A plazmakoleszterinszint csökkentésének fontosságát a kardiovaszkuláris (CV) kockázat mérséklésében a sztatinokat alkalmazó nagy klinikai vizsgálatok egyértelműen bizonyították. A hyperlipidaemia egyértelmű kockázatai és a lipidcsökkentő terápiák bizonyított előnyei ellenére azonban a klinikai gyakorlatban jelenleg a betegeknek csak egy kisebbsége éri el az ajánlott alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterinszint-kezelési célokat.1,2 Minden eddiginél több beteget kezelnek lipidcsökkentés céljából, de továbbra is jelentős mértékű az alulkezelés. Ez számos tényezőre vezethető vissza, többek között arra, hogy a betegek nem tartják be az előírásokat, a tolerálhatósági problémákra, a változó orvosi nyomon követésre, a betegek nem kapnak megfelelő adagokat a rendelkezésre álló lipidcsökkentő gyógyszerekből, és maguk a gyógyszerek sem optimálisak.
A sztatinokat széles körben írják fel, és a koszorúér-betegség elsődleges és másodlagos megelőzésének első vonalbeli terápiájaként vannak meghonosítva. A kezelés előnye azonban betegenként változó. A genetikai eltérések hozzájárulhatnak a gyógyszeres terápia klinikai hatékonyságának egyénenkénti eltéréseihez, és jelentős előrelépés történt a sztatinterápiára való érzékenységet befolyásoló gyakori genetikai polimorfizmusok azonosításában. Eddig több mint 30, a sztatinok farmakokinetikájával és farmakodinamikájával kapcsolatos jelölt gént vizsgáltak, mint az LDL-koleszterinszint csökkentése szempontjából a gyógyszerérzékenység lehetséges meghatározóit.3
A táplálékkal történő koleszterinfelvétel és a koleszterintermelés között is fontos kapcsolat áll fenn. A koleszterinszintézis sztatinokkal történő gátlása növeli a koleszterinfelszívódást, a koleszterinfelszívódás csökkentése pedig a koleszterinszintézist. Ez részben megmagyarázza, hogy sok betegnél miért nehéz elérni az LDL-célértékeket. A koleszterin bélrendszeri medencéje szintén fontos forrása a vér koleszterinjének, és az epeúti szekrécióból és a táplálékból származik. A bélből származó koleszterin mintegy fele felszívódik a véráramba. A felesleges koleszterin felszívódása növelheti a májban tárolt koleszterin mennyiségét, ami fokozott nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) szekréciót és LDL-koleszterin képződést, valamint az LDL-receptor aktivitásának downregulációját eredményezi, ami a plazma LDL-koleszterinszintjének emelkedéséhez vezet. A bélrendszeri koleszterinfelszívódást befolyásoló génloci genetikai variációi közé tartozik az apolipoprotein (apo) E4; a G5 és G8 adenozin-trifoszfát-kötő kazettás transzporterek; a koleszterintermelés, például a 3-hidroxi-3-metilglutaril koenzim A (HMGCoa) reduktáz; és a lipoproteinkatabolizmus, például az apoB és az LDL-receptor. Mindegyik szerepet játszhat a válaszkészség modulálásában, valamint a sztatinok metabolizmusában részt vevő gének, például a citokróm P450.3
Koleszterinanyagcsere, különös tekintettel a szintézisre és a felszívódásra
A humán koleszterinszint több, egymással összefüggő folyamattól függ: a szintézisétől (elsősorban a májban, az endokrin szervekben, az izomban és a bőrben), a táplálékból való felszívódásától és az epével való kiválasztásától (lásd az 1. ábrát). E folyamatok közötti egyensúly egyénenként változik, mivel egyeseknél a májszintézis viszonylag nagymértékben járul hozzá, míg másoknál a táplálékkal történő felszívódás magas. A bélben felszívódó koleszterin mintegy 75%-a az enterohepatikus keringésen átmenő epeforrásokból származik, míg a táplálékból származó koleszterin kb. 25%-a (lásd a 2. és 3. ábrát).4 Míg normális körülmények között az epesavak bélben történő felszívódása lényegében teljes, egészséges felnőtt önkéntesekben a koleszterin felszívódása változó, 29-81% (átlagosan 56%) szívódik fel a vékonybélben. Ezt a változékonysági tartományt számos vizsgálatban megfigyelték, ahol a koleszterin felszívódása 25-75% között mozgott.4
A következetes étrendet fogyasztó alanyoknál mind a koleszterin frakcionális, mind az abszolút felszívódása negatívan függ össze a koleszterinszintézissel.5 Ez a dinamikus folyamat a táplálkozásra reagál. Egy tipikus észak-amerikai étrend körülbelül 450 mg koleszterint tartalmaz naponta (amelynek 55%-a felszívódik), míg a koleszterinszintézis egy ilyen szerény koleszterintartalmú étrend mellett 11-13mg/kg/nap.6 A csökkent felszívódási hatékonyság és a csökkent koleszterinszintézis, amelyet mechanisztikailag a csökkent HMGCoa-reduktáz aktivitáshoz kötöttek, a fő kompenzációs mechanizmusok a fokozott étrendi bevitelre. Más mechanizmusok, mint például a koleszterin fokozott epeúti reexkréciója vagy a székletből származó epesavak növekedése, kisebb szerepet játszanak a kompenzációs folyamatban,6 és az epesavszintézis növekedése változó. McNamara és munkatársai azt vizsgálták, hogy a táplálékkal bevitt koleszterin és a zsírok minőségének megváltoztatása a többszörösen telítetlenről telítettre változik-e az étrendben, hogy meghatározzák, melyik a szérumkoleszterinszint legfontosabb meghatározója. Ha az étrendi koleszterint napi 250 mg-ról napi 800 mg-ra emelték, a koleszterin felszívódásának csökkent hatékonyságát és a májszintézis csökkenését tapasztalták. A plazma koleszterinszintjének fő meghatározója azonban az ételek zsírtartalma volt.7 Az étrendi koleszterinszint 100mg/napos növelésére adott plazmakoleszterin-válasz átlagosan csak 2,2mg/dl (lásd a 4. ábrát).
McNamara és munkatársai kimutatták, hogy bár az alanyok mintegy kétharmada képes kompenzálni a fokozott koleszterinbevitelt, a plazma összkoleszterin- (TC) és LDL-koleszterinszintjének fontosabb és következetesebb meghatározója az étrendi zsír minősége (telített kontra telítetlen), mint önmagában a koleszterintartalom.7 E folyamatok szoros szabályozásának szélsőséges példája egy olyan férfi esete, aki naponta 25 tojást (5 g koleszterint) eszik, de a plazma koleszterinszintje normális. Ez a férfi a táplálékkal bevitt koleszterin mindössze 18%-át szívta fel, szemben a napi átlagosan 220 mg koleszterint fogyasztó kontrollcsoport 55%-ával.8 Az endogén koleszterinszintézis valóban csökken a táplálékfogyasztás növekedésével; ez egy fokozatos reakció a napi koleszterinfogyasztás 26-650 mg közötti normál tartományában.9 Az endogén koleszterinszintézis nagymértékű elnyomása figyelhető meg a kelet-afrikai maszájoknál, akiknél a magas zsírtartalmú, magas koleszterinszintű étrend (amely főként zebu szarvasmarha tejéből, tehénvérből és alkalmanként húsból áll, a kalória 66%-át zsírból és 600-2000mg koleszterint biztosít naponta) és a magas étrendi koleszterinfelvétel ellenére alacsony a szérumkoleszterinszint és alacsony az ateroszklerózis előfordulása a boncoláskor végzett szövettani vizsgálat alapján.10 . Becslések szerint a lakosság 15-25%-a túlreagál a táplálékkal bevitt koleszterinre. Az étrendi koleszterinre hiperreagálók csaknem háromszor nagyobb választ adnak az étrendi koleszterinre, mint a lakosság többi része (lásd 1. táblázat).
A lipidcsökkentő terápia szempontjából fontos lehet, hogy egy adott beteg elsősorban koleszterint szív fel (“abszorbeáló”), koleszterint szintetizál (“szintetizáló”) vagy köztes fenotípust mutat (“vegyes”). A koleszterint hiperabszorbeáló egyéneknek nemcsak a lipid- és lipoproteinszintjük lehet jelentősen eltérő a szintetizáló fenotípussal rendelkezőkétől, hanem a sztatinterápiára adott válaszuk is szuboptimális lehet. A Scandanavian Simvastatin Survival Study (4S) vizsgálati protokollja előre meghatározta a simvastatin adagjának 20-ról 40 mg/napra történő emelését azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés hat hete alatt nem sikerült 5,2 mmol/l alatti TC-t elérni11.
Az IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid-lowering Therapy) vizsgálatban is hasonló titrálást alkalmaztak.12 Ha a dózis emelését igénylő betegeket (rosszul reagáló betegek) összehasonlítjuk azokkal az alcsoporttal, akik nem reagáltak (jól reagáló betegek), a koleszterin-anyagcserében különbségek mutatkoznak. A jól reagálóknál magasabb volt a koleszterinszintézis markerek kiindulási szintje és alacsonyabb a felszívódási markerek szintje, mint a rosszul reagálóknál.
A 4S vizsgálat egy másik alvizsgálatában 867 betegnél határozták meg a koleszterinszintet a kiinduláskor, mielőtt placebóra vagy szimvasztatinra randomizálták volna őket, és a populációt a koleszterinszint:koleszterin arány kvartilisek szerint rétegezték.13 A legalsó kvartilisbe tartozó betegeknél, akik a koleszterin nagyobb mértékű szintézisét és a koleszterin kisebb mértékű felszívódását képviselik, volt a legnagyobb válasz a szérumkoleszterinben a simvastatinra és a legnagyobb mértékű csökkenés a prekurzor szterinekben; ez összhangban van a koleszterinszintézis nagyobb mértékű gátlásával az elsősorban koleszterint szintetizáló betegeknél, annak ellenére, hogy több, a koleszterint rosszul szintetizáló betegnél növelték a simvastatin dózisát.
Az atorvasztatinnal kapcsolatban hasonló adatokról számoltak be, ahol egy éven keresztül 20 vagy 40 mg/nap (átlagosan 29 mg/nap) körülbelül 80%-kal növelte a kampeszterint és 50%-kal csökkentette a latoszterint. A koleszterin prekurzorok e csökkenése korrelált a TC csökkenésével. Érdekes módon, a simvastatinhoz hasonlóan, azoknál a betegeknél, akiknél a koleszterin felszívódási markerek kiindulási szintje magasabb volt, az atorvastatinra adott LDL-koleszterin válasz rosszabb volt.14 Ezeket az eredményeket, amelyek a koleszterinszintézis és a koleszterin felszívódás markereinek változását mutatták, megerősítették a sztatin intervenciós vizsgálatokban, amelyekben a szterin egyensúlyt és a frakcionált felszívódást használták.15 A koleszterin felszívódásának ez a visszaeső növekedése a sztatinok alkalmazásával megmagyarázhatja, hogy a kezelt betegek kis hányadánál miért csökken a sztatinokra adott válasz a hosszú távú követés során.16
Azt is kimutatták, hogy a koleszterin felszívódásának gátlása a koleszterinszintézis visszaeső növekedését eredményezi. A gátolt koleszterinfelszívódású, pl. bélrezekcióban vagy coeliakiában szenvedő betegeknél a szterinháztartás és a szintézismarkerek megnövekedett szintje alapján a koleszterinszintézis fokozódik.17 Ez a hatás farmakoterápia esetén is megfigyelhető. Az ezetimib 50-ről 23%-ra csökkentette a frakcionált koleszterinfelszívódást, ami 54%-os (p<0,001) csökkenést jelent, és ezt a hatást a kampeszterin és szitoszterin:koleszterin arány 41, illetve 34%-os csökkenése is megerősítette. Ezzel szemben az ezetimib 10 mg/nap 89%-kal (p<0,001) növelte a szintézist a szterolmérleg alapján, és 72%-kal (p<0,001) növelte a koleszterinszintézis valid surrogátumát, a latoszterol:koleszterin arányt is.18
Hasonlóképpen, a koleszterin felszívódását csökkentő szanolészter etetés csökkenti a felszívódás markereit (kolesztanol és növényi szterinek), míg a koleszterin prekurzor szterinek és a prekurzor szterin:növényi szterin arány növekedése negatívan korrelált a szanolészter etetésre adott LDL-koleszterin válasszal.19
Egy 4S alcsoportból a magas kiindulási koleszterin:koleszterin arány (ami jelentős koleszterinfelszívódásra utal) alapján kiválasztott sztatinterápiában részesülő betegeknél 7%-kal csökkent a TC és 12%-kal az LDL-koleszterin, miután szitosztanolészter margarinnal kezelték őket, míg az alacsony koleszterin:koleszterin arányú betegeknél nem csökkent jelentősen a TC vagy az LDL-koleszterin.20 A koleszterin felszívódásának gátlásának klinikai jelentőségét nem szabad alábecsülni, mivel ennek az útvonalnak a majdnem teljes gátlása 2-es típusú cukorbetegeknél neomicin és sztaanolészter margarin kombinációjával 37%-kal csökkentette az LDL-koleszterint.21
A 4S vizsgálatba bevont betegek 868 alcsoportjának elemzésében a koleszterin:koleszterin legmagasabb kvartilisébe tartozóknak nem volt klinikai előnye a simvastatin terápiából, és a legalacsonyabb kvartilisbe tartozó betegekhez képest 2,2-szeresére nőtt a súlyos szívesemények kockázata.22 Így a szérumlipidválasz hiánya az “abszorbens” fenotípusú betegeknél valóban a kemény klinikai végpont fokozott kockázatát jelenti. Ezzel szemben azoknál a betegeknél, akik statin hyporesponderek, azaz abszorbeálók, várhatóan fokozott válaszreakciót mutatnak az antireszorptív szerekre. A sztatinterápiában részesülő hypercholesterinaemiás betegek egy csoportjában a sztatinterápiára hyporesponderek az ezetimibre hyper-reponderek voltak. Ez összhangban van azzal, hogy az egyes betegeket különböző terápiás módszerekkel kell kezelni.23 Valóban, az ezetimibre adott egyéni válaszok az LDL-koleszterinszint 6 és 60% közötti csökkenését mutatták; ez ellentétben áll a populációs tanulmányokban közölt 20%-os átlaggal, ahol nem elemezték az egyének közötti eltéréseket.
A koleszterinanyagcsere megértése hasznos lehet a “normál” betegek mellett a familiáris hypercholesteraemiás betegek kezelésének irányításában is. A familiáris hypercholesteraemia heterozigóta betegeknél a magasabb plazma mevalonsav (a koleszterinszintézis helyettesítője)24 jó választ jósolt a statinterápiára, és a jó választ adó betegeknél a kezelés hatására a plazma mevalonsav-koncentrációja nagyobb mértékben csökkent. Továbbá az E4 genotípus, amelyet a koleszterin viszonylag nagyobb mértékű felszívódásával hoztak összefüggésbe, a heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiás betegeknél gyakoribb volt a statinterápiára rosszul reagálóknál, mint a jól reagálóknál. Az LDL-receptor alapjául szolgáló mutáció súlyosságának nem volt prediktív értéke.25
A dél-ázsiaiak, afroamerikaiak és spanyolajkúak körében megfigyelt magasabb prevalenciája a metabolikus szindrómának és a kardiovaszkuláris betegségeknek rávilágít a koleszterinanyagcsere kutatásának szükségességére a különböző etnikai csoportokban. A szív- és érrendszeri betegségek növekvő gyakorisága ezekben a populációkban részben a városi életmóddal és a nyugati életmód és étrend átvételével függ össze. Bár a közelmúltban kevés hivatalos értékelés készült a különböző etnikai csoportok koleszterinanyagcseréjéről, a más etnikai csoportokra vonatkozó rendelkezésre álló adatokból történő extrapoláció azt sugallja, hogy a cukorbetegségre hajlamos populációk súlygyarapodásával és a metabolikus szindróma fenotípusának kialakulásával a koleszterinanyagcsere “felszívó” fenotípusról “szintetizáló” fenotípusra változik. Számos esedékes statinkísérlet ezekben a populációkban, mint például az Investigation of Rosuvastatin in South-Asian subjects (IRIS), értékes információkkal fog szolgálni a koleszterin-anyagcseréről ezekben a populációkban. A koleszterin anyagcsere változásának megértése akkor is fontos, amikor étrendi tanácsokat adunk betegeinknek. Ma már felismerték, hogy a koleszterin csökkentése az étrendben nem olyan fontos, mint a telített zsírok csökkentése és a fogyás.
Implikációk és következtetések
A hyperlipidaemia kezelése szempontjából klinikai jelentőségű annak felismerése, hogy a genetikai és környezeti tényezők különbségekhez vezetnek a koleszterin-anyagcserében. Bár a sztatinok még hosszú évekig a hypercholesterinaemia kezelésének arany standardja maradnak, sok nagy kockázatú beteg nem éri el az LDL-célértékeket, vagy nem tolerálja a sztatinokat. Mivel rendelkezünk a koleszterin felszívódásának és a koleszterinszintézisnek a gátlására irányuló terápiás lehetőségekkel, képesek vagyunk az LDL-terápiát egyénre szabottan kialakítani. A sztatin és az ezetimib kombinációjával több mint 65%-os LDL-koleszterinszint-csökkenés érhető el. Mivel alacsonyabb LDL-koleszterinszint-célértékek elérésére törekszünk, gyakrabban kell kombinált gyógyszereket alkalmaznunk. A beteg koleszterinanyagcseréjének és így az adott beteg kezelésének optimális módjának ismerete azonban csökkentheti a kezelési költségeket, minimalizálhatja a gyógyszerek felesleges felírása miatti mellékhatásokat, és ami a legfontosabb, növelheti a nagy kockázatú betegek számát, akik elérik a <1,8 mmol/l (70 mg/dl) LDL-koleszterin célértéket.