A humán papillomavírus (HPV) széles körben elterjedt szexuális úton terjedő fertőzés. A HPV-fertőzés férfiaknál és nőknél egyaránt a genitális szemölcsöktől a rákig terjedő genitális manifesztációk spektrumát eredményezheti. A méhnyakrák szinte mindig magas kockázatú HPV-fertőzéshez társul. A férfiak esetében a péniszrák a HPV-fertőzést követően vagy attól függetlenül is kialakulhat. A pénisz laphámrák bazaloid és szemölcsös altípusai a leggyakrabban HPV-fertőzéssel hozhatók összefüggésbe. A HPV-fertőzés okozta molekuláris elváltozások további kutatása prognosztikai markereket és jövőbeli kezelési célpontokat biztosíthat. A HPV-fertőzés hatékony kezelésének kifejlesztéséig a betegség elleni védekezés középpontjában továbbra is a megelőzés áll. A nők esetében a HPV-fertőzés és az azt követő méhnyakrák kialakulásának megelőzésére egyre gyakrabban alkalmazzák a védőoltást. A férfiak rutinszerű védőoltására vonatkozó új ajánlások tovább csökkenthetik a rákos megbetegedések számát mind a férfiak, mind a nők esetében.
Bevezetés
A péniszrák viszonylag ritka rosszindulatú daganatos betegség az Egyesült Államokban. A késedelmes megjelenés és a téves diagnózis mind a kezelést követő rossz funkcionális eredményekhez, mind a túlélés csökkenéséhez vezethet. A péniszrák kialakulásának számos kockázati tényezőjét azonosították, amelyek a rosszindulatú átalakulás két útját mutatják, amelyek között központi különbséget tesz a humán papillomavírus (HPV) fertőzés jelenléte vagy hiánya. A péniszrákon kívül a HPV-fertőzés számos más rosszindulatú daganatos betegséggel is összefüggésbe hozható, beleértve a méhnyakrákot, az anális rákot és az oropharyngeális rákot. A HPV-fertőzés és a méhnyakrák közötti szinte mindenütt jelenlévő összefüggés széles körű erőfeszítéseket eredményezett a HPV-fertőzés jobb megértésére és megelőzésére. Férfiaknál a HPV-fertőzés a genitourinary patológiák széles skáláját eredményezi, a genitális szemölcsöktől a pénisz- és anális karcinómáig. A HPV-t a péniszrákok egyharmadában-felében mutatták ki. Ez a cikk átfogó és naprakész áttekintést nyújt a HPV-fertőzések szerepéről a férfiaknál és a péniszrák kialakulásában.
Genitális HPV-fertőzés férfiaknál
A HPV-fertőzés a leggyakoribb szexuális úton terjedő fertőzés az Egyesült Államokban. Úgy tűnik, hogy az onkogén HPV-vel való fertőzés szükséges a méhnyakrák kialakulásához. Ebből a megfigyelésből kiindulva a méhnyakrák kialakulásának asszociációs vizsgálatai magas és alacsony kockázatú HPV-genotípusokat azonosítottak, amelyeket onkogenitásuk alapján osztályoztak. A magas kockázatú genotípusok közé a 16, 18, 33 és 35, míg az alacsony kockázatú genotípusok közé a 6 és 11 tartoznak. Bár úgy tűnik, hogy a HPV-fertőzés minden méhnyakrákot okoz, a péniszrákoknak csak egy töredékét okozza. Ennek oka az lehet, hogy a péniszszövetben a méhnyakszövethez képest nagyobb a rosszindulatú átalakulással szembeni ellenállás.
A HPV-fertőzés és a férfiak nemi szervi betegségei közötti kapcsolat jobb megértése érdekében tanulmányokat végeztek a HPV-fertőzés és hordozás gyakoriságának felmérésére férfiaknál. A férfiak anogenitális mintavételéből származó HPV-DNS kimutatására irányuló vizsgálatokban a prevalencia gyakran 20% vagy magasabb. A HPV-fertőzés prevalenciája felnőtt férfiaknál úgy tűnik, hogy a korcsoportok között állandó, anélkül, hogy az idősebb férfiaknál csökkenést mutatna, ahogyan az az idősebb nőknél megfigyelhető.
A HPV-fertőzés a genitourinális manifesztációk spektrumát eredményezheti. Férfiaknál a fertőzés genitális szemölcsöket, pénisz intraepiteliális neoplasiát (PeIN) és péniszkarcinómát okozhat. A legtöbb HPV-fertőzés tünetmentes marad, és akár 70%-a 1 éven belül megszűnik. Egy multinacionális, prospektív, longitudinális vizsgálatban (HPV Infection in Men ) a fertőzés tisztulásáig eltelt idő mediánja 7,5 hónap volt. A HPV 16 – egy nagy kockázatú onkogén HPV – esetében az átlagos gyógyulási idő hosszabb, 12,2 hónap volt. Ha a fertőzések nem tisztulnak ki, leggyakrabban genitális szemölcsök formájában jelentkeznek. Bár a szemölcsök jóindulatúak és általában tünetmentesek, az elváltozások fájdalommal, viszketéssel és vérzéssel járó problémássá válhatnak. A szemölcsök jelenléte kozmetikai szempontból elcsúfító és a betegnek szorongást okozhat. A szemölcsök megnagyobbodhatnak és új helyekre is átterjedhetnek. A nemi szervi szemölcsök rendkívül fertőzőek, és a szexuális partnerek akár 64%-ánál is kialakulnak szemölcsök. Nem valószínű azonban, hogy a genitális szemölcsök kezelése megakadályozná az átvitelt, mivel a partnerek általában már az elváltozások megjelenése előtt fertőződtek.
A HPV-fertőzéssel összefüggő klinikai entitás, amelynek több különböző osztályozási rendszere van. Az in situ laphámrákhoz (SCC) hasonlóan a PeIN diszpláziás premalignus elváltozást jelent. A PeIN osztályozására az orvosok a méhnyak intraepithelialis neopláziájához hasonló rendszert használnak, a PeIN I, II és III kategóriákkal. Klinikailag a PeIN-t gyakran Queyrat-erythroplasia (EQ), Bowen-kór (BD) és bowenoid papulosis alosztályokba sorolják. Az EQ a makk és a fityma nyálkahártya felszínéről ered, míg a BD a pénisznyél keratinizált bőrén található. Az EQ elváltozásoknál jellemzően a legnagyobb a kockázata annak, hogy SCC-vé alakulnak át. A HPV-DNS előfordulását a PeIN-elváltozásokban értékelő tanulmányok szerint az elváltozások 60%-a és 100%-a pozitív. Az egyik nagyobb vizsgálatban, amely a HPV-altípusokat is értékelte, a PeIN-léziók 90%-ánál pozitív volt a HPV-teszt, a leggyakoribb típus a HPV 16 volt (40,7%). A HPV-asszociált invazív péniszkarcinóma alacsonyabb gyakorisága a HPV-nek a PeIN-nel való szélesebb körű korrelációjához képest egy új osztályozási rendszer javaslatához vezetett, amely immunhisztokémiai profilok alapján négy kategóriából áll: differenciált, basaloid, szemölcsös és szemölcsös-bazaloid PeIN. Az osztályozási rendszer a differenciált PeIN-t a HPV-asszociáció hiánya alapján azonosítja, míg a differenciálatlan vagy basaloid/warty/warty-basaloid elváltozások jellemzően HPV-pozitívak. Ez a rendszer megalapozza a PeIN bimodális patogenezisét a HPV jelenléte vagy hiánya alapján. A differenciált PeIN gyakrabban fordul elő azokban az országokban, ahol a péniszrák előfordulása magasabb, míg a differenciálatlan PeIN gyakoribb azokon a területeken, ahol a péniszrák előfordulása alacsonyabb. Az Amerikai Patológusok Kollégiuma elfogadta a PeIN differenciált/undifferenciált osztályozási rendszerét.
A prekurzor léziók invazív péniszkarcinómává történő progressziója nem teljesen ismert. Egy 288 invazív péniszrákot és kapcsolódó elváltozásokat vizsgáló tanulmányban az esetek 83%-ában laphámos hiperplázia, 59%-ában alacsony fokú PeIN, 44%-ában pedig magas fokú PeIN volt jelen. Ez a hiperpláziától az alacsony fokú PeIN-től a magas fokú PeIN-ig tartó progresszióra utal. Megjegyezték, hogy a hyperplasia gyakoribb volt a szokásos és a verrucusos SCC-ben, míg a magas fokú PeIN gyakoribb volt a szemölcsös/basaloid tumorokban.
Penilis rák előfordulása
A fejlett világban a pénisz SCC nem ritka. Az Egyesült Államokban 2015-ben becslések szerint 1820 férfit diagnosztizáltak, és becslések szerint 310-en haltak bele a betegségbe. Az incidencia az Egyesült Államokban körülbelül 0,8/100 000 férfi. A fejlődő világban azonban 100 000 férfira vetítve akár 4,4-es előfordulási gyakoriságot is jelentenek, de ez csökkenő tendenciát mutat. A péniszrák leggyakrabban idősebb férfiaknál fordul elő, az előfordulási csúcs a hetedik évtizedben van. A péniszrák kialakulásának két útvonalát javasolták – az egyik a HPV-fertőzéssel, a másik a fimózissal és/vagy krónikus gyulladással kapcsolatos. A péniszrák kialakulásának számos kockázati tényezőjét azonosították, beleértve a rossz higiéniát, a fimózist, a dohányzást és a körülmetélés hiányát. További kockázati tényezők közé tartozik a szexuális partnerek számának növekedése, az óvszerhasználat hiánya és a balanitis vagy lichen sclerosus jelenléte. A péniszrák ritka azoknál a férfiaknál, akiket születéskor körülmetéltek. Még azokban a fejlődő országokban is, ahol magas a péniszrák aránya, a lakosságon belül az újszülöttkori körülmetélést végző alcsoportokban alacsonyabb a péniszrák aránya.
HPV jelenléte a péniszkarcinómákban
A nőknél szinte minden invazív méhnyakrákhoz kimutatható onkogén HPV társul, ha érzékeny polimeráz láncreakciót alkalmaznak. A férfiaknál azonban a HPV kimutatása sokkal változékonyabb, és ezért azt javasolták, hogy egyes péniszrákok HPV-vel társulnak, míg mások nem. A péniszrákok HPV-prevalenciáját értékelő tanulmányok szisztematikus áttekintése azt találta, hogy az értékelt tumorok 48%-a HPV-pozitívnak bizonyult. Egy másik tanulmány megerősítette ezeket az eredményeket, és a daganatok 46,9%-ában azonosította a HPV-t. A leggyakoribb típusokat a HPV 16 és 18 képviselte (1. táblázat).
A differenciált és differenciálatlan PeIN közötti HPV-fertőzöttség eltéréséhez hasonlóan a HPV-arányok eltérését figyelték meg a különböző SCC szövettani altípusok között. A jobban keratinizált altípusok, mint például a közönséges és verrucusos SCC, alacsonyabb HPV-kimutatással rendelkeznek a szemölcsös és a basaloid SCC-hez képest. A péniszrák HPV-fertőzésének szisztematikus áttekintésében a HPV-prevalencia jelentősen különbözött az SCC szövettani altípusai között. Ebben a vizsgálatban a HPV-t csak a verrucusos SCC 22,4%-ában mutatták ki, de a basaloid/warty altípusok 66,3%-ában. A leggyakrabban azonosított HPV-típus a HPV 16 volt, amely 30,8%-ban fordult elő, míg a HPV 6 és a HPV 18 6,7%-ban, illetve 6,6%-ban volt jelen. Más tanulmányok megerősítették a HPV kimutatásának legmagasabb arányát a basaloid SCC-ben, közepes arányt a szemölcsös SCC-ben, és alacsony arányt a közönséges és papilláris karcinómákban (2. táblázat).
A HPV-asszociált tumorok heterogenitása miatt egyre inkább figyelembe vették a HPV jelenlétét, mint a túlélés prognosztikai markerét. Más HPV-vel összefüggő rosszindulatú daganatokban a vizsgálatok azt találták, hogy a HPV-asszociáció jobb túlélést eredményezhet. Az oropharyngealis SCC miatt kemoradiációs kezelésben részesülő betegek körében a HPV-pozitív tumorral rendelkezők 3 éves össztúlélése javult. Hasonlóképpen, anális rákban a HPV-pozitivitás jobb általános és betegségspecifikus túléléssel járt együtt. Egy többváltozós modellben, amely a p16-státuszt a HPV helyettesítőjeként használta, független és szignifikáns kapcsolatról számoltak be a p16 és a jobb túlélés között anális rák esetében. A péniszkarcinómában egy korai tanulmány a HPV-prevalenciát értékelte a túlélés szempontjából 176, 1963 és 2001 között kezelt betegnél. A magas kockázatú HPV-t a daganatok 29%-ában mutatták ki, és ez jobb 5 éves betegségspecifikus túléléssel járt együtt – 92%, szemben a HPV-negatív daganatok 78%-ával. A többváltozós elemzésben a tumor HPV-státusa független előrejelzője volt a túlélésnek. Ugyanez a csoport nemrégiben végzett egy frissített vizsgálatot a 2001 és 2009 között kezelt kortárs péniszrákos betegek körében. A magas kockázatú HPV-t a betegek 25%-ánál mutatták ki, és ez jobb 5 éves betegségspecifikus túléléssel járt együtt – 96% a 82%-hoz képest (P = .016). Ez a túlélési előny a többváltozós elemzés során is szignifikáns maradt (kockázati arány , 0,2; P = .03). Más vizsgálatok azonban nem mutatták ki a HPV-pozitivitás túlélési előnyét. Egy 82, penectomiával és kétoldali lymphadenectomiával kezelt férfi vizsgálatában a HPV-pozitív tumorok a daganatos sejtek által okozott kevesebb nyirokembolizációval jártak együtt, de ez nem eredményezett különbséget a nyirokcsomó-metasztázisok vagy a 10 éves teljes túlélés tekintetében. Ezenkívül a p53-státust mint prognosztikai tényezőt értékelő vizsgálat azt találta, hogy a p53- és HPV-DNS-pozitív betegek általános túlélése rosszabb volt. Ezek az ellentmondásos eredmények a HPV-vel összefüggő péniszrák gyakoriságának és patogenezisének földrajzi eltéréseivel függhetnek össze. A rosszindulatú átalakulásban szerepet játszó genetikai útvonalak jobb megértése javíthatja a HPV-fertőzés mint prognosztikai marker megértését.
HPV által kiváltott genetikai és epigenetikai elváltozások
Sok tanulmány vizsgálta a HPV által kiváltott péniszrák és a nem fertőző péniszrák különböző onkogén útvonalait a genomikai és epigenetikai elváltozások értékelésével a péniszrákban. A HPV-fertőzés onkogén tulajdonságai a vírus E6 (amely a p53 útvonalra hat) és E7 (amely a retinoblasztóma (Rb) tumorszupresszorra hat) fehérjékhez kapcsolódnak. Különösen az E7 Rb-re gyakorolt aktivitása gátolja a p16Ink4a visszacsatolásos gátlását, ami a p16Ink4a fokozott expresszióját eredményezi. 53 péniszrákos mintát vizsgáló tanulmányban 20 esetben volt pozitív a HPV-DNS-teszt, és a magas kockázatú HPV 16 volt a leggyakrabban azonosított HPV-típus (15/20). Ebből a 15 mintából 13-ban HPV 16 E6/E7 transzkriptumot azonosítottak. A p16Ink4a immunfestése a 13-ból 12-ben erős nukleáris és citoplazmatikus festődést mutatott, ami megerősítette a p16Ink4a fokozott expressziójának összefüggését a magas kockázatú HPV-fertőzéssel, összhangban a méhnyak elváltozásaiban talált eredményekkel. A HPV-fertőzés és a p16Ink4a fokozott expressziója közötti szoros kapcsolat azt eredményezte, hogy a p16Ink4a immunfestést a HPV-vizsgálat eszközeként használják.
Noha a p53 és az Rb tumorszupresszorok interferenciáját tartják a HPV-fertőzés legkritikusabb onkogén hatásának, más genetikai változások is fontosak lehetnek. A megváltozott mikro-RNS (miRNS) expressziót más HPV-fertőzésből eredő SCC-kben is értékelték, és fontos lehet a génszabályozás zavarában, amely onkogén hatásokat eredményez. Egy tanulmányban, amely a miRNS-expressziót értékelte péniszrákos mintákban, a miR-218 expressziója csökkent a magas kockázatú HPV-fertőzésre pozitív mintákban. A p53 és az Rb downregulációjával együtt a miR-218 csökkenése fontos esemény lehet a HPV által kiváltott karcinogenezisben.
A HPV-fertőzésből eredő genomiális változások további jellemzésére tömbös összehasonlító genomiális hibridizációt alkalmaztak a tumorok HPV-pozitivitás szerinti összehasonlítására. Egy vizsgálatban 19 olyan genomiális elváltozással jellemezhető régiót azonosítottak, amelyek korreláltak a HPV-pozitív tumorokkal. E régiók közül kilenc helyen a méhnyakrákkal kapcsolatos vizsgálatokban korábban leírt változásokhoz hasonló elváltozásokat mutattak ki. Ez a megállapítás javíthatja a HPV-fertőzést követően a vírusgenom integrációja által okozott sejtes elváltozások megértését.
A genomiális elváltozások mellett a HPV-fertőzés olyan epigenetikai elváltozásokat is eredményezhet, amelyek onkogenezist indukálnak és előrejelzőek lehetnek a túlélést illetően. Egy vizsgálatban, amelyben genom-széleskörű metilációs tömböket használtak HPV-pozitív péniszdaganat-minták értékelésére, egy HPV-specifikus epigenetikai szignatúrát hoztak létre, amely elsősorban hipometilált volt. Ez az epigenetikai szignatúra képes volt azonosítani a HPV-asszociált tumorokat a fej-nyaki SCC-tumorok független kohorszában. Továbbá egy 30 HPV-specifikus metilációs pozícióból álló készlet képes volt megjósolni a betegségmentes túlélést egy fej-nyaki és méhnyakrákos mintákból álló csoportban. Ezen epigenetikai szignatúrák azonosítása javíthatja a HPV-vel kapcsolatos onkogenezis megértését, előrejelezheti a túlélést a HPV által kiváltott rákos megbetegedésekben szenvedő csoportokban, és azonosíthatja a lehetséges terápiás célpontokat.
A HPV-fertőzés és a péniszrák megelőzése
Mivel jelenleg nincs kezelés a HPV-fertőzésre, a fertőzés megelőzése az egyetlen módja a betegségteher csökkentésének. Bár a HPV-fertőzés kockázatának csökkentésére a szexuális partnerek élethosszig tartó korlátozását vizsgálták, még azoknál is kialakulhat fertőzés, akiknek egyetlen szexuális partnerük van egész életükben. Az óvszerhasználatot is javasolták a HPV átvitel csökkentésének eszközeként. Egy újonnan szexuálisan aktív nőkkel végzett vizsgálat a HPV-fertőzés 70%-os csökkenését mutatta ki, ha a partnerek minden szexuális tevékenység során óvszert használtak.
A körülmetélés hiánya a péniszrák ismert kockázati tényezője. Nem világos azonban, hogy a körülmetélés védelmet nyújt-e a HPV-fertőzéssel szemben. Egy jelentés három olyan férfiról, akik újszülöttkori körülmetélésen estek át, és később péniszrák alakult ki náluk, megállapította, hogy mindhárom férfinak távoli előzménye volt a pénisz condyloma, és az egyik betegnél onkogén HPV-t mutattak ki a daganatban. Ez a három eset arra utal, hogy a HPV onkogén potenciálja az újszülöttkori körülmetélés ellenére is fennmarad. Számos tanulmány értékelte a HPV-prevalenciát a körülmetélési státusz alapján. Egy nemi úton terjedő betegségekkel foglalkozó klinikára jelentkező, egyetemista korú férfiakkal végzett vizsgálatban a korábbi körülmetélés nem védte meg őket a HPV-fertőzéstől. A longitudinális, multinacionális HIM vizsgálatban a HPV incidencia és clearance nem különbözött szignifikánsan a körülmetélt férfiaknál. A körülmetélésen átesett felnőtt férfiakkal végzett vizsgálatok azonban védőhatást mutattak a kontrollcsoportokhoz képest. Egy ugandai vizsgálatban a körülmetélésen átesett férfiaknál 35%-kal csökkent a HPV-fertőzés kockázata. A védőhatás hasonló volt az alacsony és a magas kockázatú HPV-fertőzésekkel szemben. Ugyanez a csoport azt is kimutatta, hogy a felnőttkori körülmetélésen átesett férfiaknál csökkent a magas kockázatú HPV-fertőzések tisztulásáig eltelt idő.
A HPV-fertőzés csökkentésének egyik legjobb módszere a védőoltás. Egy férfiak körében végzett nagy oltási vizsgálat a HPV-fertőzés és a genitális elváltozások jelentős csökkenését mutatta ki a vakcinával. Az oltási karban nem alakult ki PeIN-eset, ami arra utal, hogy az oltás alkalmazása idővel csökkentheti mind a rákot megelőző, mind a rosszindulatú elváltozásokat. 2009-ben a négyértékű HPV-vakcinát 9 és 26 év közötti férfiak számára engedélyezték. A Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Immunizációs Gyakorlatok Tanácsadó Bizottsága (ACIP) 2009-ben először fontolóra vette a férfiak HPV elleni vakcinázását, de csak 2011-ben javasolta a rutinszerű oltást. Az ACIP legutóbbi frissítése a férfiak 11 vagy 12 éves korban kezdődő rutinszerű oltását ajánlja a négy- vagy kilencértékű vakcinával, és a 13 és 21 év közötti férfiak számára is ajánlja az oltást, akik még nem végeztek három adag oltási ciklussal. A 22 és 26 év közötti férfiak is beolthatók, különösen a férfiakkal szexuális kapcsolatot létesítő és az immunhiányos férfiak. Jelenleg sem a National Comprehensive Cancer Network, sem az Európai Urológiai Társaság iránymutatásai nem foglalkoznak a védőoltással mint a péniszrák kialakulásának csökkentésére szolgáló módszerrel. A vakcina előnyeit és költséghatékonyságát megerősítő jövőbeli vizsgálatok javíthatják a felhasználást.
Következtetés
AHPV-fertőzés a leggyakoribb szexuális úton terjedő fertőzés és a péniszrák kialakulásának ismert kockázati tényezője. A fejlett világban a magas kockázatú HPV-fertőzések a péniszrákos esetek mintegy 40%-ában vannak jelen. A HPV-fertőzés és a rosszindulatú átalakulás közötti kapcsolat jobb megértése magában hordozza a jövőbeli prognosztikai markerek és kezelési célpontok lehetőségét. Jelenleg nincs kezelés a HPV-fertőzésre, kivéve a bőrelváltozások kezelését. Egy hatékony és biztonságos vakcinát fejlesztettek ki, amely csökkenthetné a genitális elváltozások gyakoriságát, azzal a várakozással, hogy a rákos megbetegedések is megelőzhetők lennének. A vakcina használatának a CDC által javasolt növelése hosszú távú egészségügyi előnyöket biztosíthat mind a férfiak, mind a nők számára.
Finanszírozási közzététel: A szerzőknek nincs jelentős pénzügyi érdekeltsége vagy egyéb kapcsolata a cikkben említett bármely termék gyártójával vagy bármely szolgáltatás nyújtójával.
1. Cates W Jr. A szexuális úton terjedő betegségek incidenciájának és prevalenciájának becslései az Egyesült Államokban. Amerikai Társadalmi Egészségügyi Társaság Panel. Sex Transm Dis. 1999;26:S2-S7.
2. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518-27.
3. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, et al. Prevalence of HPV infection among men: a systematic review of the literature. J Infect Dis. 2006;194:1044-57.
4. Anic GM, Giuliano AR. Genitális HPV-fertőzés és a kapcsolódó elváltozások férfiaknál. Prev Med. 2011;53(suppl 1):S36-S41.
5. Giuliano AR, Lee J-H, Fulp W, et al. A genitális humán papillomavírus-fertőzés előfordulása és tisztulása férfiaknál (HIM): kohorszvizsgálat. Lancet. 2011;377:932-40.
6. Oriel JD. A genitális szemölcsök természetes lefolyása. Br J Vener Dis. 1971;47:1-13.
7. Chaux A, Pfannl R, RodrÃguez IM, et al. Distinctive immunhisztochemical profile of penile intraepithelial lesions: a study of 74 cases. Am J Surg Pathol. 2011;35:553-62.
8. Wieland U, Jurk S, Weissenborn S, et al. Erythroplasia of Queyrat: a 8-as típusú humán papillomavírus és a genitális papillomavírusok bőrrákkeltő hatásainak koinfekciója egy carcinoma in situ-ban. J Invest Dermatol. 2000;115:396-401.
9. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. A humán papillomavírus DNS kimutatása és tipizálása péniszkarcinómában: bizonyíték a péniszkarcinogenezis több független útvonalára. Am J Pathol. 2001;159:1211-8.
10. Soskin A, Vieillefond A, Carlotti A, et al. Warty/basaloid penile intraepithelial neoplasia is more prevalent as differentiated penile intraepithelial neoplasia in nonendemic regions for penile cancer when compared with endemic areas: a comparative study between pathologic series from Paris and Paraguay. Hum Pathol. 2012;43:190-6.
11. Velazquez EF, Amin MB, Epstein JI, et al. Protokoll a pénisz karcinómás betegektől származó minták vizsgálatához. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:923-9.
12. Cubilla AL, Velazquez EF, Young RH. Az invazív pénisz laphámrákhoz társuló epithelialis elváltozások: 288 eset patológiai vizsgálata. Int J Surg Pathol. 2004;12:351-64.
13. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Rákstatisztika, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65:5-29.
14. Hernandez BY, Barnholtz-Sloan J, German RR, et al. A pénisz invazív laphámrákjának terhe az Egyesült Államokban, 1998-2003. Cancer. 2008;113:2883-91.
15. Wabinga HR, Parkin DM, Wabwire-Mangen F, et al. Trends in cancer incidence in Kyadondo County, Uganda, 1960-1997. Br J Cancer. 2000;82:1585-92.
16. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Human papillomavírus elleni védőoltás: az Immunizációs Gyakorlati Tanácsadó Bizottság (ACIP) ajánlásai. MMWR Recomm Rep. 2014;63:1-30.
17. Bleeker MC, Heideman DA, Snijders PJ, et al. péniszrák: epidemiológia, patogenezis és megelőzés. World J Urol. 2008;27:141-50.
18. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. A humán papillomavírus az invazív méhnyakrák szükséges oka világszerte. J Pathol. 1999;189:12-9.
19. Backes DM, Kurman RJ, Pimenta JM, et al. Systematic review of human papillomavirus prevalence in invasive penile cancer. Cancer Causes Control. 2009;20:449-57.
20. Miralles-Guri C, Bruni L, Cubilla AL, et al. Humán papillomavírus prevalenciája és típusmegoszlása péniszkarcinómában. J Clin Pathol. 2009;62:870-8.
21. Cubilla AL, Lloveras B, Alejo M, et al. A p16(INK4a) értéke az invazív pénisz laphámsejtes karcinómák patológiájában: jelentés 202 esetről. Am J Surg Pathol. 2011;35:253-61.
22. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavírus és a szájüregi rákos betegek túlélése. N Engl J Med. 2010;363:24-35.
23. Serup-Hansen E, Linnemann D, Skovrider-Ruminski W, et al. Humán papillomavírus genotipizálás és p16-expresszió mint prognosztikai tényezők az American Joint Committee on Cancer I-III. stádiumú anális csatorna karcinómában szenvedő betegeknél. J Clin Oncol. 2014;32:1812-7.
24. Lont AP, Kroon BK, Horenblas S, et al. A magas kockázatú humán papillomavírus DNS jelenléte a péniszkarcinómában kedvező túlélést jósol. Int J Cancer. 2006;119:1078-81.
25. Djajadiningrat RS, Jordanova ES, Kroon BK, et al. Human papillomavírus prevalenciája invazív péniszrákban és összefüggés a klinikai kimenetellel. J Urol. 2015;193:526-31.
26. Bezerra ALR, Lopes A, Santiago GH, et al. A humán papillomavírus mint prognosztikai tényező a pénisz karcinómájában. Cancer. 2001;91:2315-21.
27. Lopes A, Bezerra ALR, Pinto CAL, et al. p53 mint a nyirokcsomó-metasztázis új prognosztikai tényezője péniszkarcinómában: 82 amputációval és kétoldali lymphadenectomiával kezelt beteg elemzése. J Urol. 2002;168:81-6.
28. Heidegger I, Borena W, Pichler R. A humán papillomavírus szerepe az urológiai malignitásokban. Anticancer Res. 2015;35:2513-9.
29. Ferreux E, Lont AP, Horenblas S, et al. Evidence for at least three alternative mechanisms targeting the p16INK4A/cyclin D/Rb pathway in penile carcinoma, and one of which is mediated by high-risk human papillomavirus. J Pathol. 2003;201:109-18.
30. Barzon L, Cappellesso R, Peta E, et al. A humán papillomavírussal kapcsolatos rákos miRNS-ek expressziójának profilozása pénisz laphámsejtes karcinómákban. Am J Pathol. 2014;184:3376-83.
31. Busso-Lopes AF, Marchi FA, Kuasne H, et al. Humán péniszkarcinóma genomikus profilalkotása rosszabb prognózist és túlélést jelez előre. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8:149-56.
32. Feber A, Arya M, de Winter P, et al. Epigenetikai markerek a metasztázis és a HPV-indukált tumorigenezis szempontjából a péniszrákban. Clin Cancer Res. 2015;21:1196-206.
33. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al. Óvszerhasználat és a genitális humán papillomavírus-fertőzés kockázata fiatal nőknél. N Engl J Med. 2006;354:2645-54.
34. Saibishkumar EP, Crook J, Sweet J. Újszülöttkori körülmetélés és a pénisz invazív laphámsejtes karcinómája: beszámoló 3 esetről és az irodalom áttekintése. Can Urol Assoc J. 2008;2:39-42.
35. Weaver BA, Feng Q, Holmes KK, et al. A genitális helyek és a mintavételi technikák értékelése a humán papillomavírus DNS kimutatására férfiaknál. J Infect Dis. 2004;189:677-85.
36. Albero G, Castellsagué X, Lin H-Y, et al. A férfi körülmetélés és a genitális humán papillomavírus (HPV) fertőzés előfordulása és tisztulása férfiaknál: a HPV Infection in Men (HIM) kohorszvizsgálat. BMC Infect Dis. 2014;14:75.
37. Auvert B, Sobngwi-Tambekou J, Cutler E, et al. A férfi körülmetélés hatása a magas kockázatú humán papillomavírus prevalenciájára fiatal férfiak körében: a dél-afrikai Orange Farmban végzett randomizált, kontrollált vizsgálat eredményei. J Infect Dis. 2009;199:14-9.
38. Tobian AAR, Serwadda D, Quinn TC, et al. A férfi körülmetélés a HSV-2 és HPV fertőzések és a szifilisz megelőzésére. N Engl J Med. 2009;360:1298-309.
39. Gray RH, Serwadda D, Kong X, et al. A férfi körülmetélés csökkenti a magas kockázatú humán papillomavírus megszerzését és növeli a tisztulást HIV-negatív férfiaknál: randomizált vizsgálat Rakai-ban, Ugandában. J Infect Dis. 2010;201:1455-62.
40. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. A négyértékű HPV-vakcina hatékonysága a HPV-fertőzés és -betegség ellen férfiaknál. N Engl J Med. 2011;364:401-11.
41. Petrosky E, Bocchini JA, Hariri S, et al. A 9-valens humán papillomavírus (HPV) vakcina alkalmazása: az Immunizációs Gyakorlati Tanácsadó Bizottság aktualizált HPV-oltási ajánlásai. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64:300-4.