Abstract

A vizsgálat célja annak vizsgálata volt, hogy a korábban oligo- vagy amenorrhoeás policisztás ovárium szindrómás (PCOS) betegek rendszeres menstruációs ciklust kapnak-e az öregedés során. Az oligo- vagy amenorrhoea és a megnövekedett LH-koncentráció kombinációja alapján PCOS-ként nyilvántartott nőket levélben hívták fel egy telefonos kérdőíves vizsgálatban való részvételre. Ebben a kérdőívben rákérdeztünk az uralkodó menstruációs ciklus mintázatára, amelyet rendszeres (tartósan 6 hétnél rövidebb) vagy rendszertelen (6 hétnél hosszabb) ciklusokra pontoztunk. 346 30 éves vagy annál idősebb beteget kérdeztünk meg, és 141-et kizártunk az elemzésből, főként az orális fogamzásgátlók használata miatt. A fennmaradó 205 betegnél rendkívül szignifikáns lineáris tendencia (P < 0,001) mutatkozott a menstruációs ciklus hosszának rövidülésére az életkor növekedésével. A testtömegindex, a fogyás, a hirsutizmus, a korábbi klomifen-citráttal vagy gonadotropinokkal végzett kezelés, a korábbi terhesség, az etnikai származás és a dohányzás logisztikus regressziós elemzése nem mutatott hatást az életkornak a menstruációs ciklus rendszerességére gyakorolt hatására. Arra a következtetésre jutottunk, hogy a policisztás petefészek új egyensúlyának kialakulása, amelyet kizárólag a petefészek öregedése során bekövetkező tüszővesztés okoz, magyarázhatja a rendszeres ciklusok előfordulását idősebb PCOS-es betegeknél.

Bevezetés

Az amenorrea és a kétoldalt megnagyobbodott cisztás petefészek kombinációját először 1935-ben írták le (Stein és Leventhal, 1935). A petefészkek ékmetszése egy hét betegből álló sorozatban minden ékben 20-100 db 1-15 mm-es tüszőcisztát mutatott ki. Amikor a policisztás petefészkek teljes vastagságú petefészek-keresztmetszetét szövettanilag megvizsgálták és összehasonlították a kontrollcsoporttal, azt találták, hogy a policisztás petefészkekben kétszer annyi antralis tüsző, megvastagodott tunica és megnövekedett stroma található (Hughesdon, 1982). A policisztás ovárium szindrómás (PCOS) betegeknél a megnagyobbodott tüszőkohort meglétét egy in vitro fertilizációs (IVF) kezelés során is megerősítették (Van der Meer és mtsai., 1998). A PCOS betegeknél szignifikánsan több stimulált tüsző alakult ki, mint a rendszeresen ciklikusan ciklusozó kontrollbetegeknél.

A megnagyobbodott policisztás petefészkek ékmetszéssel történő kezelése PCOS betegeknél rendszeres menstruációs ciklushoz vezethet (Stein és Leventhal, 1935; Goldzieher és mtsi., 1962; Buttram és Vaquero, 1975; Goldzieher, 1981; Dahlgren és mtsi., 1992a). Ezek a megfigyelések vezettek arra a felvetésre, hogy a megnagyobbodott antralis tüszőkohorsz etiológiai tényező a PCOS-ben, és hogy a kohorsz méretének csökkenése a PCO-petefészekben a rendszeres ovulációs ciklusokhoz szükséges funkcionális egyensúly helyreállításához vezet.

A petefészek öregedése köztudottan a petefészek tüszővesztésének folyamata, amely már a születés előtt elkezdődik. Faddy és munkatársai (1992) különböző korú nők petefészkeiben lévő tüszők számával kapcsolatos különböző vizsgálatokból származó összesített adatok alapján matematikai modellt állítottak fel a tüszők eltűnésére az életkor előrehaladtával (Faddy és munkatársai, 1992). Úgy tűnik, hogy az évek során fokozatosan csökken a tüszők száma, és ~37 éves kortól kezdve a megmaradt tüszők csökkenése felgyorsul. Az idősödő nőkben a tüszőkohorsz csökkenésének egy másik bizonyítékát Friedrich és munkatársai (1975) dokumentálták. Egy nőgyógyászati műtét során 65 nőnél szúrta át az összes látható 2-20 mm-es tercier tüszőt, és 40 éves korig átlagosan hat oocitát talált a nőknél, szemben az idősebb nőknél (41-53 év) talált mindössze három oocitával (Friedrich et al., 1975).

Vizsgálatunk célja annak vizsgálata volt, hogy az antralis tüszőkohorsz öregedés miatti csökkenése, ahogyan azt a tüszők eltűnésének modellje leírja, PCOS-betegeknél is rendszeres menstruációs ciklushoz vezet-e.

Anyagok és módszerek

Ez a vizsgálat része egy nagyobb, idősödő PCOS-betegekből álló kohorsz, az úgynevezett APOS-vizsgálatnak. A vizsgálatot az 1975-ös Helsinki Nyilatkozat (1983-ban felülvizsgált változat) irányelvei szerint végezték, és a Szabadegyetem Kórház embereken végzett kutatások etikai bizottsága hagyta jóvá.

Páciensek és a vizsgálat felépítése

Retrospektív módon felkutattuk az amszterdami Szabad Egyetemi Kórház Reproduktív Endokrinológiai és Termékenységi Osztályának ambulanciáján PCOS-ként nyilvántartott összes beteget, azáltal, hogy átvizsgáltuk kórlapjaikat az oligo- vagy amenorrea és az emelkedett luteinizáló hormon (LH) koncentráció kombinációjára, normális tüszőstimuláló hormon (FSH) koncentráció mellett.

A betegek aktuális címét egy számítógépes telefonkönyvben való kereséssel vagy a városi anyakönyvi hivatalok nyilvántartásaiból való lekérdezéssel szereztük meg. A betegeket levélben kértük fel a vizsgálatunkban való részvételre, amelyben nem említettük a hipotézist: a rendszeres menstruáció megszerzése a korral. Amikor a beteg beleegyezett, a szerzők egyike (T.J.M.K.) telefonon strukturált interjút készített. Ha az első levélre nem érkezett válasz, egy második levelet küldtünk.

Adatok a kórlapokból

A kórlapokat átnéztük a következő adatokra: az első és az utolsó vizit dátuma, oligo- vagy amenorrea és emelkedett LH-koncentráció, hirsutizmus, akne, testtömegindex (BMI), FSH, prolaktin, androsztenedion, tesztoszteron és ösztradiol koncentrációja, klomifen-citráttal vagy gonadotropinokkal történő kezelés az ovuláció indukciójára.

A kérdőív adatai

A kérdőívet több kérdéskategóriára osztottuk, amint azt az I. táblázat mutatja.

A jelen jelentésben vizsgált hipotézisre tekintettel a menstruációs ciklus mintázatára helyeztük a fő hangsúlyt. Megkértük a pácienst, hogy írja le az uralkodó ciklusmintázatát, és a mintázatot 1-től 10-ig terjedő pontszámmal kategorizáltuk, amint azt a II. táblázat ábrázolja.

Megkérdeztük továbbá a pácienst, hogy ő maga szerint változott-e a menstruációs ciklusa az évek során. Ha igen, választania kellett, hogy rövidebb vagy hosszabb ciklusa van-e, és hogy a következő események közül valamelyik vezetett-e ehhez a változáshoz: szülés, fogyás vagy stressz.

Mérések

Az LH és FSH meghatározására használt kereskedelmi mérések 1988-ban megváltoztak: a poliklonális radioimmunoassay (Amerlex, Amersham, Egyesült Királyság) monoklonális radioimmunoassay-ra (MAIA, Serono). Endokrin laboratóriumunk PCOS-betegeken tesztelte a különböző analíziseket, és lineáris regressziós egyenesek segítségével új küszöbértékeket talált az emelkedett LH- és FSH-koncentrációra. A normálérték felső határa az LH esetében 12 IU/l-ről 6,5 IU/l-re, az FSH esetében pedig 12 IU/l-ről 10 IU/l-re változott. Később a MAIA-méréseket felváltották az Amersham immunometrikus LH- és FSH-mérések, amelyek azonban nem vezettek eltérő határértékekhez.

Adatok elemzése

Kikérdeztünk és kiértékeltünk minden 30 éves és idősebb beteget, és minden egyes beteg esetében elemeztük a tényleges menstruációs ciklus mintázatát a kikérdezés időpontjában. A válaszpontszámokat a betegnek az interjú időpontjában betöltött életkora szerint a következő csoportok egyikébe soroltuk: 30-35, 36-38, 39-41, 42-45, 46-50 és 51-55 év. Az elemzéshez az 1-5 válaszpontszámmal rendelkező eseteket egy szabályos (1. pontszám) és egy szabálytalan (2-5. pontszám) csoportra osztottuk. A ciklus szabályosságát a korcsoportokkal a lineáris trendre vonatkozó χ2-teszt segítségével hoztuk összefüggésbe. Annak tesztelésére, hogy az életkor és a ciklus rendszeressége közötti kapcsolatot zavarhatja-e a következő változók valamelyike: BMI, fogyás, hirsutizmus, etnikai származás, dohányzás, korábbi klomifen-citráttal vagy gonadotropinokkal végzett kezelés, korábbi terhesség, valamint e változók és az életkor kölcsönhatása, előre lépcsőzetes logisztikus regressziós elemzést végeztünk. Minden vizsgálatnál a szignifikancia-szint 0,05 volt.

Eredmények

Válasz

Az orvosi kartonokból 556 PCOS-beteget kerestünk. Ötven beteg esetében nem sikerült kinyomozni az aktuális címet. Részvételi meghívót és beleegyező nyilatkozatot küldtünk 506 betegnek. Százkettő (20%) nem válaszolt. A 404 (80%) válaszadó közül 369 (73%) beleegyezett a részvételbe, 35 (7%) pedig visszautasította azt. E 369 beteg közül 21-et vagy nem lehetett telefonon elérni, vagy úgy tűnt, hogy végül is nem felel meg a PCOS diagnosztikai kritériumainak, két beteg pedig 30 évnél fiatalabb volt. Végül 346 30 éves vagy idősebb PCOS-beteggel készítettünk interjút.

Páciensek

Az első látogatás 12 évvel (átlagosan) az interjú előtt történt (tartomány: 1,7-31,6). A betegek átlagéletkora ekkor 26,7 év volt (tartomány: 14,9-41,3). A megkérdezéskor az átlagéletkor 38,7 év volt (tartomány: 30,3-55,7). Egyik betegnél sem végeztek ékeltávolítást a múltban.

Menstruációs ciklus mintázata

A 346 beteg közül 121 beteg (35%) szájon át szedett fogamzásgátlót (OC), 10 (3%) meddőségi kezelésre használt hormonokat, hétnek (2%) volt méheltávolítása a múltban, egy beteg elérte a menopauzát és kettőnek nem volt ciklusa, mert szoptatott. Ezeket a nőket (141) kizártuk az elemzésből. A fennmaradó 205 beteg közül 123 (60%) menstruációs ciklusa 6 hétnél rövidebb volt (1-es pontszám), 82 betegnél pedig a pontszám 2 és 5 között változott. Az elemzés erős inverz korrelációt mutatott az életkor és a ciklus hossza között (P < 0,001). A rendszeres menstruációs ciklussal rendelkező nők aránya a különböző korcsoportokban nőtt, a 30-35 évesek csoportjában 40,6%-tól a legidősebb, 51-55 évesek csoportjában 100%-ig (1. ábra).

A rendszeresen menstruáló csoport átlagos BMI-értéke (24,2) szignifikánsan kisebb volt, mint a rendszertelenül menstruáló csoport átlaga (27,9) (Mann-Whitney-teszt; P < 0,001). A logisztikus regressziós elemzés azonban nem mutatott kölcsönhatást a BMI és az életkor hatására a ciklus rendszerességére, ami azt jelzi, hogy az életkor és a ciklus rendszeressége közötti kapcsolatot nem befolyásolta a BMI. A tényleges BMI és a korábbi BMI összehasonlításával 191 beteg esetében lehetett kiszámítani az évek során bekövetkezett súlycsökkenést. A betegeket két csoportra osztottuk: az állandó testsúlyú vagy súlygyarapodó csoportra, az A csoportra (n = 132) és a súlyvesztéses csoportra, a B csoportra (n = 59). Az A csoportban 58%-nak (77/132) volt rendszeres ciklusa, szemben a B csoport 61%-ával (36/59), ami nem különbözött szignifikánsan (χ2: P = 0,73). Az elemzéshez egy 41 év feletti korcsoportot képeztünk (mivel a három idősebb korcsoportban kevés beteg volt), hogy nagyobb statisztikai erőt nyerjünk. Az életkor növekedésével a rövidebb menstruációs ciklusok lineáris trendjére vonatkozó χ2-tesztek mindkét BMI-csoportban hasonlóak voltak, amint azt a 2. ábra mutatja. A logisztikus regressziós elemzésben a testsúlycsökkenés nem befolyásolta az életkor hatását a ciklus rendszerességére.

A 205 betegből álló teljes csoportban a hirsutizmus gyakoribb volt a rendszertelenül (62,2%), mint a rendszeresen menstruáló csoportban (48.8%), de statisztikailag nem különbözött (P = 0,06).

A korábbi klomifen-citráttal vagy gonadotropinokkal végzett ovulációindukciós kezelés nem különbözött a rendszeresen és a rendszertelenül menstruáló csoport között (klomifen-citrát: P = 0,45, gonadotropinok: P = 0,84). Terhesség (a vetélést és a méhen kívüli terhességet is beleértve) a rendszeresen menstruáló csoport 87,8%-ában, a rendszertelenül menstruáló csoport 84,1%-ában következett be (P = 0,46). Az etnikai származás vagy a dohányzási szokások (tényleges dohányzás vagy a dohányzás éveiben) nem mutattak különbséget a csoportok között. Amikor logisztikus regressziós elemzést végeztünk a hirsutizmus, a korábbi klomifen-citrát kezelés, a korábbi gonadotropin kezelés, a korábbi terhesség, az etnikai származás, a dohányzás vagy e változók és az életkor kölcsönhatásai tekintetében, egyik változó sem befolyásolta az életkor hatását a menstruációs ciklus rendszerességére. Az összes változóval végzett lépésenkénti logisztikus regresszióban az életkor volt az első és legjelentősebb változó, utána csak a BMI-nek volt némi szignifikanciája.

A menstruációs ciklus mintázatának változása a beteg szerint

A 205 beteg közül 144 válaszolta, hogy megváltozott a menstruációs ciklus mintázata, 137 (95%) szerint rövidebb, hét (5%) szerint pedig hosszabb lett. A fennmaradó betegek (n = 19) nem tudtak változást megállapítani. Ötven beteg említette, hogy a minta egy szülés után változott meg, kettő a fogyás után, kettő a stresszt említette, 90 beteg pedig nem ismert fel olyan eseményt, amely után a ciklus mintázata megváltozott.

Elbeszélgetés

Vizsgálatunk eredményei azt mutatják, hogy a PCOS-ben szenvedő nők rendszeres menstruációs ciklusra tesznek szert az öregedés során. Az öregedésnek ez a nyilvánvaló hatása a ciklus hosszára a lehetséges zavaró tényezők, mint a BMI, a testsúlycsökkenés vagy a hirsutizmus korrekciója után is szignifikáns marad. Ismert, hogy a testsúlycsökkenés rendszeres menstruációs ciklusokhoz és spontán terhességhez vezethet azáltal, hogy a tüszőnövekedéshez kedvezőbb petefészek-környezetet teremt az alacsonyabb inzulin- és inzulinszerű növekedési faktor (IGF)-I koncentráció révén (Franks, 1989; Pasquali és mtsi., 1989; Kiddy és mtsi., 1990, 1992). Vizsgálatunkban azonban a súlyvesztők ugyanolyan tendenciát mutattak a rendszeres ciklusok kialakulásában, mint a súlygyarapodók. Úgy tűnik, hogy az öregedés hatása felülmúlja a BMI vagy a testsúlycsökkenés bármilyen hatását.

Számos tanulmány számolt be az ékmetszés hatékonyságáról a PCOS-betegek rendszeres ciklusainak elnyerésében. Egy világméretű, 1079 ék-rezekcióval kezelt PCOS-páciensről készült áttekintésben 6-95%-ban számoltak be a rendszeres ciklusok normalizálódásáról, 13-89%-ban pedig terhességről (Goldzieher, 1981) (eredeti tanulmány: Goldzieher és Green, 1962). Egy másik vizsgálatban (Buttram és Vaquero, 1975) 173 ékresectiás beteg 93,7%-a mutatott javulást a menstruációs ciklikusságban (31,8% átmeneti). Az ék-rezekciónak a menstruációs ciklusra gyakorolt hatására az lehet a magyarázat, hogy a tüszőkohorsz akut csökkenése a policisztás petefészekben új egyensúlyt hoz létre az FSH és az inhibin B között. Az oligo- vagy amenorrea és a megnövekedett antralis tüszőkohorsz kombinációját PCOS-ben az antralis tüszők inhibin B termelése okozhatja. Groome és munkatársai (1996) az FSH-val párhuzamosan az inhibin B növekedését találták a korai follikuláris fázisban, de a csúcsérték 4 nappal az FSH csúcsértéke után következett be. Azt feltételezték, hogy az inhibin B-t a kis antralis tüszők és a kiválasztott domináns tüsző is termelheti (Groome és mtsai., 1996). Az inhibin B kis antralis tüszők általi termelését alátámasztja az inhibin β-B alegységének mRNS-termelésének megfigyelése ezekben a tüszőkben (Roberts és mtsai., 1993). Amint arról korábban beszámoltunk (Anderson és mtsai., 1998; Lockwood és mtsai., 1998), a PCOS-ben szenvedő betegeknél a bazális inhibin B szintje emelkedett. Ez az emelkedett inhibin B, amelyet a megnagyobbodott antralis tüszőcsoport termel, magyarázza a PCOS-ben szenvedő nők viszonylag alacsony FSH-értékét és a domináns tüsző kiválasztási folyamatának stagnálását, ami a tüszőnövekedés leállásához és következésképpen cikluszavarokhoz vezet. Az antralis tüszők számának csökkentése, ahogyan azt az ékmetszéssel végezzük, alacsonyabb bazális inhibin B-koncentrációhoz és következésképpen az FSH relatív emelkedéséhez vezetne, ami tüszőnövekedést és spontán ovulációt indukálna. Ezt a magyarázatot alátámasztják Lockwood és munkatársai (1998) eredményei, akik négy PCOS-es nőt kezeltek laparoszkópos diathermiával, és a műtét után az inhibin B koncentráció normalizálódását találták (Lockwood és munkatársai, 1998).

Dahlgren és munkatársai (1992a) említik először a rendszeres menstruációs ciklusok előfordulását idősebb PCOS-es betegeknél. Egy hosszú távú követéses vizsgálatban 33 44-59 éves, 20-30 évvel korábban ékelt beteget vizsgált. Ha preoperatívan 81%-uk, posztoperatívan pedig 61%-uk oligomenorrhoeás volt, akkor az utolsó évtizedben már csak 28%-uknál maradt oligomenorrhoeás (Dahlgren és mtsi., 1992). Ez a jelentés abba az irányba mutat, hogy az életkor befolyásolja a menstruációs ciklus normalizálódását PCOS-betegeknél. Vizsgálatunk megerősíti ezt a korábban nem ékelt PCOS-betegeknél. Feltételezzük, hogy ez a jelenség a tüszőkohorsznak az öregedés miatti csökkenésével függ össze (Faddy és mtsi., 1992). A petefészek öregedése is új egyensúlyt eredményez az inhibin B és az FSH között a korai tüszőfázisban. Erre lehet következtetni a közelmúltban megjelent publikációkból (Klein és mtsai., 1996; Reame és mtsai., 1998; Welt és mtsai., 1999), amelyek összehasonlították az FSH, inhibin A és B koncentrációját az idősebb ovulációs nők korai tüszőfázisában a fiatalabb ovulációs nőkével. Mindhárom vizsgálatban az átlagos inhibin B koncentráció szignifikánsan alacsonyabb volt az idősebb nőknél. Welt és munkatársai (1999) longitudinális vizsgálata kimutatta, hogy az inhibin B csökkenése megelőzi az inhibin A csökkenését, és úgy tűnik, hogy a tüszőkohorszban a csökkenés legkorábbi markere (Welt és munkatársai, 1999).

A vizsgálatunk adatai továbbá arra utalnak, hogy az idősödő PCOS-es nőknél nem mindig szükséges az orális fogamzásgátlókkal való kezelés, ami klinikai jelentőségű a PCOS-es nőknél a szív- és érrendszeri betegségek és a cukorbetegség fokozott kockázatát tekintve (Mattson és munkatársai, 1984; Wild et al., 1985; Conway et al., 1992; Dahlgren et al., 1992b; Talbott et al., 1995; McKeigue, 1996).

Összefoglalva, vizsgálatunk azt mutatja, hogy a PCOS-ben szenvedő nők rendszeres menstruációs ciklust nyernek az öregedés során. Azt feltételezzük, hogy az inhibin B és az FSH közötti új egyensúly kialakulása a policisztás petefészekben, amelyet kizárólag a tüszővesztés okoz a petefészek öregedési folyamata során, magyarázhatja e rendszeres ciklusok megjelenését. Ennek megerősítésére az inhibin B és az FSH mérését idősebb PCOS-nőknél kell elvégezni. Végül, eredményeink alátámasztják azt a hipotézist, hogy a megnagyobbodott antralis tüszőkohorsz az egyik fő tényező a PCOS etiológiájában.