Háttér

Az oszteoporózis olyan betegség, amely a csonttömeg és a csontminőség csökkenése miatt könnyen törik a csont. Az öregedés az egyik vezető oka, és becslések szerint világszerte mintegy 200 millió embert érint. A combnyak – a combcsont és a csípőízület közötti kapcsolat – vagy a csigolyák törései ágyhoz köthetik az embert, ami növeli az ápolás szükségességét, csökkenti az életminőséget és a rendszerfunkciókat, valamint növeli a halálozást.

A csont élő szövet, amely naponta apránként ismételten lebomlik (csontfelszívódás) és újraépül (csontképződés). Ha ez az egyensúly felborul, és a csontfelszívódás meghaladja a csontképződést, a csontsűrűség csökken, és ez csontritkuláshoz vezethet. A betegség kezelésére számos gyógyszer áll rendelkezésre, de a csontképződést elősegítő gyógyszerek száma jóval kevesebb, mint a csontfelszívódást gátló gyógyszereké. A csontokat regeneráló terápiás szerek kifejlesztése nagyon kívánatos.

A szirtuinok olyan enzimek, amelyek fontos szerepet játszanak az öregedés, a stresszre adott válaszok, az anyagcsere különböző területeinek és számos más testfunkció szabályozásában. Az emlősökben hétféle sirtuin létezik, a SIRT1-től a SIRT7-ig. Bár a SIRT7-ről már beszámoltak, hogy részt vesz a rákban és a lipidanyagcserében, a csontszövetben és a csontok öregedésében betöltött szerepe ismeretlen volt.

Kutatás

A japán Kumamoto Egyetem tudósai által vezetett kutatócsoport által nemrégiben végzett kísérletek kimutatták, hogy a SIRT7 gént nélkülöző egerek csonttömege csökkent. A csontmorfometriai elemzés kimutatta, hogy a csontképződés és az oszteoblasztok (csontépítő sejtek) száma csökkent. Továbbá a kutatók hasonló eredményeket kaptak az oszteoblaszt-specifikus SIRT7-hiányos egerekkel is, ezzel bizonyítva, hogy az (oszteoblaszt-specifikus) SIRT7 fontos a csontképződésben.

A csontképződés csökkenése gyakori a csontritkulásban szenvedőknél, és ennek a csökkenésnek a mechanizmusa nem jól ismert. A mechanizmus tisztázása érdekében a kutatók összehasonlították a szirtuinok (SIRT1, 6 és 7) expresszióját fiatal és idős egerek csontozatában, és megállapították, hogy a SIRT7 az életkor előrehaladtával csökken. Ezután úgy vélték, hogy a SIRT7-nek ez a csökkenése az idősebb egyedekben összefügghet a csökkent csontképződéssel, és akár a csontritkulás oka is lehet.

Amikor a kutatók következő kísérletükben csökkent SIRT7-expressziójú oszteoblasztokat tenyésztettek (in vitro), a csontszerű tömeg (meszes csomó) képződését jelentősen elnyomták a normál oszteoblasztok kultúráihoz képest. Emellett az oszteoblasztok differenciálódását jelző gének expressziója is csökkent, ami azt mutatja, hogy a SIRT7 szabályozza az oszteoblasztok differenciálódását.

Az osteoblasztok differenciálódását pozitívan szabályozó SIRT7 mechanizmusának tisztázására a kutatók az oszteoblasztok differenciálódásához nélkülözhetetlen génexpressziós szabályozó faktor transzkripciós aktivitását vizsgálták. Azt találták, hogy az SP7 (más néven Osterix), a pre-osteoblasztok érett osteoblastokká és osteocitákká történő differenciálódását indukáló fehérje transzkripciós aktivitása jelentősen csökkent azokban az osteoblastokban, amelyekből hiányzott a SIRT7 gén.

Azt is felismerték, hogy az SP7/Osterix magas transzkripciós aktivációjához fontos, hogy a SIRT7 deacilálja az SP7/Osterix fehérje 368. lizinmaradékát. Más szóval a SIRT7 kémiai módosításával (a 368. lizinmaradék deacilálásával) fokozza az SP7/Osterix transzkripciós aktivitását. Továbbá a kutatók vissza tudták állítani az oszteoblasztok funkcionalitását a meszes csomóképződésben, ha egy olyan mutáns SP7/Osterixet vittek be a csökkent SIRT7-expressziójú oszteoblasztokba, amely deacilálta az SP7/Osterix 368. lizinjét.

A kutatócsoport biztos abban, hogy eredményeik új mechanizmust mutatnak a SIRT7 mint az SP7/Osterix génexpressziós szabályozó transzkripciós aktiválásában fontos deaciláló enzim számára, amely nélkülözhetetlen az oszteoblasztok differenciálódásához.

“Olyan helyzetekben, amikor a SIRT7 nem működik megfelelően, például egy idős egyénnél, az alacsony SP7/Osterix transzkripciós aktivitás miatt károsodik az oszteoblasztképződés. Úgy véljük, hogy ez a csökkent oszteogenezis összefügg a csontritkulással” – mondta a tanulmány vezetője, Dr. Tatsuya Yoshizawa a Kumamoto Egyetemről. “Eredményeink, azt mutatják, hogy a SIRT7 — SP7 / Osterix szabályozási útvonala ígéretes célpontja a csökkent oszteogenezis és az oszteoporózis kezelésére szolgáló új terápiás szereknek.”

Ez a kutatás a Nature Communications online kiadásában jelent meg 2018. július 19-én.

* Megjegyzés: A kutatás eredményei a Kumamoto Egyetem, a Tsurumi Egyetem, a Tokyo Medical and Dental University (Japán) és a Max Planck Intézet (Németország) együttműködésén alapulnak.