok Ang-II-hez való affinitása hasonló, a nanomoláris tartományban van. E receptorok közül az 1-es típusú angiotenzinreceptor (AT1R) kötődik az Ang-II-hez, ami vazokonstrikciót, sejtproliferációt, gyulladásos válaszokat, véralvadást és extracelluláris mátrix átalakulást okoz, míg a 2-es típusú angiotenzinreceptor (AT2R) ellensúlyozza az AT1R által közvetített fent említett hatásokat .

2000-ben két független kutatócsoport felfedezte az ACE2-t, az ACE homológját, amely képes eltávolítani az Ang-II-ben a karboxi-terminális fenilalanint, hogy az angiotenzin-(1-7) heptapeptidet képezze. Ezenkívül az ACE2 és az ACE váltakozó hatása alatt az angiotenzin-(1-7) Ang-II nélkül is képződhet (1. ábra). Ebben a metabolikus útvonalban az Ang-I-t először az ACE2 hidrolizálja angiotenzin-(1-9)-vé, majd az angiotenzin-(1-9)-et az ACE hidrolizálja angiotenzin-(1-7)-vé. Az Ang-I endopeptidázok és oligopeptidázok által közvetlenül is átalakítható angiotenzin-(1-7)-vé. Az ACE és az Ang-I közötti nagyobb affinitás miatt az Ang-II angiotenzin-(1-7)-vé történő átalakulásának klasszikus útja a gyakoribb . Az angiotenzin-(1-7), mint ligandum, a G-fehérje-kapcsolt MAS receptorhoz kötődik, amely az Ang-II-vel ellentétes hatást fejt ki, és számos funkciót fejt ki több szervben/rendszerben . Az angiotenzin-(1-7) termelésének katalizálása mellett az ACE2 részt vesz az aminosavak felvételében a bélhámsejtekben .

ACE2 közvetíti a SARS-CoV-2 fertőzést

A vírusfertőzés első lépése a gazdasejtekbe való bejutás. A koronavírus vírusburkán található tüskés glikoprotein képes a gazdasejtek membránjának specifikus receptoraihoz kötődni. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy az ACE2 a SARS-CoV specifikus funkcionális receptora. Zhou és munkatársai kimutatták, hogy a SARS-CoV-2 képes bejutni az ACE2-t expresszáló sejtekbe, de az ACE2 nélküli sejtekbe vagy más koronavírus-receptorokat, például aminopeptidáz N-t és dipeptidilpeptidáz 4-t (DPP4) expresszáló sejtekbe nem, ami megerősíti, hogy az ACE2 a SARS-CoV-2 sejtreceptora. További vizsgálatok kimutatták, hogy a SARS-CoV-2 spike glikoprotein ACE2-hez való kötődési affinitása 10–20-szor nagyobb, mint a SARS-CoV-é az ACE2-hez. A SARS-CoV-2 gazdasejtekbe való bejutásának valószínű mechanizmusát a SARS-CoV-vizsgálatok alapján a 2. ábra mutatja be. Röviden, a tüskés glikoprotein receptor-kötő doménje az ACE2 I. aldoménjének csúcsához kötődik. A kötődést követően aktiválódik a vírus és a gazdasejt membránfúziója, és ezt követően a vírus RNS szabadul fel a citoplazmába, létrehozva a fertőzést. SARS-CoV fertőzés esetén az intakt ACE2 vagy annak transzmembrán doménje a vírussal együtt internalizálódik . Az ACE2 katalitikusan aktív helyét nem zárja el a tüskés glikoprotein, és a kötődési folyamat független az ACE2 peptidáz aktivitásától . Egyes transzmembrán proteinázok (például a 17-es dezintegrin és metallopeptidáz domén , a transzmembrán proteáz szerin 2 és a TNF-konvertáló enzim) és fehérjék (például a vimentin és a klatrin) részt vehetnek a kötődési és membránfúziós folyamatokban . Például az ADAM17 hasíthatja az ACE2-t, hogy ektodomain-leválást okozzon, és a TMPRSS2 hasíthatja az ACE2-t, hogy elősegítse a vírusfelvételt .

Az ACE2 szinte minden emberi szervben különböző mértékben expresszálódik. A légzőrendszerben a hagyományos immunhisztokémiai módszer és a nemrégiben bevezetett egysejtes RNS-seq elemzés kimutatta, hogy az ACE2 főként a II. típusú alveoláris hámsejteken expresszálódik, de gyengén expresszálódik a száj- és orrnyálkahártya, valamint az orrgarat hámsejtjeinek felszínén, ami arra utal, hogy a tüdő a SARS-CoV-2 elsődleges célpontja. Ezenkívül az ACE2 erősen expresszálódik a szívizomsejteken, a vese proximális tubulus sejtjein és a hólyag urothelsejtjein, és bőségesen expresszálódik a vékonybél enterocitáin, különösen az ileumban . A sejtmentes és a makrofágok fagocitózisával asszociált vírus a vérkeringésen keresztül a tüdőből más, magas ACE2-expresszióval rendelkező szervekre is átterjedhet (2. ábra). Például a SARS lefolyása során hasmenést mutató betegek akár 67%-a és a COVID-19-ben szenvedő betegek jó része bélrendszeri tüneteket mutatott . Aktív vírusreplikációról számoltak be a vékonybél enterocitáiban, és a SARS-CoV-2-t sikeresen izolálták székletmintákból .

AzACE2 többszervi károsodással jár a COVID-19-ben

A SARS-betegek boncolása kimutatta, hogy a SARS-CoV fertőzés a tüdő mellett több szerv, például a szív, a vese, a máj, a vázizomzat, a központi idegrendszer, a mellékvese és a pajzsmirigy károsodását is okozhatja . A legtöbb kritikusan beteg COVID-19-es betegnél szintén több szervi károsodás, többek között akut tüdőkárosodás, akut vesekárosodás, szívkárosodás, májműködési zavar és pneumothorax volt . A SARS-hoz és a COVID-19-hez hasonlóan a MERS-ben is gyakran figyelhető meg szervi károsodás, különösen a gyomor-bélrendszerben és a vesékben, míg az akut szívkárosodás előfordulása ritkább . A SARS-CoV-tól és a SARS-CoV-2-től eltérően a MESR-CoV a DPP4-et használja belépési receptorként, amely főként a tüdő pneumocitáin, a többmagvú hámsejteken és a hörgő szubmucosális mirigy sejtjein; a vese és a vékonybél hámsejtjein; valamint az aktivált leukocitákon fejeződik ki . A DPP4 nem expresszálódik bőségesen a szívizomsejteken . Ez tehát azt jelzi, hogy a szervi érintettség és a károsodás erősen összefügg a receptor eloszlásával a szervezetben.

A SARS-szal kapcsolatos vizsgálatsorozat eredményei szerint a COVID-19 patogenezisének összetettnek kell lennie. A vírus által kiváltott gyulladásos válaszok, beleértve a citokinek és kemokinek túlzott expresszióját, a gyulladásos sejtek túlzott toborzását, az elégtelen interferonválaszt és az autoantitestek esetleges termelődését a betegség patogenezisében létfontosságú tényezőknek tekintik . A gyulladáskeltő citokinek (PIC) és kemokinek, mint például az interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-8, a monocita kemoattraktáns protein-1 (MCP-1) és az interferon-gamma-indukálható protein 10 (IP-10) jelentősen emelkedett a SARS-os betegek plazmájában . E PIC-ek szignifikánsan megnövekedett plazmakoncentrációját találták a COVID-19 súlyos betegekben is . A SARS-betegek boncolási vizsgálatai továbbá azt találták, hogy a PIC-ek és az MCP-1 nagymértékben kifejeződtek a SARS-CoV-fertőzött ACE2+ sejtekben, de nem a fertőzött ACE2+ sejtek nélküli szövetekben, ami a vírus által kiváltott helyi immunmediált károsodásra utal .

Az ACE2 amellett, hogy a SARS-CoV és a SARS-CoV-2 receptoraként működik, hidrolizálja az Ang-II-t angiotenzin-(1-7)-re, és az ACE2/angiotenzin-(1-7)/MAS ellensúlyozza a RAS negatív hatásait és gyulladáscsökkentő hatást fejt ki . Számos tanulmány kimutatta, hogy a SARS-CoV fertőzés képes az ACE2 expresszióját a sejteken lefelé szabályozni, ezáltal megbontva az ACE/ACE2 és az Ang-II/angiotenzin-(1-7) közötti fiziológiai egyensúlyt, és ezt követően súlyos szervi károsodást okozva . Tekintettel arra, hogy a SARS-CoV-2 a SARS-szel rokon coronavírusok egyik faja, és az ACE2-t használja receptorként, az ACE2 expressziójának lefelé szabályozása részt vehet a COVID-19 többszervi károsodásában.

A SARS-szal kapcsolatos korábbi tanulmányok és a SARS-CoV-2-vel kapcsolatos legújabb tanulmányok alapján a COVID-19 többszervi károsodását (3. ábra) és az ACE2 lehetséges szerepét a szervi károsodásban az alábbiakban ismertetjük.

Akut tüdőkárosodás

Bár a halálozási arány a COVID-19-ben alacsonyabb, mint a SARS-ban és a MERS-ben, számos betegnél akut tüdőkárosodás (ALI) következik be a fertőzést követően . A SARS és a MERS patológiai jellemzőihez hasonlóan a COVID-19-ben is súlyos diffúz alveoláris károsodást, például kiterjedt ödémát, hialinmembrán-képződést, gyulladásos infiltrátumokat, mikrothrombusképződést, szerveződést és fibrózist figyeltek meg, de több sejtes fibromyxoid exsudátummal az alveolusokban és a kis légutakban . A RAS és az ACE2 szerepe az ARDS/ALI-ben nagy figyelmet kapott a SARS 2003-as kitörése óta. Klinikai vizsgálatok megállapították, hogy az ACE inszerciós/deléciós polimorfizmusa összefüggésbe hozható az ARDS súlyosságával . A tüdő magas Ang-II szintje növelheti az érpermeabilitást és tüdőödémát okozhat . Számos tanulmány feltárta az ACE2/angiotenzin-(1-7)/MAS tengely védő hatását a tüdőben. Enyhíti a tüdőgyulladást, a fibrózist és a pulmonális artériás hipertóniát, valamint gátolja a rákos sejtek növekedését, a tumor angiogenezisét és a tumor metasztázisát . Az ALI különböző állatmodelljeiben az ACE2-knockout egerek fokozott érpermeabilitást, fokozott tüdőödémát, neutrofil felhalmozódást és a tüdőfunkció jelentős romlását mutatták a vad típusú kontroll egerekhez képest . Rekombináns humán ACE2 fehérje vagy AT1R blokkolók beadása ACE2-knockout egerekbe csökkentheti az ALI mértékét .

SARS-CoV fertőzés jelentősen csökkenti az ACE2 expresszióját az egértüdőben . További kísérletek azt mutatták, hogy pusztán a rekombináns SARS-CoV spike-Fc kötődése a humán és egér ACE2-hez a sejtfelszíni ACE2-expresszió downregulációját eredményezheti . A spike-Fc fehérje rontotta a sav indukálta ALI-t vad típusú egerekben, de nem befolyásolta a tüdőelégtelenség súlyosságát ACE2-knockout egerekben, ami azt jelzi, hogy a spike fehérje ALI-ra gyakorolt hatása ACE2-specifikus . Az influenzával kapcsolatos vizsgálatok azt is megállapították, hogy az ACE2 jelentősen downregulálódott a H1N1 fertőzést követően . Az ACE2 hiánya jelentősen rontotta a patogenezist a fertőzött egerekben, és az AT1 gátlása enyhítette az influenza H7N9 vírus okozta tüdőkárosodás súlyosságát . Ezenkívül az Ang-II szintje emelkedett a H5N1- és H7N9-fertőzött betegeknél, ami összefüggött a tüdőkárosodás súlyosságával és előre jelezte a H7N9-fertőzött betegek halálos kimenetelét . A COVID-19-es betegeknél a plazma Ang-II szintje jelentősen emelkedett, és lineárisan összefüggött a vírusterheléssel és a tüdőkárosodással . Mindezek az eredmények arra utalnak, hogy a RAS és az ACE2 downregulációja hozzájárul a tüdőkárosodás patogeneziséhez COVID-19 esetén.

Akut szívkárosodás

A szív bőségesen expresszálja az ACE2-t, ami arra utal, hogy érzékeny a SARS-Cov-2 fertőzésre. SARS-os betegek boncolása során kiderült, hogy 35%-uk (20-ból 7) SARS-CoV genomja pozitív volt a szívszövetben, és a SARS-CoV szívfertőzésben szenvedő betegeknél agresszívebb volt a betegség és korábbi a halálozás, mint azoknál, akiknél nem volt . SARS-ban és szívizomkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyelték a szívizomzat stróma ödémáját, gyulladásos sejtek beszivárgását és a szívizomrostok sorvadását. A szívkárosodás meglehetősen gyakori a COVID-19 súlyos betegekben, és azt találtuk, hogy a korai akut szívizomkárosodás magasabb halálozási kockázattal járt együtt .

Az ACE2/angiotenzin-(1-7)/MAS tengely jótékony szerepe a szívben jól bizonyított . Indukálhatja a koszorúerek vasorelaxációját, gátolhatja az oxidatív stresszt, mérsékelheti a patológiás kardiális remodellinget és javíthatja az iszkémiát követő szívműködést . Az ACE2 expressziója általában megnő a szívkárosodás kezdeti szakaszában, de a betegség előrehaladtával csökken . Az ACE2 kiütése egerekben szívizom hipertrófiát és intersticiális fibrózist eredményez, és felgyorsítja a szívelégtelenséget . Ezenkívül az ACE2 kiütése egerekben súlyosbítja a cukorbetegség okozta szívműködési zavarokat . Mind a SARS-CoV-fertőzött egerekben, mind az emberekben az ACE2 expressziója a szívizomsejtekben jelentősen le van szabályozva a szívben . A legújabb tanulmányok és adataink szerint a súlyos betegségben szenvedő betegek jelentős részének társbetegsége a magas vérnyomás. A RAS túlműködése már a fertőzés előtt bekövetkezhetett ezeknél az egyéneknél. Az ACE2 jelentős downregulációja és az Ang-II upregulációja a COVID-19-ben a RAS túlaktiválódását eredményezi, és az angiotenzin-(1-7) védőhatásának elvesztése súlyosbíthatja és állandósíthatja a szívkárosodásokat.

Esztraktus károsodása

A gyomor-bélrendszer, különösen a bél, érzékeny a SARS-CoV és SARS-CoV-2 fertőzésekre. A SARS-CoV részecskéket kimutatták a bélnyálkahártya hámsejtjeiben, de a nyelőcsőben és a gyomorban nem . A SARS-os betegek bélrendszerében a fő patológiai lelet a nyálkahártya nyirokszövetének megfogyatkozása volt . A gyomor-bélrendszerben csak enyhe fokális gyulladást észleltek . Ezek az eredmények magyarázhatják, hogy a COVID-19-ben a gasztrointesztinális manifesztációk nem súlyosak és átmeneti jellegűek.

A fertőzés folyamán sok COVID-19-es betegnél az alanin-aminotranszferáz (ALT) és/vagy az aszpartátaminotranszferáz (AST) szérumszintje enyhén vagy mérsékelten emelkedik . A SARS-betegek boncolása zsíros degenerációt, májsejt-nekrózist és sejtes infiltrációt mutatott ki a májban . A legtöbb boncolt beteg májszövetében azonban nem mutatták ki a SARS-CoV vírust . Mind az immunhisztokémiai, mind az egysejtes RNS-seq-elemzések azt mutatták, hogy a hepatociták, a Kupffer-sejtek és a sinusoidok endothelialis bélése negatív volt ACE2-re; csak a cholangiociták voltak pozitívak ACE2-re . A gamma-glutamil-transzpeptidáz (GGT), amely a kolangiumsejtek károsodását tükrözi, néhány COVID-19 betegnél emelkedett volt . Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a legtöbb akut májkárosodás nem vírusfertőzésből ered, hanem nagy valószínűséggel más okok, például gyógyszeres hepatotoxicitás, hipoxia és szisztémás gyulladás következménye. További vizsgálatot igényel, hogy a SARS-CoV-2 az epevezetékek károsodását az epehólyagocitákon lévő ACE2-hez kötődve okozza-e.

Akut vesekárosodás

AzACE2 nagymértékben expresszálódik a vesében, különösen a proximális tubuláris epitélsejtek apikális membránjain, ami arra utal, hogy a vese a SARS-CoV-2 másik célpontja . Ezenkívül az ACE2 hiánya által okozott Ang-II és az angiotenzin-(1-7) közötti egyensúlyhiány súlyosbíthatja a vese sebezhetőségét más, akut vesekárosodást (AKI) okozó tényezőkkel szemben. A SARS-CoV-ot kimutatták a distalis tubulusok hámsejtjeiben, és egyes betegek vizeletmintáiban vírusszekvenciákat azonosítottak . SARS-CoV-2-t is izoláltak vizeletmintákból . Egy 536 SARS-beteg retrospektív elemzése azt mutatta, hogy a betegek 6,7%-ánál a betegség lefolyása során akut veseelégtelenség alakult ki . Egy New York-i nagy kohorszvizsgálat kimutatta, hogy a COVID-19-es betegek körében az AKI előfordulása elérte a 36,6%-ot .

Egyéb szervi és szöveti károsodások

Bacskonya

A hasnyálmirigy sejtjei nagymértékben expresszálják az ACE2-t, ami arra utal, hogy a COVID-19 hatással lehet a hasnyálmirigyre . Arról számoltak be, hogy a súlyos COVID-19-ben szenvedő betegek akár 16%-ának emelkedett a szérum amiláz- és lipázszintje, 7%-uknál pedig a CT-vizsgálatokon jelentős hasnyálmirigy elváltozásokat mutatnak . A COVID-19-ben szenvedő betegeknél akut hasnyálmirigy-gyulladás klinikai megjelenéséről számoltak be. Az ACE2/angiotenzin-(1-7) védő szerepet játszik a cukorbetegségben azáltal, hogy javítja a hasnyálmirigy β-sejtek túlélését, serkenti az inzulinszekréciót és csökkenti az inzulinrezisztenciát . Vizsgálatok kimutatták, hogy a nem SARS-tüdőgyulladásban szenvedő betegekhez képest sokkal több SARS-betegnél, akiknek nem volt korábbi cukorbetegségük és nem részesültek szteroidkezelésben, a kórházi kezelés alatt inzulinfüggő akut cukorbetegség alakult ki . Ezenkívül a plazma glükózszintje és a cukorbetegség a SARS-betegek halálozásának független előrejelzői . Néhány SARS-beteg boncolása során a legtöbb hasnyálmirigy-szigeten atrófiát és amiloid-degenerációt találtak, ami arra utal, hogy a vírus károsítja a szigeteket . Ezért a COVID-19 a SARS-hoz hasonlóan befolyásolhatja a hasnyálmirigy működését is, és a glükózszintet szorosan figyelemmel kell kísérni, különösen cukorbetegségben szenvedő vagy glükokortikoid-kezelésben részesülő betegeknél.

Vázizomzat

A SARS-os betegek több mint 30%-ánál izomgyengeséget és emelkedett szérum kreatin-kináz (CK) szintet figyeltek meg . Enyhén vagy közepesen emelkedett CK-szinteket figyeltek meg a COVID-19-ben szenvedő betegeknél is a felvételkor . A vázizomszövetekben myofiber-nekrózist és atrófiát figyeltek meg, de elektronmikroszkópiával nem mutattak ki SARS-CoV-részecskéket . A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a RAS fontos szerepet játszik a különböző vázizom-betegségek patogenezisében, és az ACE2/angiotenzin-(1-7)/MAS tengely védőhatást fejt ki az izomsorvadással szemben . Mindazonáltal nem világos, hogy a SARS-CoV-2 megtámadja-e az izmokat, és hogy az ACE2 downregulációja összefügg-e a myopathiával.

Központi idegrendszer

Az ACE2 széles körben jelen van az agyban, túlnyomórészt a neuronokban, és részt vesz a széleskörű élettani funkciók, például a kardiovaszkuláris és metabolikus tevékenységek, a stresszválasz és a neurogenezis neurális szabályozásában . Egy egérmodellben a SARS-CoV a szaglógumón keresztül hatolt be az agyba, majd transzneuronálisan terjedt át más területekre . Számos COVID-19-es betegnél szagló- és ízlelési zavarokról számoltak be, ami a szaglógumó érintettségére utal a SARS-CoV-2 fertőzésben . A SARS-CoV-ot emberi agyszöveti mintákból izolálták . A boncolások ödémát és a neuronok fokális degenerációját mutatták ki a SARS-os betegek agyában . Sok betegnél (78/214) a COVID-19-ben neurológiai manifesztációkat mutattak ki, és egy encephalitisben szenvedő beteg agy-gerincvelői folyadékában kimutatták a SARS-CoV-2-t . Tekintettel arra, hogy a SARS-CoV-2 sokkal nagyobb affinitással rendelkezik receptorához (ACE2), mint a SARS-CoV, az előbbi képes lehet a központi idegrendszer fertőzésére és károsítására.

Vérerek

AzACE2 a kis és nagy erek endotélsejtjeiben is kifejeződik, és az érendotél képes angiotenzin-(1-7) termelni . Az ACE2/angiotenzin-(1-7)/MAS tengely értágító, antiproliferatív és antitrombotikus hatásokat vált ki az érrendszerben . A SARS RNS számos szövetben kimutatható a kis vénák endotéliumában . A plazma D-dimer szintje jelentősen emelkedik a COVID-19 súlyos betegekben , és a betegség korai szakaszában nem ritka a disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) előfordulása. A vírusfertőzés és a gyulladásos válaszok károsítják az érendothel integritását, ami fokozott permeabilitást, véralvadási aktivációt és mikrocirkulációs zavarokat okoz, amelyek hozzájárulhatnak a szervi károsodáshoz COVID-19 esetén.

Potenciális célpontok és gyógyszerek

Mivel az ACE2 mind a SARS-CoV, mind a SARS-CoV-2 receptora, és néhány transzmembrán proteináz, például az ADAM17 és a TMPRSS részt vesz a kötődési és membránfúziós folyamatokban, ezek a helyek potenciális célpontok lehetnek a COVID-19 kezelésére szolgáló vírusellenes gyógyszerek kifejlesztésében. Például a lábadozó SARS-os betegek szérummintái képesek semlegesíteni a SARS-CoV-2 spike által vezérelt belépését a gazdasejtekbe, ami arra utal, hogy a spike fehérjét célzó vakcinák ígéretesek lesznek . Vizsgálatok megállapították, hogy a SARS-CoV-specifikus monoklonális antitestek és a rekombináns ACE2-Ig hatásosan semlegesítik a SARS-CoV-2-t, és a spike fehérje receptor-kötő doménjének hexapeptidje kötődik az ACE2-hez, így blokkolja a SARS-CoV bejutását .

A vírusfertőzést követően az ACE2 downregulációja a szervekben megzavarja a RAS és az ACE2/angiotenzin-(1-7)/MAS tengely közötti helyi egyensúlyt, ami szervi sérülésekkel járhat. Állatkísérletek azt találták, hogy az ACE-gátló (ACEI) kezelés növelheti a plazma angiotenzin-(1-7) szintjét, csökkentheti a plazma Ang-II szintjét és növelheti a szív ACE2 expresszióját, míg az angiotenzin II receptor blokkolók (ARB) növelhetik mind az Ang-II, mind az angiotenzin-(1-7) plazmaszintjét, valamint az ACE2 szívbeli expresszióját és aktivitását . Így az ACEI-k/ARB-k, a renin inhibitorok és az angiotenzin-(1-7) analógok alkalmazása a renin-angiotenzin útvonal blokkolásával és/vagy az angiotenzin-(1-7) szintek növelésével enyhítheti a szervi sérüléseket . Más állatkísérletek kimutatták, hogy a SARS-CoV-tüske vagy az influenzavírus által közvetített ALI egerekben megmenthető ARB-k alkalmazásával . Egy populáción alapuló vizsgálatban az ACEI-k és ARB-k alkalmazása jelentősen csökkentette a kórházi kezelést igénylő tüdőgyulladásos betegek 30 napos halálozási arányát . Aggodalomra ad okot az is, hogy az ACEI-kkel/ARB-kkal történő kezelés elősegítheti a fertőzést és növelheti a súlyos és halálos kimenetelű COVID-19 kialakulásának kockázatát azáltal, hogy növeli az ACE2 expressziós szintjét a célszervekben . Két nagy kohorszvizsgálat azonban kimutatta, hogy az ACEI-k/ARB-k alkalmazása nem járt együtt a SARS-CoV-2 fertőzés fokozódásával, viszont a kórházba került betegeknél alacsonyabb volt a teljes halálozás kockázata . További vizsgálatokra van szükség az ACEI/ARB-k védőhatásának vizsgálatához a COVID-19-ben.