A neuroendokrin tumorok (NET) a tumorok széles családját alkotják, amelyeket származási hely és szövettani jellemzők alapján osztályoznak. Egy Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) adatbázis-elemzés szerint a NET-ek előfordulását az Egyesült Államokban 2004-ben 5,25/100 000-re becsülték; ez valószínűleg alulbecslés, mivel ezek a daganatok gyakran nem kerülnek bejelentésre vagy diagnosztizálásra. A bronchiális carcinoidok az összes NET 25%-30%-át teszik ki, míg a gastroenteropankreatikus (GEP) NET-ek 65%-70%-át. A GI traktuson belül a leggyakoribb kiindulási helyek a vékonybél (beleértve a vakbelet is), a gyomor és a végbél, ritkán a thymus és más helyek is érintettek lehetnek.

A felhalmozódó bizonyítékok azt mutatják, hogy a hasnyálmirigy NET-ek biológiailag és klinikailag különböznek a többi NET-től, ezért nem szabad az utóbbiakkal együtt csoportosítani őket. A “karcinoid” kifejezést sem szabad használni a hasnyálmirigy NET-ek leírására, bár más NET-ekre használják. A tumor differenciálódása alapján az Egészségügyi Világszervezet 2010-es osztályozása a NET-eket jól differenciált (alacsony vagy középfokú) vagy rosszul differenciált (magas fokú) tumorokba sorolta. Bár továbbra is jelentős vita folyik az osztályozás klinikailag legjelentősebb határértékeiről, az olyan GEP NET-eket, amelyek mitózisindexe < 2 mitózis 10 nagy teljesítményű mezőn (HPF) és Ki-67 indexe < 3%, alacsony fokúnak tekintik, míg a 2-20 mitózis 10 HPF-enként és 3-20 Ki-67 index közötti értékkel rendelkező NET-ek középfokúnak minősülnek. A tüdő és a thymus carcinoidok vagy tipikusnak tekinthetők, ha a mitózisindex < 2 mitózis/ HPF és nincs nekrózis, vagy atipikusnak, ha a mitózisindex 2-10 mitózis/ HPF és észleltek nekrózisgócokat. A magasabb mitotikus indexszel és/vagy Ki-67 indexszel rendelkező NET-ek magas fokúnak vagy rosszul differenciáltnak minősülnek. A NET-ek lehetnek funkcionálisak, termelhetnek hormonokat, amelyek olyan tüneteket okoznak, mint a klasszikus karcinoid szindróma (időszakos arcpír, hasmenés), vagy a hasnyálmirigy NET-ek esetében az inzulin, glükagon, gasztrin vagy más peptidek túltermelésének tulajdonítható tünetek. A NET-ek lehetnek tünetmentesek vagy nem funkcionálisak is. Így a NET-ek kezelése kétirányú, a funkcionális tumorok esetében a tünetek enyhítésére, minden beteg esetében pedig az onkológiai progresszió ellenőrzésére összpontosít.

A legtöbb lokoregionális NET esetében a sebészi (vagy endoszkópos, ha lehetséges) reszekció a választott kezelés. A bélrendszeri carcinoidák esetében a bél sebészi reszekciója, regionális lymphadenectomia és a teljes bél gondos vizsgálata javasolt további elváltozások keresése céljából. Az egyszerű vakbélműtéttel, illetve endoszkópiával eltávolított vakbél- és végbél-karcinoidok esetében további műtét javasolt rossz prognosztikai jellemzők – beleértve a nyirokér-invaziót és az atipikus szövettani jellemzőket – és/vagy 2 cm-nél nagyobb daganatok esetén. Az oligometasztatikus betegségben szenvedő betegeknél az összes látható betegség reszekciója hosszabb túléléssel jár, de a betegség a többségnél kiújul, jellemzően 5 éven belül. Prospektív, kontrollált vizsgálatok nélkül nem lehet eldönteni, hogy a jobb kimenetel a jó prognózisú betegek műtétre való kiválasztásának vagy a reszekció debulking-hatásának köszönhető. A kezelőorvosoknak tisztában kell lenniük a vékonybél NET-ek egyéb lehetséges helyi szövődményeivel is, beleértve a nagy primer lézió okozta bélelzáródást, a mesenterium húzódását vagy a regionális lymphadenopathia okozta érrendszeri károsodás miatti iszkémiát, ami műtétet tehet szükségessé. A karcinoid szívbetegség is alulértékelt szövődmény, és figyelembe kell venni a szívtüneteket mutató karcinoid szindrómás betegeknél és a sebészeti beavatkozásokon átesett betegeknél.

A hormontermeléshez másodlagosan kapcsolódó tünetekkel rendelkező betegeknél a diagnózis felállításakor szomatosztatin-analógot kell kezdeni. A SEER-Medicare adatbázis adatait hasznosító közelmúltbeli elemzés szerint a karcinoid szindrómás betegek alulkezeltek lehetnek, különösen a betegség korai szakaszában, az idős betegeknél. Továbbá úgy tűnik, hogy az alulkezelés rosszabb túléléssel jár. A rendelkezésre álló szomatosztatin-analógok (lanreotid, octreotid és pasireotid) közül jelenleg csak az octreotidot (amely hosszú hatású, havonta egyszer intramuszkulárisan adott, vagy rövid hatású, áttöréses tünetek esetén alkalmazott készítményként áll rendelkezésre) engedélyezte az amerikai gyógyszerhatóság (FDA) a NET-ekkel kapcsolatos hormonális tünetek kezelésére. A betegeknek az octreotid LAR mellett rövid hatású octreotidra is szükségük lehet, jellemzően 100-250 μg naponta akár háromszor is az áttörési tünetek kezelésére, különösen a LAR injekció beadása utáni első 10-14 napban, amíg a terápiás szintekre várnak. A progresszív vagy rosszul kontrollált tünetekkel rendelkező betegeknél a szomatosztatin-analóg dózisok szükség szerint növelhetők; szükség szerint májvezérelt terápia, például rádiófrekvenciás abláció, radioembolizáció, kemoembolizáció és ritkán sebészi debulking is mérlegelhető.

A megfelelő technika biztosítása érdekében óvatosan kell eljárni az IM szomatosztatin-analógokat, például octreotid LAR-t kapó betegeknél. Egy, a mi csoportunk által végzett vizsgálatban az injekciók akár 50%-át potenciálisan nem megfelelően adták be, és olyan bőr alatti lerakódásokat képeztek, amelyeket a CT-vizsgálatokon észleltek. Emellett a betegek továbbra is hasmenést tapasztalhatnak a szomatosztatin-analógok szedése alatt; nem szabad elfelejteni, hogy ennek hátterében a karcinoid szindrómától eltérő tényezők is állhatnak – például korábbi bélrezekciók, korábbi műtétek miatti autonóm diszfunkció és az oktreotid okozta exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség (amely hasnyálmirigy-enzim-kiegészítőkkel, például pankrelipáz kapszulákkal kezelhető). Az operálhatatlan metasztatikus tüdő-, GI- és hasnyálmirigy-karcinóma tumorok tumorkontrolljának szisztémás terápiája jelentősen változik. Ezért az ismeretlen elsődleges eredetű NET-ekben szenvedő betegeknél (a SEER adatbázis tanulmánya szerint az összes NET-beteg akár 13%-a) meg kell próbálni azonosítani a daganat eredetét a tumor szövettani, képalkotó és/vagy endoszkópos vizsgálatával (különösen annak megállapítására, hogy a betegnek van-e elsődleges hasnyálmirigy NET-e vagy sem), hogy segítsen a kezelési döntések meghozatalában. Vitatott, hogy az onkológiai kontroll érdekében a terápia megkezdésének optimális időpontja (a diagnózis felállításakor vagy a progresszió idején). Ezek a döntések a lehetséges kockázatok és előnyök elemzésén alapulnak. A mi gyakorlatunkban az alacsony volumenű, indolens betegségben szenvedő betegeket hajlamosak vagyunk szorosan követni, időszakos vizsgálatokkal, és a terápiát a progresszió idején kezdeményezzük. A nagy volumenű daganatokkal és/vagy agresszívabb klinikai lefolyással rendelkezőknél, akiknél fennállhat a progresszióval járó tünetek vagy szervi diszfunkció kialakulásának kockázata, azonnal terápiát ajánlunk.

GEP NET-ek

A III. fázisú PROMID vizsgálat alapján, amely a vékonybél carcinoidákban szenvedő betegeknél a progresszióig eltelt idő elsődleges végpontját tekintve (14,3 hónap vs. 6 hónap; P = .000072) az octreotid LAR előnyét mutatta ki a placebóval szemben, a szomatosztatin analógok szerepe a betegség kontrolljában jól megalapozott. A nemrégiben lezárult CLARINET vizsgálat kiterjesztette a szomatosztatin-analógok alkalmazását a GEP NET-ek szélesebb csoportjára, mivel előnyös progressziómentes túlélést (PFS) mutatott ki a lanreotiddal a placebóval szemben ebben a betegpopulációban (nem ért el vs. 18 hónap; P = .002), bár a betegek többsége hasnyálmirigy NET vagy vékonybél-karcinoid volt. A lanreotid (havonta egyszer mély szubkután injekcióval adva) jelenleg ezen eredmények alapján az FDA jóváhagyására vár ebben az indikációban; mivel mély szubkután injekcióval adják, potenciális lehetőség azon betegek számára, akiknek nehézséget okozhat az octreotid LAR IM injekció alkalmazása. Bár az interferon a szomatosztatin-analógok sikertelensége után potenciális mentőterápiás lehetőség a karcinoid betegek számára, mellékhatásprofilja miatt alkalmazása korlátozott. A III. fázisú RADIANT-2 vizsgálat, amelyben a progresszív, funkcionális carcinoid tumorban szenvedő betegeket randomizálták octreotid LAR-ra a rapamycin emlős célpontját (mTOR) gátló everolimusszal vagy anélkül, 5,1 hónapos javulást mutatott a medián PFS-ben az everolimus hozzáadásával. Ez a javulás azonban nem érte el a statisztikai szignifikancia előre meghatározott küszöbértékét; így az everolimus jelenleg nem rendelkezik FDA-jóváhagyással a funkcionális karcinoid tumorok kezelésére. Ugyanebből a vizsgálatból származó adatok azt is kimutatták, hogy az everolimus hozzáadása az oktreotidhoz jelentősen csökkentette a hormonális szekréciót. A RADIANT-4 vizsgálat (NCT01524783) eredményei, amely már befejezte a feliratkozást, segíteni fogják az everolimus szerepének vizsgálatát a bél- és tüdő eredetű, nem pankreatikus NET-ekben. Előnyben részesítjük a nem hasnyálmirigy eredetű GI NET-ekben szenvedő olyan betegek bevonását a klinikai vizsgálatokba, akiknek a betegsége a szomatosztatin-analógok hatására előrehaladt.

Míg a hasnyálmirigy NET-ek klinikai lefolyása agresszívebb, a közelmúltban elért eredmények további fontos kezelési lehetőségeket biztosítottak, amelyek megváltoztatják a betegség természetes lefolyását. A hasnyálmirigy NET-ben szenvedő betegeken végzett nagy placebokontrollált III. fázisú vizsgálatok a PFS javulását mutatták olyan célzott szerekkel, mint az everolimus (11 hónap vs. 4,6 hónap; P < .001) és a multi-tirozinkináz vaszkuláris endotél növekedési faktor (VEGF) gátló sunitinib (11,4 hónap vs. 5,5 hónap; P < .001). Retrospektív és kis prospektív, randomizált vizsgálatok arra utalnak, hogy a hasnyálmirigy NET-ek citotoxikus kemoterápiára is reagálnak: az MD Anderson Cancer Center egyik sorozata akár 39%-os választ mutatott fluorouracillal, doxorubicinnel és streptozocinnal. Kisebb sorozatok szerint a temozolomid több hatóanyaggal kombinálva is hatásos; a temozolomidot azonban soha nem vizsgálták prospektívan egyetlen hatóanyagként. Szerepét jelenleg az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2211-es, randomizált, II. fázisú vizsgálatában vizsgálják (temozolomid vs. temozolomid és kapecitabin; NCT01824875).

A terápiát jellemzően a klinikai forgatókönyv alapján választjuk ki. Például a nagy volumenű betegségben vagy határesetben reszekálható hasnyálmirigy NET-ekben szenvedő betegeknek előzetes kemoterápiát ajánlunk a debulkoláshoz, míg más betegeknek vagy szomatosztatin-analógot vagy célzott hatóanyagot, a társbetegségektől és a gyógyszer mellékhatásprofiljától függően. A szunitinib magas vérnyomással jár, ami anti-VEGF-aktivitását tükrözi, míg az everolimus hiperglikémiát okozhat; így a nem kontrollált diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a szunitinibet lehet elkezdeni, míg a magas vérnyomásban szenvedőknél az everolimus terápia alkalmasabb lehet. A hasnyálmirigy NET-ekkel ellentétben az egyéb GI carcinoidák nem reagálnak a kemoterápiás szerekre, amelyeket jellemzően nem alkalmaznak ezekben az esetekben.

Bronchiális és thymus carcinoidák

A GEP NET-ekkel ellentétben az előrehaladott bronchiális és thymus carcinoidák terápiájának irányítását segítő irányelvek nincsenek. A kemoradiációt javasolták lehetőségként a lokálisan előrehaladott, nem reszekálható esetekben. A thymus carcinoidák SEER adatbázisának retrospektív elemzése során azonban a sugárkezelés nem mutatott túlélési előnyt. Valójában a teljes túlélés szignifikánsan rosszabb volt azoknál a betegeknél, akik sugárkezelésben részesültek. Ennek oka lehetett a szelekciós torzítás, mivel az előrehaladottabb betegséggel vagy hiányos reszekcióval rendelkező betegek nagyobb valószínűséggel részesültek sugárkezelésben. A progresszív, áttétes betegségben szenvedő betegeket szomatosztatin-analógokkal, kemoterápiás szerekkel, például platinaalapú terápiával vagy temozolomiddal, illetve célzott szerekkel, például everolimusszal vagy bevacizumabbal kezelték kisebb esetsorozatokban és vizsgálatokban; azonban e szerek egyikét sem vizsgálták randomizált vizsgálatokban. A folyamatban lévő LUNA vizsgálat (NCT01563354) a pasireotid LAR-t, az everolimuszt vagy ezek kombinációját hasonlítja össze tüdő- és thymus NET-ekben.

Más kezelési lehetőségek

A transzarteriális megközelítések, mint például a transzarteriális embolizáció, a transzarteriális kemoembolizáció és a transzarteriális radioembolizáció olyan lehetőségek, amelyek hasznosak lehetnek a tünetek és a betegség kontrollja szempontjából a diffúz, nem reszekálható májpredomináns betegségben szenvedő betegeknél. Hiányoznak azonban az ezeket a módszereket értékelő randomizált vizsgálatok. A peptidreceptoros radionuklidterápia (PRRT) a szomatosztatinreceptoroknak a NET-sejteken való nagy gyakoriságán alapuló kísérleti terápia, amely egykaros vizsgálatokban előnyösnek bizonyult. Randomizált vizsgálatok, köztük a NETTER-1 (lutetium-177-alapú PRRT vs. nagy dózisú octreotid progresszív középbél NET-ekben szenvedő betegeknél; NCT01578239) és a CASTOR (PRRT vs. interferon nem pancreas GI NET-ekben, szomatosztatin-analógokkal szembeni rezisztenciával; NCT01860742), több információt fognak szolgáltatni e megközelítés hatékonyságáról és biztonságosságáról.

Következtetés

A NET-ek kezelése megfelelő patológiai felülvizsgálatot igényel a daganat differenciálódásának és fokozatának meghatározásához, majd a kuratív reszekció értékelését. Az előrehaladott, nem reszekálható NET-ben szenvedő betegek esetében többféle kezelési lehetőség áll rendelkezésre; hogy ezek közül melyik jöhet szóba, az a daganat kiindulási helyétől függ. Minden előrehaladott funkcionális daganatban szenvedő betegnél fontolóra kell venni a szomatosztatin-analóg alkalmazását. A legújabb adatok arra utalnak, hogy a szomatosztatin-analógok késleltetik az onkológiai progressziót a GEP NET-ekben. Az everolimus és a sunitinib egyaránt robusztus előnyöket mutatott előrehaladott hasnyálmirigy NET-ben szenvedő betegek esetében. A hasnyálmirigy NET-ekben alkalmazott citotoxikus kemoterápiát a terjedelmes, tüneteket okozó vagy progresszív betegségben szenvedő betegeknek kell fenntartani. Az everolimus szerepét a nem hasnyálmirigy NET-ekben a RADIANT-4 tanulmányban vizsgálják.

Finanszírozói tájékoztatás: Dr. Yao a Novartis és az Ipsen tanácsadója, és kutatási támogatást kapott a Novartis-tól. Dr. Dasari nem rendelkezik jelentős anyagi érdekeltséggel vagy egyéb kapcsolattal a cikkben említett termékek gyártóival vagy szolgáltatókkal.

1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. Száz évvel a “carcinoid” után: a neuroendokrin tumorok epidemiológiája és prognosztikai tényezői 35 825 esetben az Egyesült Államokban. J Clin Oncol. 2008;26:3063-72.

2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. 13 715 karcinoid tumor 5 évtizedes elemzése. Cancer. 2003;97:934-59.

3. Clark OH, Benson AB, 3rd, Berlin JD, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7:712-47.

4. Glazer ES, Tseng JF, Al-Refaie W, et al. Long-term survival after surgical management of neuroendocrine hepatic metastases. HPB (Oxford). 2010;12:427-33.

5. Shen C, Shih YC, Xu Y, Yao JC. Octreotid hosszú hatású ismétlődő alkalmazása idős, karcinoid szindrómás betegek körében és a túlélési eredmények: populáció-alapú elemzés. Cancer. 2014;120:2039-49.

6. Boyd AE, DeFord LL, Mares JE, et al. Improving the success rate of gluteal intramuscular injections. Pancreas. 2013;42:878-82.

7. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-kontrollált, kettős vak, prospektív, randomizált vizsgálat az octreotid LAR hatásáról a tumor növekedésének kontrolljában metasztatikus neuroendokrin középbél-tumoros betegeknél: a PROMID Study Group jelentése. J Clin Oncol. 2009;27:4656-63.

8. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371:224-33.

9. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, et al. Everolimus plus octreotid hosszú hatású ismételhető a karcinoid szindrómával járó előrehaladott neuroendokrin tumorok kezelésére (RADIANT-2): randomizált, placebokontrollált, 3. fázisú vizsgálat. Lancet. 2011;378:2005-12.

10. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus előrehaladott hasnyálmirigy neuroendokrin tumorok kezelésére. N Engl J Med. 2011;364:514-23.

11. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malát a hasnyálmirigy neuroendokrin tumorok kezelésére. N Engl J Med. 2011;364:501-13.

12. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al. Fluorouracil, doxorubicin és streptozocin a helyileg előrehaladott és áttétes hasnyálmirigy endokrin karcinómás betegek kezelésében. J Clin Oncol. 2004;22:4762-71.

13. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil vagy klórozotocin az előrehaladott szigetsejtes karcinóma kezelésében. N Engl J Med. 1992;326:519-23.

14. Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA. Streptozocin önmagában és streptozocin plusz fluorouracil összehasonlítása az előrehaladott szigetsejtes karcinóma kezelésében. N Engl J Med. 1980;303:1189-94.

15. Gaur P, Leary C, Yao JC. Thymus neuroendokrin tumorok: 160 beteg SEER adatbázisának elemzése. Ann Surg. 2010;251:1117-21.