Le papillomavirus humain (VPH) est une infection sexuellement transmissible très répandue. Chez les hommes et les femmes, l’infection par le VPH peut entraîner un spectre de manifestations génito-urinaires allant des verrues génitales au cancer. Le cancer du col de l’utérus est presque toujours associé à une infection par le VPH à haut risque. Chez les hommes, le cancer du pénis peut se développer à la suite ou indépendamment de l’infection par le VPH. Les sous-types basaloïdes et verruqueux du carcinome épidermoïde pénien sont le plus souvent associés à l’infection par le VPH. Des recherches plus poussées sur les altérations moléculaires causées par l’infection par le VPH pourraient fournir des marqueurs pronostiques et de futures cibles thérapeutiques. Jusqu’à ce qu’un traitement efficace de l’infection par le VPH soit mis au point, la prévention restera le point central de la lutte contre la maladie. Chez les femmes, la vaccination est de plus en plus utilisée pour prévenir l’infection par le VPH et le développement ultérieur du cancer du col de l’utérus. De nouvelles recommandations pour la vaccination systématique des hommes pourraient réduire davantage les cancers chez les hommes et les femmes.
Introduction
Le cancer du pénis est une tumeur maligne relativement rare aux États-Unis. Un retard dans la présentation et un mauvais diagnostic peuvent entraîner à la fois de mauvais résultats fonctionnels après le traitement et une réduction de la survie. Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés pour le développement du cancer du pénis, mettant en évidence deux voies de transformation maligne, la présence ou l’absence d’une infection par le papillomavirus humain (HPV) constituant une distinction centrale entre les deux. Outre le cancer du pénis, l’infection par le VPH est associée à plusieurs autres affections malignes, notamment le cancer du col de l’utérus, le cancer de l’anus et le cancer de l’oropharynx. L’association quasi omniprésente entre l’infection par le VPH et le cancer du col de l’utérus a donné lieu à des efforts considérables pour mieux comprendre et prévenir l’infection par le VPH. Chez les hommes, l’infection par le VPH entraîne un large éventail de pathologies génito-urinaires, allant des verrues génitales au carcinome pénien et anal. Le HPV a été détecté dans un tiers à la moitié des cancers du pénis. Cet article fournit une revue complète et actualisée du rôle des infections à HPV chez les hommes et dans le développement du cancer du pénis.
Infection génitale à HPV chez les hommes
L’infection à HPV est l’infection sexuellement transmissible la plus courante aux États-Unis. L’infection par un HPV oncogène semble être nécessaire au développement du cancer du col de l’utérus. A partir de cette observation, des études d’association du développement du cancer du col de l’utérus ont permis d’identifier des génotypes de HPV à haut risque et à faible risque, classés en fonction de leur oncogénicité. Les génotypes à haut risque sont les 16, 18, 33 et 35, tandis que les génotypes à faible risque sont les 6 et 11. Bien que l’infection par le VPH semble être à l’origine de tous les cancers du col de l’utérus, elle ne provoque qu’une fraction des cancers du pénis. Cela peut être dû à une résistance accrue à la transformation maligne dans le tissu pénien par rapport au tissu cervical.
Pour améliorer notre compréhension de la relation entre l’infection par le VPH et les maladies génitales chez les hommes, des études ont été menées pour évaluer la prévalence de l’infection et du portage du VPH chez les hommes. Dans les études tentant de détecter l’ADN du HPV à partir d’un prélèvement anogénital masculin, la prévalence est souvent de 20% ou plus. La prévalence de l’infection par le VPH chez les hommes adultes semble être constante dans tous les groupes d’âge, sans montrer de déclin chez les hommes âgés, comme c’est le cas chez les femmes âgées.
L’infection par le VPH peut entraîner un spectre de manifestations génito-urinaires. Chez les hommes, l’infection peut provoquer des verrues génitales, une néoplasie intraépithéliale pénienne (PeIN) et des carcinomes péniens. La plupart des infections par le VPH restent asymptomatiques, et jusqu’à 70 % d’entre elles disparaissent en un an. Dans une étude multinationale, prospective et longitudinale (HPV Infection in Men ), le délai médian de disparition de l’infection était de 7,5 mois. Pour le VPH 16, un VPH oncogène à haut risque, le délai médian de guérison était plus long, soit 12,2 mois. Lorsque les infections ne sont pas éliminées, elles se manifestent le plus souvent par des verrues génitales. Bien que les verrues soient bénignes et généralement asymptomatiques, les lésions peuvent devenir problématiques, avec des douleurs, des démangeaisons et des saignements. La présence de verrues est défigurante sur le plan esthétique et peut causer de la détresse chez le patient. Les verrues peuvent également grossir et se propager à d’autres endroits. Les verrues génitales sont très infectieuses et jusqu’à 64 % des partenaires sexuels finiront par en avoir aussi. Cependant, il est peu probable que le traitement des verrues génitales empêche la transmission, car les partenaires ont généralement déjà été infectés avant l’apparition des lésions.
Le PeIN est une entité clinique associée à l’infection par le VPH, avec plusieurs systèmes de classification différents. Semblable au carcinome spinocellulaire (CSC) in situ, la PeIN représente une lésion prémaligne dysplasique. Pour classer la PeIN, les médecins utilisent un système similaire à celui utilisé pour la néoplasie cervicale intraépithéliale, avec les catégories PeIN I, II et III. Cliniquement, la PeIN est souvent subdivisée en érythroplasie du Queyrat (EQ), maladie de Bowen (BD) et papulose bowenoïde. L’EQ se développe sur les surfaces muqueuses du gland et du prépuce, tandis que la BD se trouve sur la peau kératinisée de la tige du pénis. Les lésions de QE présentent généralement le risque le plus élevé d’évoluer vers un CCS. Les études évaluant la prévalence de l’ADN du VPH dans les lésions de PeIN ont révélé que 60 à 100 % des lésions sont positives. Dans l’une des plus grandes études, qui a également évalué les sous-types de VPH, 90 % des lésions PeIN ont été testées positives pour le VPH, le VPH 16 étant le type le plus courant (40,7 %). La fréquence plus faible du carcinome pénien invasif associé au HPV par rapport à la corrélation plus répandue du HPV avec la PeIN a conduit à la proposition d’un nouveau système de classification comprenant quatre catégories basées sur des profils immunohistochimiques : PeIN différenciée, basaloïde, verruqueuse et verruqueuse-basaloïde. Le système de classification identifie la PeIN différenciée sur la base de l’absence d’association avec le HPV, tandis que les lésions indifférenciées ou basaloïdes/warty/warty-basaloïdes sont généralement HPV-positives. Ce système fournit une base pour la pathogenèse bimodale de la PeIN basée sur la présence ou l’absence de HPV. La PeIN différenciée apparaît plus fréquemment dans les pays où l’incidence du cancer du pénis est plus élevée, tandis que la PeIN indifférenciée est plus fréquente dans les régions où l’incidence du cancer du pénis est plus faible. Le Collège des pathologistes américains a adopté le système de classification différencié/ indifférencié pour la PeIN.
La progression des lésions précurseurs vers le carcinome invasif du pénis n’est pas complètement comprise. Dans une étude portant sur 288 cancers invasifs du pénis et lésions associées, une hyperplasie squameuse était présente dans 83 % des cas, une PeIN de bas grade dans 59 % des cas et une PeIN de haut grade dans 44 % des cas. Cela suggère une progression de l’hyperplasie à la PEIN de bas grade puis à la PEIN de haut grade. On a noté que l’hyperplasie était plus fréquente dans les CSC habituels et verruqueux, tandis que la PeIN de haut grade était plus fréquente dans les tumeurs verruqueuses/basaloïdes.
Incidence du cancer du pénis
Le CSC du pénis est peu fréquent dans les pays développés. En 2015, on estimait à 1 820 le nombre d’hommes diagnostiqués aux États-Unis, et à 310 le nombre de décès dus à cette maladie. L’incidence aux États-Unis est d’environ 0,8 pour 100 000 hommes. Cependant, dans le monde en développement, on rapporte une incidence allant jusqu’à 4,4 pour 100 000 hommes, mais elle est en baisse. Le cancer du pénis survient le plus souvent chez les hommes âgés, avec un pic d’incidence dans la septième décennie. Deux voies ont été proposées pour le développement du cancer du pénis, l’une liée à l’infection par le VPH et l’autre liée au phimosis et/ou à une inflammation chronique. Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés pour le développement du cancer du pénis, notamment une mauvaise hygiène, le phimosis, le tabagisme et l’absence de circoncision. D’autres facteurs de risque sont l’augmentation du nombre de partenaires sexuels, le manque d’utilisation du préservatif et la présence d’une balanite ou d’un lichen scléreux. Le cancer du pénis est rare chez les hommes qui sont circoncis à la naissance. Même dans les pays en développement où les taux de cancer du pénis sont élevés, les sous-groupes de la population qui pratiquent la circoncision néonatale ont des taux plus faibles de cancer du pénis.
Présence du HPV dans les carcinomes du pénis
Chez les femmes, presque tous les cancers invasifs du col de l’utérus sont associés à un HPV oncogène détectable lors de l’utilisation d’une réaction en chaîne par polymérase sensible. Cependant, la détection du HPV chez les hommes est plus variable, et il a donc été proposé que certains cancers du pénis soient associés au HPV alors que d’autres ne le sont pas. Une analyse systématique des études évaluant la prévalence du VPH dans les cancers du pénis a révélé que 48 % des tumeurs évaluées étaient positives pour le VPH. Une autre étude a confirmé ces résultats, identifiant le VPH dans 46,9 % des tumeurs, les VPH 16 et 18 représentant les types les plus courants (tableau 1).
Similairement à la variation de l’infection par le VPH entre les PeIN différenciées et indifférenciées, on a observé une variation des taux de VPH entre les différents sous-types histologiques de CSC. Les sous-types les plus kératinisés, tels que les CSC habituels et verruqueux, présentent une détection du HPV plus faible que les CSC verruqueux et basaloïdes. Dans une revue systématique de l’infection par le HPV dans le cancer du pénis, la prévalence du HPV variait significativement selon les sous-types histologiques de CSC. Dans cette étude, le HPV a été détecté dans seulement 22,4 % des CSC verruqueux, mais dans 66,3 % des sous-types basaloïdes/warty. Le type de HPV le plus fréquemment identifié était le HPV 16, présent dans 30,8 % des cas, tandis que le HPV 6 et le HPV 18 représentaient respectivement 6,7 % et 6,6 %. D’autres études ont confirmé le taux le plus élevé de détection du VPH dans les CSC basaloïdes, un taux intermédiaire dans les CSC verruqueux et des taux faibles dans les carcinomes habituels et papillaires (tableau 2).
L’hétérogénéité des tumeurs associées au VPH a accru la prise en compte de la présence du VPH comme marqueur pronostique de la survie. Dans d’autres tumeurs malignes liées au VPH, des études ont montré que l’association du VPH pouvait entraîner une amélioration de la survie. Parmi les patients soumis à une chimioradiothérapie pour un CSC oropharyngé, ceux dont les tumeurs étaient positives au HPV avaient une meilleure survie globale à 3 ans. De même, dans le cas du cancer de l’anus, la positivité du VPH était associée à une meilleure survie globale et spécifique à la maladie. Dans un modèle multivarié utilisant le statut p16 comme substitut du VPH, une relation indépendante et significative entre p16 et une meilleure survie pour le cancer anal a été signalée. Dans le cas du carcinome du pénis, une étude ancienne a évalué la prévalence du HPV par rapport à la survie chez 176 patients traités entre 1963 et 2001. Le HPV à haut risque a été détecté dans 29 % des tumeurs et a été associé à une meilleure survie à 5 ans spécifique à la maladie – 92 %, contre 78 % pour les tumeurs HPV négatives. Dans une analyse multivariée, le statut HPV de la tumeur était un facteur prédictif indépendant de la survie. Le même groupe a récemment mené une étude actualisée auprès de patients contemporains atteints de cancer du pénis et traités entre 2001 et 2009. Le HPV à haut risque a été détecté chez 25 % des patients et a été associé à une meilleure survie à 5 ans spécifique à la maladie – 96 % contre 82 % (P = 0,016). Cet avantage en termes de survie est resté significatif lors de l’analyse multivariée (hazard ratio , 0,2 ; P = 0,03). Cependant, d’autres études n’ont pas réussi à montrer un avantage en termes de survie pour la positivité du VPH. Dans une étude portant sur 82 hommes traités par pénectomie et lymphadénectomie bilatérale, les tumeurs HPV-positives étaient associées à une moindre embolisation lymphatique par les cellules néoplasiques, mais cela n’a pas entraîné de différences dans les métastases ganglionnaires ou la survie globale à 10 ans. En outre, une étude évaluant le statut p53 comme facteur pronostique a révélé que les patients positifs pour le p53 et l’ADN HPV avaient une survie globale plus faible. Ces résultats contradictoires peuvent être liés à des variations géographiques dans la fréquence et la pathogénie du cancer du pénis lié au VPH. Une meilleure compréhension des voies génétiques impliquées dans la transformation maligne peut améliorer notre compréhension de l’infection par le VPH en tant que marqueur pronostique.
Alternations génétiques et épigénétiques induites par le VPH
Plusieurs études ont examiné les différentes voies oncogènes du cancer du pénis induit par le VPH et du cancer du pénis non infectieux en évaluant les altérations génomiques et épigénétiques dans le cancer du pénis. Les propriétés oncogènes de l’infection à HPV sont liées aux protéines virales E6 (qui agit sur la voie p53) et E7 (qui agit sur le suppresseur de tumeur rétinoblastome (Rb)). En particulier, l’activité de E7 sur Rb bloque la rétro-inhibition de p16Ink4a, ce qui entraîne une augmentation de l’expression de p16Ink4a . Dans une étude portant sur 53 échantillons de cancer du pénis, 20 ont été testés positifs pour l’ADN du VPH, le VPH 16 à haut risque étant le type de VPH le plus fréquemment identifié (15/20). Sur ces 15 échantillons, les transcrits E6/E7 du HPV 16 ont été identifiés dans 13. L’immunomarquage de p16Ink4a a révélé que 12 des 13 échantillons présentaient une forte coloration nucléaire et cytoplasmique, ce qui a confirmé l’association d’une expression accrue de p16Ink4a avec une infection à HPV à haut risque, ce qui correspond aux résultats obtenus dans les lésions cervicales. La forte relation entre l’infection par le VPH et l’augmentation de l’expression de p16Ink4a a entraîné l’utilisation de l’immunomarquage de p16Ink4a comme moyen de dépistage du VPH.
Bien que l’interférence avec les suppresseurs de tumeurs p53 et Rb soit considérée comme les effets oncogènes les plus critiques de l’infection par le VPH, d’autres altérations génétiques peuvent également être importantes. L’altération de l’expression des micro-ARN (miRNA) a été évaluée dans d’autres CSC résultant d’une infection par le VPH et pourrait être importante pour la perturbation de la régulation des gènes qui entraîne des effets oncogènes. Dans une étude évaluant l’expression des miRNA dans les spécimens de cancer du pénis, l’expression du miR-218 était réduite dans les spécimens positifs pour une infection HPV à haut risque. Avec la régulation négative de p53 et de Rb, la réduction du miR-218 peut être un événement important dans la carcinogenèse induite par le HPV.
Pour caractériser davantage les altérations génomiques résultant de l’infection par le HPV, l’hybridation génomique comparative en réseau a été utilisée pour comparer les tumeurs selon la positivité du HPV. Dans une étude, 19 régions d’altération génomique ont été identifiées en corrélation avec les tumeurs positives au VPH. Parmi ces régions, neuf sites présentaient des altérations similaires aux altérations précédemment décrites dans les études sur le cancer du col de l’utérus. Cette découverte peut améliorer la compréhension des altérations cellulaires causées par l’intégration du génome viral après une infection par le VPH.
En plus des altérations génomiques, l’infection par le VPH peut entraîner des altérations épigénétiques qui induisent l’oncogenèse et peuvent être prédictives de la survie. Dans une étude utilisant des réseaux de méthylation à l’échelle du génome pour évaluer des échantillons de tumeurs péniennes positives au VPH, une signature épigénétique spécifique au VPH, principalement hypométhylée, a été créée. Cette signature épigénétique a permis d’identifier les tumeurs associées au HPV dans une cohorte indépendante de tumeurs SCC de la tête et du cou. En outre, un ensemble de 30 positions de méthylation spécifiques au HPV a permis de prédire la survie sans maladie dans un groupe de spécimens de cancers de la tête et du cou et du col de l’utérus. L’identification de ces signatures épigénétiques peut améliorer notre compréhension de l’oncogenèse liée au VPH, prédire la survie dans les groupes de cancers induits par le VPH et identifier des cibles thérapeutiques potentielles.
Prévention de l’infection par le VPH et du cancer du pénis
Parce qu’il n’existe actuellement aucun traitement pour l’infection par le VPH, la prévention de l’infection est la seule façon de réduire le fardeau de la maladie. Bien que la limitation du nombre de partenaires sexuels au cours d’une vie ait été envisagée comme un moyen de réduire le risque d’infection par le VPH, même les personnes n’ayant qu’un seul partenaire sexuel au cours de leur vie peuvent développer une infection. L’utilisation du préservatif a également été proposée comme moyen de réduire la transmission du VPH. Une étude portant sur des femmes nouvellement actives sexuellement a démontré une réduction de 70 % de l’infection par le VPH lorsque les partenaires utilisaient des préservatifs pour tous les cas d’activité sexuelle.
L’absence de circoncision est un facteur de risque connu de cancer du pénis. Cependant, il n’est pas clair si la circoncision protège contre l’infection par le VPH. Un rapport sur trois hommes qui ont subi une circoncision néonatale et qui ont ensuite développé un cancer du pénis a révélé que les trois hommes avaient des antécédents à distance de condylomes péniens, et qu’un patient avait un HPV oncogène détecté dans la tumeur. Ces trois cas suggèrent que le potentiel oncogène du HPV demeure malgré la circoncision néonatale. Plusieurs études ont évalué la prévalence du HPV en fonction du statut de circoncision. Dans une étude portant sur des hommes d’âge collégial se présentant dans une clinique de maladies sexuellement transmissibles, une circoncision antérieure ne les protégeait pas de l’infection par le VPH. Dans l’étude longitudinale multinationale HIM, l’incidence et la clairance du HPV n’étaient pas significativement différentes chez les hommes circoncis. Cependant, des études portant sur des hommes adultes ayant subi une circoncision ont montré un effet protecteur par rapport aux groupes témoins. Dans une étude réalisée en Ouganda, les hommes circoncis présentaient une réduction de 35 % du risque d’infection par le VPH. L’effet protecteur était similaire contre les infections à HPV à faible risque et à haut risque. Le même groupe a également montré une réduction du temps de guérison des infections à HPV à haut risque chez les hommes ayant subi une circoncision adulte.
L’une des meilleures méthodes pour réduire l’infection à HPV est la vaccination. Une vaste étude de vaccination chez les hommes a montré une réduction significative de l’infection par le VPH et des lésions génitales avec le vaccin. Aucun cas de PeIN ne s’est développé dans le bras de vaccination, ce qui suggère qu’avec le temps, l’utilisation du vaccin peut réduire les lésions précancéreuses et malignes. En 2009, le vaccin quadrivalent contre le VPH a été approuvé pour les hommes âgés de 9 à 26 ans. L’Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) a initialement considéré la vaccination contre le VPH des hommes comme une option en 2009, mais n’a pas recommandé la vaccination systématique avant 2011. La dernière mise à jour de l’ACIP recommande la vaccination systématique des hommes à partir de 11 ou 12 ans avec le vaccin quadrivalent ou 9-valent, et recommande également la vaccination des hommes âgés de 13 à 21 ans qui n’ont pas terminé un cycle de trois doses. Les hommes âgés de 22 à 26 ans peuvent être vaccinés, en particulier les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et ceux qui sont immunodéprimés. Actuellement, ni les lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network ni celles de l’Association européenne d’urologie n’abordent la vaccination comme méthode de réduction du développement du cancer du pénis. De futures études confirmant le bénéfice du vaccin et son rapport coût-efficacité pourraient améliorer l’utilisation.
Conclusion
L’infection par le VPH est l’infection sexuellement transmissible la plus courante et un facteur de risque connu pour le développement du cancer du pénis. Les infections HPV à haut risque sont présentes dans environ 40% des cas de cancer du pénis dans les pays développés. Une meilleure compréhension de la relation entre l’infection par le VPH et la transformation maligne pourrait permettre de trouver de futurs marqueurs pronostiques et des cibles thérapeutiques. Actuellement, il n’existe aucun traitement de l’infection par le VPH, si ce n’est la prise en charge des lésions cutanées. Un vaccin efficace et sûr a été mis au point, qui pourrait réduire la fréquence des lésions génitales, avec l’espoir de prévenir également le cancer. L’augmentation de l’utilisation du vaccin, comme le recommandent les CDC, pourrait apporter des avantages durables pour la santé des hommes et des femmes.
Divulgation financière : Les auteurs n’ont aucun intérêt financier significatif ou autre relation avec le fabricant d’un produit ou le fournisseur d’un service mentionné dans cet article.
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