EFFETS SECONDAIRES
Les éléments suivants sont discutés plus en détail dans d’autres sections de la notice:
- Hypokaliémie, rétention d’eau et effets indésirables cardiovasculaires dus à un excès de minéralocorticoïdes .
- Insuffisance adrénocorticale .
- Hépatotoxicité .
- Augmentation des fractures et de la mortalité en association avec le dichlorure de radium Ra 223 .
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Deux essais cliniques multicentriques randomisés contrôlés par placebo (COU-AA-301 et COU-AA302) ont recruté des patients atteints de CRPC métastatique dans lesquels ZYTIGA a été administré par voie orale à une dose de 1 000 mg par jour en association avec la prednisone 5 mg deux fois par jour dans les bras de traitement actif. Un placebo plus 5 mg de prednisone deux fois par jour a été administré aux patients du bras de contrôle. Un troisième essai clinique randomisé, multicentrique et contrôlé par placebo (LATITUDE) a recruté des patients atteints de CSPC métastatique à haut risque dans lequel ZYTIGA a été administré à une dose de 1 000 mg par jour en association avec de la prednisone 5 mg une fois par jour. Des placebos ont été administrés aux patients du groupe témoin. En outre, deux autres essais randomisés, contrôlés par placebo, ont été menés chez des patients atteints de CRPC métastatique. Les données de sécurité regroupées à partir de 2230 patients dans les 5 essais contrôlés randomisés constituent la base des données présentées dans les rubriques Mises en garde et Précautions, Effets indésirables de grade 1-4 et Anomalies de laboratoire de grade 1-4. Dans tous les essais, un analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou une orchidectomie préalable était nécessaire dans les deux bras.
Dans les données regroupées, la durée médiane du traitement était de 11 mois (0,1, 43) pour les patients traités par ZYTIGA et de 7,2 mois (0,1, 43) pour les patients traités par placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) qui sont survenus plus fréquemment (>2 %) dans le bras ZYTIGA étaient la fatigue, l’arthralgie, l’hypertension, les nausées, les œdèmes, l’hypokaliémie, les bouffées de chaleur, la diarrhée, les vomissements, l’infection des voies respiratoires supérieures, la toux et les céphalées. Les anomalies de laboratoire les plus fréquentes (>20 %) qui sont survenues plus fréquemment (≥2 %) dans le bras ZYTIGA étaient l’anémie, l’élévation de la phosphatase alcaline, l’hypertriglycéridémie, la lymphopénie, l’hypercholestérolémie, l’hyperglycémie et l’hypokaliémie. Des effets indésirables de grade 3-4 ont été signalés chez 53 % des patients du groupe ZYTIGA et 46 % des patients du groupe placebo. L’arrêt du traitement a été rapporté chez 14% des patients du bras ZYTIGA et 13% des patients du bras placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) ayant entraîné l’arrêt de ZYTIGA et de la prednisone étaient l’hépatotoxicité et les troubles cardiaques.
Des décès associés à des effets indésirables apparus au cours du traitement ont été rapportés pour 7,5% des patients dans le bras ZYTIGA et 6,6% des patients dans le bras placebo. Chez les patients du groupe ZYTIGA, la cause la plus fréquente de décès était la progression de la maladie (3,3 %). Les autres causes de décès rapportées chez >5 patients comprenaient la pneumonie, l’arrêt cardio-respiratoire, le décès (pas d’information supplémentaire) et la détérioration générale de la santé physique.
COU-AA-301 : CRPC métastatique après chimiothérapie
COU-AA-301 a recruté 1195 patients atteints de CRPC métastatique ayant reçu une chimiothérapie préalable par docétaxel. Les patients n’étaient pas éligibles si l’AST et/ou l’ALT ≥2,5X ULN en l’absence de métastases hépatiques. Les patients présentant des métastases hépatiques étaient exclus si l’AST et/ou l’ALT >5X ULN. Le tableau 1 présente les effets indésirables du bras ZYTIGA dans l’étude COU-AA-301 qui sont survenus avec une augmentation absolue de fréquence ≥2% par rapport au placebo ou qui étaient des événements d’intérêt particulier. La durée médiane du traitement par ZYTIGA avec la prednisone était de 8 mois.
Tableau 1 : Effets indésirables dus à ZYTIGA dans le cadre de COU-AA-.301
| Catégorie de système/organe Effet indésirable | ZYTIGA avec Prednisone (N=791) |
Placebo avec Prednisone (N=394) |
||
| Tous les grades1 % | Grade 3-.4 % | Tous grades % | Tous grades 3-4 % | |
| Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||||
| Gonflement/inconfort articulaire2 | 30 | 4.2 | 23 | 4.1 |
| Gêne musculaire3 | 26 | 3.0 | 23 | 2,3 |
| Troubles généraux | ||||
| Edème4 | 27 | 1.9 | 18 | 0,8 |
| Troubles vasculaires | ||||
| Bouffées de chaleur | 19 | 0,3 | 17 | 0.3 |
| Hypertension | 8,5 | 1,3 | 6,9 | 0.3 |
| Troubles gastro-intestinaux | ||||
| Diarrhée | 18 | 0.6 | 14 | 1,3 |
| Dyspepsie | 6,1 | 0 | 3.3 | 0 |
| Infections et infestations | ||||
| Infection des voies urinaires | 12 | 2.1 | 7,1 | 0,5 |
| Infection des voies respiratoires supérieures | 5,4 | 0 | 2.5 | 0 |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | ||||
| Toux | 11 | 0 | 7.6 | 0 |
| Troubles rénaux et urinaires | ||||
| Fréquence urinaire | 7.2 | 0,3 | 5,1 | 0,3 |
| Nocturie | 6,2 | 0 | 4.1 | 0 |
| Blessure, empoisonnement et complications procédurales | ||||
| Fractures5 | 5,9 | 1,4 | 2.3 | 0 |
| Troubles cardiaques | ||||
| Arrythmie6 | 7,2 | 1.1 | 4,6 | 1,0 |
| Douleur ou gêne thoracique7 | 3,8 | 0,5 | 2.8 | 0 |
| Défaillance cardiaque8 | 2,3 | 1,9 | 1,0 | 0,3 |
| 1 Événements indésirables classés selon CTCAE version 3.0. 2 Comprend les termes Arthrite, Arthralgie, Gonflement articulaire et Raideur articulaire. 3 Comprend les termes Spasmes musculaires, Douleur musculo-squelettique, Myalgie, Gêne musculo-squelettique et Raideur musculo-squelettique. 4 Inclut les termes Œdème, Œdème périphérique, Œdème par piqûres et Œdème généralisé. 5 Inclut toutes les fractures à l’exception de la fracture pathologique. 6 Comprend les termes arythmie, tachycardie, fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie auriculaire, tachycardie ventriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire complet, trouble de la conduction et bradyarythmie. 7 Comprend les termes angine de poitrine, douleur thoracique et angine instable. Un infarctus du myocarde ou une ischémie sont survenus plus fréquemment dans le bras placebo que dans le bras ZYTIGA (1,3 % contre 1,1 % respectivement). 8 Comprend les termes insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, dysfonctionnement ventriculaire gauche, choc cardiogénique, cardiomégalie, cardiomyopathie et fraction d’éjection diminuée. |
||||
Le tableau 2 présente les anomalies de laboratoire d’intérêt de COU-AA-301.
Tableau 2 : Anomalies de laboratoire d’intérêt dans COU-AA-301
| Anomalie de laboratoire | ZYTIGA avec Prednisone (N=791) |
Placebo avec Prednisone (N=394) |
||
| Tous les grades (%) | Grade 3-4 (%) | Tous les grades (%) | Grade 3-4 (%) | |
| Hypertriglycéridémie | 63 | 0.4 | 53 | 0 |
| Haute AST | 31 | 2.1 | 36 | 1,5 |
| Hypokaliémie | 28 | 5,3 | 20 | 1.0 |
| Hypophosphatémie | 24 | 7,2 | 16 | 5.8 |
| Haute ALT | 11 | 1,4 | 10 | 0.8 |
| Bilirubine totale élevée | 6,6 | 0,1 | 4,6 | 0 |
COU-AA-302 : CRPC métastatique avant chimiothérapie
COU-AA-302 a recruté 1088 patients atteints de CRPC métastatique qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie cytotoxique préalable. Les patients étaient inéligibles si l’AST et/ou l’ALT ≥2,5X ULN et les patients étaient exclus s’ils avaient des métastases hépatiques.
Le tableau 3 montre les effets indésirables du bras ZYTIGA dans COU-AA-302 qui sont survenus chez ≥5% des patients avec une augmentation absolue de ≥2% de la fréquence par rapport au placebo. La durée médiane du traitement par ZYTIGA avec la prednisone était de 13,8 mois.
Tableau 3 : Effets indésirables chez ≥5% des patients du bras ZYTIGA dans l’étude COU-AA-.302
| Catégorie de système/organe Effet indésirable | ZYTIGA avec Prednisone (N=542) |
Placebo avec Prednisone (N=540) |
||
| Tous les grades1 % | Grade 3-.4 % | Tous grades % | Grade 3-4 % | |
| Troubles généraux | ||||
| Fatigue | 39 | 2.2 | 34 | 1,7 |
| Edème2 | 25 | 0,4 | 21 | 1.1 |
| Pyrexie | 8,7 | 0,6 | 5,9 | 0.2 |
| Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif | ||||
| Gonflement des articulations/gêne3 | 30 | 2.0 | 25 | 2,0 |
| Douleurs aux genoux | 6,6 | 0,4 | 4,1 | 0.7 |
| Troubles gastro-intestinaux | ||||
| Constipation | 23 | 0,4 | 19 | 0.6 |
| Diarrhée | 22 | 0,9 | 18 | 0,9 |
| Dyspepsie | 11 | 0.0 | 5,0 | 0,2 |
| Troubles vasculaires | ||||
| Bouffées de chaleur | 22 | 0.2 | 18 | 0,0 |
| Hypertension | 22 | 3,9 | 13 | 3.0 |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | ||||
| Toux | 17 | 0.0 | 14 | 0,2 |
| Dyspnée | 12 | 2,4 | 9,6 | 0.9 |
| Troubles psychiatriques | ||||
| Insomnie | 14 | 0,2 | 11 | 0.0 |
| Blessure, empoisonnement et complications procédurales | ||||
| Contusion | 13 | 0,0 | 9,1 | 0.0 |
| Chutes | 5,9 | 0,0 | 3,3 | 0.0 |
| Infections et infestations | ||||
| Infection des voies respiratoires supérieures | 13 | 0,0 | 8.0 | 0,0 |
| Nasopharyngite | 11 | 0,0 | 8,1 | 0.0 |
| Troubles rénaux et urinaires | ||||
| Hématurie | 10 | 1,3 | 5,6 | 0.6 |
| Troubles de la peau et du tissu sous-cutané | ||||
| Eruption cutanée | 8,1 | 0,0 | 3,7 | 0.0 |
| 1 Effets indésirables classés selon CTCAE version 3.0. 2 Inclut les termes Œdème périphérique, Œdème en piqûres et Œdème généralisé. 3 Comprend les termes Arthrite, Arthralgie, Gonflement articulaire et Raideur articulaire. |
||||
Le tableau 4 montre les anomalies de laboratoire survenues chez plus de 15% des patients, et plus fréquemment (>5%) dans le bras ZYTIGA par rapport au placebo dans COU-AA-302.
Tableau 4 : Anomalies de laboratoire chez >15% des patients dans le bras ZYTIGA de COU-AA-.302
| Anomalie de laboratoire | ZYTIGA avec Prednisone (N=542) |
Placebo avec Prednisone (N=540) |
||
| Grade 1-.4 % | Grade 3-4 % | Grade 1-4 % | Grade 3-4 % | |
| Hématologie | ||||
| Lymphopénie | 38 | 8.7 | 32 | 7,4 |
| Chimie | ||||
| Hyperglycémie1 | 57 | 6.5 | 51 | 5,2 |
| Haute ALT | 42 | 6,1 | 29 | 0.7 |
| Haute AST | 37 | 3,1 | 29 | 1,1 |
| Hypernatrémie | 33 | 0.4 | 25 | 0,2 |
| Hypokaliémie | 17 | 2,8 | 10 | 1.7 |
| 1 Basé sur des prises de sang non à jeun | ||||
LATITUDE : Patients avec un CSPC métastatique à haut risque
LATITUDE a recruté 1199 patients avec un CSPC métastatique à haut risque nouvellement diagnostiqué et n’ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique préalable. Les patients étaient inéligibles si l’AST et/ou l’ALT ≥2,5X ULN ou s’ils présentaient des métastases hépatiques. Tous les patients ont reçu des analogues de la GnRH ou ont subi une orchidectomie bilatérale préalable pendant l’essai. La durée médiane du traitement par ZYTIGA et prednisone était de 24 mois.
Le tableau 5 présente les effets indésirables du bras ZYTIGA survenus chez ≥5% des patients avec une augmentation absolue de la fréquence de ≥2% par rapport à ceux du bras placebos.
Tableau 5 : Effets indésirables chez ≥5% des patients du bras ZYTIGA dans LATITUDE1
| Catégorie de système/organe Effet indésirable | ZYTIGA avec Prednisone (N=597) |
Placebos (N=602) |
||
| Tous les grades 2 % | Grade 34 % | Toutes les classes % | Grade 3-4 % | |
| Troubles vasculaires | ||||
| Hypertension | 37 | 20 | 13 | 10 |
| Bouffées de chaleur | 15 | 0.0 | 13 | 0,2 |
| Métabolisme et troubles de la nutrition | ||||
| Hypokaliémie | 20 | 10 | 3,7 | 1.3 |
| Investigations Augmentation de l’alanine aminotransférase3 | 16 | 5,5 | 13 | 1,3 |
| Aspartate aminotransférase3 | 15 | 4.4 | 11 | 1,5 |
| Infections et infestations | ||||
| Infection des voies urinaires | 7.0 | 1,0 | 3,7 | 0,8 |
| Infection des voies respiratoires supérieures | 6,7 | 0.2 | 4,7 | 0,2 |
| Troubles du système nerveux | ||||
| Maux de tête | 7,5 | 0.3 | 5,0 | 0,2 |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | ||||
| Toux4 | 6,5 | 0,0 | 3.2 | 0 |
| 1 Tous les patients recevaient un agoniste de la GnRH ou avaient subi une orchidectomie. 2 Événements indésirables classés selon CTCAE version 4.0 3 Signalés comme un événement ou une réaction indésirable 4 Comprenant la toux, la toux productive, le syndrome de toux des voies aériennes supérieures |
||||
Le tableau 6 montre les anomalies de laboratoire survenues chez >15% des patients, et plus fréquemment (>5%) dans le bras ZYTIGA par rapport aux placebos.
Tableau 6 : Anomalies de laboratoire chez >15% des patients du bras ZYTIGA de LATITUDE
| Anomalie de laboratoire | ZYTIGA avec Prednisone (N=597) |
Placebos (N=602) |
||
| Grade 1-.4 % | Grade 3-4 % | Grade 1-4 % | Grade 3-4 % | |
| Hématologie | ||||
| Lymphopénie | 20 | 4.1 | 14 | 1,8 |
| Chimie | ||||
| Hypokaliémie | 30 | 9.6 | 6,7 | 1,3 |
| Elévation des ALT | 46 | 6,4 | 45 | 1.3 |
| Bilirubine totale élevée | 16 | 0,2 | 6,2 | 0.2 |
Effets indésirables cardiovasculaires
Dans les données combinées de 5 études cliniques randomisées, contrôlées par placebo, une insuffisance cardiaque est survenue plus fréquemment chez les patients du bras ZYTIGA par rapport aux patients du bras placebo (2,6% contre 0,9%). Une insuffisance cardiaque de grade 3-4 est survenue chez 1,3 % des patients prenant ZYTIGA et a entraîné 5 abandons de traitement et 4 décès. Une insuffisance cardiaque de grade 3-4 est survenue chez 0,2% des patients sous placebo. Il n’y a eu aucun arrêt de traitement et deux décès dus à une insuffisance cardiaque dans le groupe placebo.
Dans les mêmes données combinées, la majorité des arythmies étaient de grade 1 ou 2. Il y a eu un décès associé à une arythmie et trois patients atteints de mort subite dans les bras ZYTIGA et cinq décès dans les bras placebo. Il y a eu 7 décès (0,3 %) dus à un arrêt cardiorespiratoire dans les groupes ZYTIGA et 2 décès (0,1 %) dans les groupes placebo. L’ischémie myocardique ou l’infarctus du myocarde ont entraîné le décès de 3 patients dans les bras placebo et 3 décès dans les bras ZYTIGA.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation de ZYTIGA avec la prednisone. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : pneumopathie non infectieuse.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : myopathie, y compris rhabdomyolyse.
Troubles hépatobiliaires : hépatite fulminante, y compris insuffisance hépatique aiguë et décès.
Troubles cardiaques : Allongement de l’intervalle QT et torsades de pointes (observés chez les patients ayant développé une hypokaliémie ou présentant des troubles cardiovasculaires sous-jacents).
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Zytiga (acétate d’abiratérone en comprimés)
.