A finales de 2019, se informó de un brote de un nuevo coronavirus (2019-nCoV) en Wuhan, provincia de Hubei, China . El brote se ha convertido en una pandemia mundial. Este virus parece ser mucho más contagioso que el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV). A finales del 8 de junio de 2020, se han confirmado más de 7.000.000 de casos de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), con casi 400.000 víctimas mortales en todo el mundo.

La secuenciación del genoma de longitud completa reveló que el 2019-nCoV comparte un 79,5% de identidad de secuencia con el SARS-CoV, y el análisis de la secuencia de proteínas por pares descubrió que pertenecía a la clase de los coronavirus relacionados con el SARS . Tanto el 2019-nCoV como el SARS-CoV entran en la célula huésped a través del mismo receptor, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) . Por lo tanto, este virus fue rebautizado posteriormente como SARS-CoV-2. Aunque la tasa de mortalidad global de la COVID-19 causada por el SARS-CoV-2 es menor que la del SARS y el MERS, la disfunción de órganos, como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la lesión cardiaca aguda, la lesión hepática aguda y la lesión renal aguda son bastante comunes en los casos graves. La ACE2, un homólogo de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), que se expresa en una variedad de órganos y tejidos humanos, tiene amplias actividades biológicas y puede contrarrestar el papel negativo del sistema renina-angiotensina (RAS) en muchas enfermedades . Teniendo en cuenta que la proteína spike del SARS-CoV-2 interactúa con la ACE2, al igual que la del SARS-CoV, el COVID-19 puede tener un mecanismo patogénico similar al del SARS. En esta revisión, discutiremos el papel de ACE2 en COVID-19, y sus potenciales objetivos terapéuticos, con el objetivo de proporcionar más información sobre la gestión de la epidemia.

RAS y ACE2

El SRA es una red compleja que juega un papel importante en el mantenimiento de la presión arterial, así como la homeostasis de electrolitos y fluidos, afectando a la función de muchos órganos, como el corazón, los vasos sanguíneos y los riñones . La angiotensina II (Ang-II), que es el péptido bioactivo más representativo del SRA, participa ampliamente en la progresión de las enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión, el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca . En el SRA clásico, la renina escinde el sustrato angiotensinógeno para formar el decapéptido angiotensina I (Ang-I) y, a continuación, la ECA elimina dos aminoácidos en el extremo carboxilo de la Ang-I para dar lugar a la Ang-II (Fig. 1). Hasta la fecha, se han identificado tres receptores de Ang-II, y las afinidades de estos receptores por la Ang-II son similares, en el rango nanomolar . Entre estos receptores, el receptor de angiotensina tipo 1 (AT1R) se une a la Ang-II, provocando vasoconstricción, proliferación celular, respuestas inflamatorias, coagulación sanguínea y remodelación de la matriz extracelular, mientras que el receptor de angiotensina tipo 2 (AT2R) contrarresta los efectos mencionados mediados por el AT1R .

En el año 2000, dos grupos de investigación independientes descubrieron la ECA2, un homólogo de la ECA, que puede eliminar la fenilalanina carboxi-terminal en la Ang-II para formar el heptapéptido angiotensina-(1-7) . Además, bajo los efectos alternativos de la ECA2 y la ECA, la angiotensina-(1-7) puede formarse sin la Ang-II (Fig. 1). En esta vía metabólica, la Ang-I es hidrolizada primero por la ECA2 para formar angiotensina-(1-9), y la angiotensina-(1-9) es entonces hidrolizada por la ECA para formar angiotensina-(1-7). La Ang-I también puede ser convertida directamente en angiotensina-(1-7) por endopeptidasas y oligoptidasas. Debido a la mayor afinidad entre la ECA y la Ang-I, la vía clásica de conversión de la Ang-II en angiotensina-(1-7) es más frecuente . La angiotensina-(1-7), como ligando, se une al receptor MAS acoplado a la proteína G, que produce el efecto contrario al de la Ang-II, y ejerce una serie de funciones en múltiples órganos/sistemas . Además de catalizar la producción de angiotensina-(1-7), la ACE2 participa en la captación de aminoácidos en las células epiteliales intestinales.

La ACE2 media la infección por el SARS-CoV-2

La entrada en las células del huésped es el primer paso de la infección viral. Una glicoproteína de espiga en la envoltura viral del coronavirus puede unirse a receptores específicos en la membrana de las células huésped. Estudios anteriores han demostrado que ACE2 es un receptor funcional específico para el SARS-CoV . Zhou et al. demostraron que el SARS-CoV-2 puede entrar en las células que expresan ACE2, pero no en las células sin ACE2 o en las que expresan otros receptores de coronavirus, como la aminopeptidasa N y la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), lo que confirma que ACE2 es el receptor celular del SARS-CoV-2 . Otros estudios demostraron que la afinidad de unión de la glicoproteína de espiga del SARS-CoV-2 a la ACE2 es de 10 a 20 veces mayor que la del SARS-CoV a la ACE2. El mecanismo probable de entrada del SARS-CoV-2 en las células huésped, basado en los estudios del SARS-CoV, se muestra en la Fig. 2. Brevemente, el dominio de unión al receptor de la glicoproteína de la espiga se une a la punta del subdominio I de la ACE2 . La fusión de la membrana del virus y la célula huésped se activa tras la unión, y el ARN viral se libera posteriormente en el citoplasma, estableciendo la infección. Para la infección por SARS-CoV, la ACE2 intacta o su dominio transmembrana se internaliza junto con el virus . El sitio catalíticamente activo de la ACE2 no está ocluido por la glicoproteína de la espiga, y el proceso de unión es independiente de la actividad peptidasa de la ACE2 . Algunas proteinasas transmembrana (como el dominio de desintegrina y metalopéptidas 17 , la proteasa transmembrana serina 2 y la enzima convertidora del TNF) y proteínas (como la vimentina y la clatrina) pueden participar en los procesos de unión y fusión de membranas . Por ejemplo, ADAM17 puede escindir ACE2 para provocar el desprendimiento del ectodominio, y TMPRSS2 puede escindir ACE2 para promover la captación viral.

ACE2 se expresa en casi todos los órganos humanos en diversos grados. En el sistema respiratorio, el método inmunohistoquímico tradicional y el análisis RNA-seq de célula única introducido recientemente revelaron que ACE2 se expresa principalmente en las células epiteliales alveolares de tipo II, pero se expresa débilmente en la superficie de las células epiteliales de la mucosa oral y nasal y de la nasofaringe, lo que indica que los pulmones son el objetivo principal del SARS-CoV-2 . Además, la ACE2 se expresa en gran medida en las células del miocardio, las células del túbulo proximal del riñón y las células uroteliales de la vejiga, y se expresa abundantemente en los enterocitos del intestino delgado, especialmente en el íleon. El virus libre de células y asociado a la fagocitosis de los macrófagos puede propagarse desde los pulmones a otros órganos con alta expresión de ACE2 a través de la circulación sanguínea (Fig. 2). Por ejemplo, hasta el 67% de los pacientes que desarrollaron diarrea durante el curso del SARS y un buen número de pacientes con COVID-19 mostraron síntomas entéricos . Se ha informado de la replicación viral activa en los enterocitos del intestino delgado, y el SARS-CoV-2 se ha aislado con éxito de muestras fecales.

ACE2 se asocia con lesiones multiorgánicas en la COVID-19

Las autopsias de pacientes con SARS mostraron que la infección por SARS-CoV puede causar lesiones en múltiples órganos, como el corazón, el riñón, el hígado, el músculo esquelético, el sistema nervioso central y las glándulas suprarrenales y tiroideas, además de los pulmones . La mayoría de los pacientes críticos con COVID-19 también presentaban daños en múltiples órganos, como lesión pulmonar aguda, lesión renal aguda, lesión cardiaca, disfunción hepática y neumotórax . Al igual que en el SARS y el COVID-19, en el MERS también se observan con frecuencia lesiones orgánicas, especialmente en el tracto gastrointestinal y los riñones, mientras que la incidencia de lesiones cardíacas agudas es menos frecuente . A diferencia del SARS-CoV y el SARS-CoV-2, el MERS-CoV utiliza la DPP4 como receptor de entrada, que se expresa principalmente en los neumocitos, las células epiteliales multinucleadas y las células de la glándula submucosa bronquial de los pulmones; las células epiteliales del riñón y el intestino delgado; y los leucocitos activados . La DPP4 no se expresa abundantemente en las células del miocardio . Por lo tanto, esto indica que la afectación y la lesión de los órganos está fuertemente asociada a la distribución del receptor en el organismo.

De acuerdo con los resultados de una serie de estudios sobre el SARS, la patogénesis del COVID-19 debe ser compleja. Las respuestas inflamatorias inducidas por el virus, incluida la expresión excesiva de citocinas y quimiocinas, el reclutamiento excesivo de células inflamatorias, la respuesta insuficiente del interferón y la posible producción de autoanticuerpos se consideran factores vitales en la patogénesis de la enfermedad . Las citocinas proinflamatorias (PIC) y las quimiocinas en plasma, como la interleucina (IL)-1, la IL-6, la IL-12, la IL-8, la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) y la proteína inducible por el interferón-gamma (IP-10), están significativamente elevadas en el plasma de los pacientes con SRAS . También se encontró un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de estas PIC en pacientes graves con COVID-19 . Los estudios de autopsia de los pacientes con SRAS descubrieron además que los PIC y la MCP-1 se expresaban en gran medida en las células ACE2+ infectadas por el SRAS-CoV, pero no en los tejidos sin células ACE2+ infectadas, lo que sugiere un daño local mediado por el virus .

Además de actuar como receptor del SARS-CoV y del SARS-CoV-2, la ECA2 hidroliza la Ang-II a angiotensina-(1-7), y la ECA2/angiotensina-(1-7)/MAS contrarresta los efectos negativos del SRA y ejerce efectos antiinflamatorios . Varios estudios han demostrado que la infección por el SARS-CoV puede regular a la baja la expresión de la ECA2 en las células, alterando así el equilibrio fisiológico entre la ECA/ACE2 y la Ang-II/angiotensina-(1-7) y provocando posteriormente graves lesiones en los órganos. Dado que el SARS-CoV-2 es una especie de coronavirus relacionada con el SARS y utiliza ACE2 como su receptor, la regulación a la baja de la expresión de ACE2 puede estar implicada en la lesión múltiple de órganos en COVID-19.

Basado en estudios anteriores sobre el SARS y en estudios recientes sobre el SARS-CoV-2, la lesión múltiple de órganos en COVID-19 (Fig. 3) y el posible papel de ACE2 en la lesión de órganos se describen a continuación.

Lesión pulmonar aguda

Aunque la tasa de mortalidad en la COVID-19 es inferior a la del SRAS y el MERS, numerosos pacientes presentan lesión pulmonar aguda (LPA) tras la infección . De forma similar a las características patológicas del SARS y el MERS, en COVID-19 también se observó un daño alveolar difuso grave, como edema extenso, formación de membranas hialinas, infiltrados inflamatorios, formación de microtrombos, organización y fibrosis, pero con más exudados fibromixoides celulares en los alvéolos y las vías respiratorias pequeñas . El papel del SRA y de la ECA2 en el SDRA/ALI ha atraído una gran atención desde el brote de SARS en 2003. Los estudios clínicos han descubierto que el polimorfismo de inserción/deleción de la ECA puede estar correlacionado con la gravedad del SDRA . Los niveles elevados de Ang-II en los pulmones pueden aumentar la permeabilidad vascular y provocar un edema pulmonar . Varios estudios han revelado los efectos protectores del eje ACE2/angiotensina-(1-7)/MAS en los pulmones. Alivia la inflamación pulmonar, la fibrosis y la hipertensión arterial pulmonar, además de inhibir el crecimiento de las células cancerosas, la angiogénesis tumoral y la metástasis tumoral . En diferentes modelos animales de LPA, los ratones sin ECA2 mostraron una mayor permeabilidad vascular, un aumento del edema pulmonar, la acumulación de neutrófilos y un marcado empeoramiento de la función pulmonar en comparación con los ratones de control de tipo salvaje. La inyección de la proteína ACE2 humana recombinante o de bloqueadores de AT1R en los ratones con ACE2-knockout podría disminuir el grado de ALI.

La infección por SARS-CoV reduce considerablemente la expresión de ACE2 en los pulmones de los ratones. Otros experimentos demostraron que la mera unión del spike-Fc recombinante del SARS-CoV a la ACE2 humana y de ratón podía dar lugar a la regulación a la baja de la expresión de la ACE2 en la superficie celular . La proteína spike-Fc empeoró la LPA inducida por el ácido en ratones de tipo salvaje, pero no afectó a la gravedad de la insuficiencia pulmonar en ratones ACE2-knockout, lo que indica que el efecto de la proteína spike en la LPA es específico de la ACE2 . Los estudios sobre la gripe también descubrieron que la ECA2 estaba significativamente regulada a la baja tras la infección por el virus H1N1. La deficiencia de ACE2 empeoró significativamente la patogénesis en ratones infectados, y la inhibición de AT1 alivió la gravedad de la lesión pulmonar inducida por el virus de la gripe H7N9 . Además, los niveles de Ang-II estaban elevados en los pacientes infectados por el H5N1 y el H7N9, lo que se asoció con la gravedad de la lesión pulmonar y predijo resultados fatales en los pacientes infectados por el H7N9 . En los pacientes con COVID-19, los niveles plasmáticos de Ang-II fueron notablemente elevados y se asociaron linealmente con la carga viral y la lesión pulmonar . Todos estos hallazgos sugieren que el SRA y la regulación a la baja de la ECA2 contribuyen a la patogénesis de la lesión pulmonar en la COVID-19.

Lesión cardíaca aguda

El corazón expresa abundantemente la ECA2, lo que indica que es vulnerable a la infección por SARS-Cov-2. Las autopsias de pacientes con SRAS revelaron que el 35% de ellos (7 de 20) eran positivos para el genoma del SRAS-CoV en el tejido cardíaco, y los pacientes con infecciones cardíacas por SRAS-CoV tenían una enfermedad más agresiva y una mortalidad más temprana que los que no . Se observó edema del estroma miocárdico, infiltración de células inflamatorias y atrofia de las fibras musculares cardíacas en pacientes con SARS y lesión miocárdica . La lesión cardíaca es bastante común entre los pacientes gravemente enfermos con COVID-19, y encontramos que la lesión miocárdica aguda temprana se asoció con un mayor riesgo de mortalidad.

El papel beneficioso del eje ECA2/angiotensina-(1-7)/MAS en el corazón ha sido bien demostrado . Puede inducir la vasorrelajación de los vasos coronarios, inhibir el estrés oxidativo, atenuar el remodelado cardíaco patológico y mejorar la función cardíaca postisquémica . La expresión de la ECA2 suele aumentar en la fase inicial de la lesión cardíaca, pero disminuye a medida que la enfermedad progresa. La eliminación de la ECA2 en ratones provoca hipertrofia miocárdica y fibrosis intersticial y acelera la insuficiencia cardíaca. Además, la eliminación de la ECA2 en ratones agrava la disfunción cardíaca causada por la diabetes. Tanto en los ratones infectados por el SARS-CoV como en los humanos, la expresión de la ECA2 en las células miocárdicas está marcadamente regulada a la baja en el corazón. Según estudios recientes y nuestros datos, un número considerable de pacientes con la enfermedad grave tienen hipertensión como comorbilidad. La sobreactivación del SRA puede haber ocurrido ya en estos individuos antes de la infección. La importante regulación a la baja de la ECA2 y la regulación al alza de la Ang-II en el COVID-19 da lugar a una sobreactivación del SRA, y la pérdida de los efectos protectores de la angiotensina-(1-7) puede agravar y perpetuar las lesiones cardíacas.

Lesión del sistema digestivo

El tracto gastrointestinal, especialmente el intestino, es vulnerable a las infecciones por SARS-CoV y SARS-CoV-2. Se han detectado partículas de SARS-CoV en las células epiteliales de la mucosa intestinal, pero no en el esófago y el estómago . El principal hallazgo patológico en los intestinos de los pacientes con SRAS fue el agotamiento del tejido linfoide de la mucosa . Sólo se detectó una leve inflamación focal en el tracto gastrointestinal. Estos hallazgos pueden explicar por qué las manifestaciones gastrointestinales en la COVID-19 no son graves y son transitorias.

Muchos pacientes con COVID-19 muestran un aumento de ligero a moderado de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) durante el curso de la infección . Las autopsias de los pacientes con SRAS revelaron degeneración grasa, necrosis de los hepatocitos e infiltración celular en el hígado. Sin embargo, no se detectó el virus del SRAS en el tejido hepático de la mayoría de los pacientes sometidos a autopsia. Tanto la inmunohistoquímica como los análisis de ARN-seq unicelulares mostraron que los hepatocitos, las células de Kupffer y el revestimiento endotelial de los sinusoides eran negativos para la ACE2; sólo los colangiocitos eran positivos para la ACE2 . La gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), que refleja el daño de los colangiocitos, estaba elevada en algunos pacientes de COVID-19 . Estos resultados indican que la mayor parte de las lesiones hepáticas agudas pueden no deberse a la infección vírica, sino que es muy probable que se deban a otras causas, como la hepatotoxicidad por fármacos, la hipoxia y la inflamación sistémica. Hay que seguir investigando si el SARS-CoV-2 causa daños en los conductos biliares al unirse a la ACE2 en los colangiocitos.

Lesión renal aguda

La ACE2 se expresa mucho en el riñón, especialmente en las membranas apicales de las células epiteliales tubulares proximales, lo que sugiere que el riñón es otra diana del SARS-CoV-2 . Además, un desequilibrio entre la Ang-II y la angiotensina-(1-7) causado por la deficiencia de ACE2 puede agravar la vulnerabilidad del riñón a otros factores causantes de la lesión renal aguda (AKI) . El SARS-CoV se detectó en las células epiteliales de los túbulos distales, y se identificaron secuencias virales en muestras urinarias de algunos pacientes . También se ha aislado el SARS-CoV-2 en muestras urinarias. Un análisis retrospectivo de 536 pacientes con SRAS mostró que el 6,7% de los pacientes desarrollaron insuficiencia renal aguda durante el curso de la enfermedad. Un gran estudio de cohortes de Nueva York mostró que la incidencia de IRA entre los pacientes con COVID-19 podía alcanzar el 36,6%.

Otras lesiones de órganos y tejidos

Páncreas

Las células pancreáticas expresan altamente la ACE2, lo que indica que el COVID-19 puede afectar al páncreas . Se ha informado de que hasta el 16% de los pacientes con COVID-19 grave tienen niveles elevados de amilasa y lipasa en suero, y el 7% muestran cambios pancreáticos significativos en las tomografías computarizadas. Se ha informado de la presentación clínica de pancreatitis aguda en pacientes con COVID-19 . La ECA2/angiotensina (1-7) desempeña un papel protector en la diabetes al mejorar la supervivencia de las células β pancreáticas, estimular la secreción de insulina y reducir la resistencia a la insulina. Los estudios han demostrado que, en comparación con los pacientes con neumonía no relacionada con el SRAS, muchos más pacientes con SRAS que no tenían diabetes previa y no habían recibido tratamiento con esteroides desarrollaron diabetes aguda dependiente de la insulina durante la hospitalización . Además, los niveles de glucosa en plasma y la diabetes son predictores independientes de mortalidad en pacientes con SARS . En las autopsias de algunos pacientes con SRAS se encontró atrofia y degeneración amiloide en la mayoría de los islotes pancreáticos, lo que sugiere que el virus causa daños en los islotes . Por lo tanto, el COVID-19 también puede influir en la función pancreática, de forma similar al SRAS, y los niveles de glucosa deben vigilarse estrechamente, especialmente en pacientes con diabetes o tratamiento con glucocorticoides.

Músculos del esqueleto

Se observó debilidad muscular y niveles elevados de creatina quinasa (CK) en suero en más del 30% de los pacientes con SRAS . También se observaron niveles de CK de leves a moderadamente elevados en pacientes con COVID-19 al ingreso . Se observó necrosis y atrofia de las miofibras en los tejidos musculares esqueléticos, pero no se detectaron partículas de SARS-CoV mediante microscopía electrónica. Estudios recientes han revelado que el SRA desempeña un papel importante en la patogénesis de diversos trastornos del músculo esquelético, y que el eje ACE2/angiotensina-(1-7)/MAS ejerce efectos protectores contra la atrofia muscular. Sin embargo, no está claro si el SARS-CoV-2 ataca a los músculos y si la regulación a la baja de la ECA2 está asociada a la miopatía.

Sistema nervioso central

La ECA2 está ampliamente presente en el cerebro, predominantemente en las neuronas, y participa en la regulación neuronal de amplias funciones fisiológicas, como las actividades cardiovascular y metabólica, la respuesta al estrés y la neurogénesis . En un modelo de ratón, el SARS-CoV invadió el cerebro a través del bulbo olfativo y luego se extendió transneuronalmente a otras áreas . Se ha informado de disfunciones olfativas y gustativas en muchos pacientes con COVID-19, lo que sugiere la implicación del bulbo olfativo en la infección por SARS-CoV-2 . El SARS-CoV se aisló de muestras de tejido cerebral humano. Las autopsias mostraron edema y degeneración focal de las neuronas en los cerebros de los pacientes con SRAS. Muchos pacientes (78/214) tenían manifestaciones neurológicas en COVID-19, y se detectó el SARS-CoV-2 en el líquido cefalorraquídeo de un paciente con encefalitis . Teniendo en cuenta que el SARS-CoV-2 tiene una afinidad mucho mayor por su receptor (ACE2) que el SARS-CoV, el primero podría ser capaz de infectar y dañar el sistema nervioso central.

Vasos sanguíneos

ACE2 también se expresa en las células endoteliales de los vasos sanguíneos pequeños y grandes, y el endotelio vascular puede producir angiotensina-(1-7) . El eje ACE2/angiotensina-(1-7)/MAS induce efectos vasodilatadores, antiproliferativos y antitrombóticos en la vasculatura . El ARN del SRAA puede detectarse en los endotelios de las venas pequeñas de muchos tejidos . Los niveles de dímero D en plasma están significativamente elevados en los pacientes gravemente enfermos con COVID-19 , y la aparición de coagulación intravascular diseminada (CID) en la fase inicial de la enfermedad no es rara. La infección viral y las respuestas inflamatorias dañan la integridad del endotelio vascular, causando un aumento de la permeabilidad, la activación de la coagulación y las alteraciones de la microcirculación, que pueden contribuir a la lesión de los órganos en la COVID-19.

Objetivos y fármacos potenciales

Como ACE2 es el receptor tanto del SARS-CoV como del SARS-CoV-2, y algunas proteinasas transmembrana como ADAM17 y TMPRSS están implicadas en los procesos de unión y fusión de membranas, estos sitios pueden ser objetivos potenciales en el desarrollo de fármacos antivirales para el tratamiento del COVID-19. Por ejemplo, las muestras de suero de pacientes con SARS convaleciente pueden neutralizar la entrada impulsada por la espiga del SARS-CoV-2 en las células del huésped, lo que sugiere que las vacunas dirigidas a la proteína de la espiga serán prometedoras . Los estudios han descubierto que los anticuerpos monoclonales específicos del SARS-CoV y la Ig recombinante ACE2 pueden neutralizar potentemente el SARS-CoV-2, y un hexapéptido del dominio de unión al receptor de la proteína de la espiga se une a ACE2, bloqueando así la entrada del SARS-CoV .

La regulación a la baja de la ECA2 en los órganos después de la infección por el virus perturba el equilibrio local entre el eje SRA y la ECA2/angiotensina-(1-7)/MAS, lo que puede estar asociado a las lesiones de los órganos. Los estudios en animales han descubierto que el tratamiento con inhibidores de la ECA (IECA) puede aumentar los niveles plasmáticos de angiotensina-(1-7), disminuir los niveles plasmáticos de Ang-II y aumentar la expresión cardíaca de la ECA2, mientras que los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) pueden aumentar los niveles plasmáticos tanto de Ang-II como de angiotensina-(1-7), así como la expresión y la actividad cardíacas de la ECA2 . Así pues, el uso de IECA/ARB, inhibidores de la renina y análogos de la angiotensina-(1-7) puede atenuar las lesiones orgánicas al bloquear la vía renina-angiotensina y/o aumentar los niveles de angiotensina-(1-7) . Otros estudios en animales demostraron que la LPA mediada por el pico del SARS-CoV o el virus de la gripe en ratones podía rescatarse con el uso de ARA . En un estudio de base poblacional, la aplicación de IECAs y ARAs redujo significativamente la tasa de mortalidad a los 30 días de los pacientes con neumonía que requerían hospitalización . También existe la preocupación de que el tratamiento con IECA/ARA pueda facilitar la infección y aumentar el riesgo de desarrollar una COVID-19 grave y mortal al aumentar los niveles de expresión de la ECA2 en los órganos diana . Sin embargo, dos grandes estudios de cohortes mostraron que el uso de IECAs/ARBs no se asoció con un aumento de la infección por SARS-CoV-2, sino que se asoció con un menor riesgo de mortalidad por todas las causas en pacientes hospitalizados . Se necesitan más estudios para comprobar los efectos protectores de los IECAs/ARBs en el COVID-19.