Tumeurs primaires multiples au cours de la vie

Abstract : La fréquence des patients vivant après un diagnostic de cancer continue d’augmenter en raison de l’augmentation de l’incidence du cancer ainsi que de l’amélioration de la survie des patients atteints de cancer grâce aux progrès de la recherche et du traitement du cancer. Le risque de cancers primaires multiples augmente également en raison du nombre croissant de survivants du cancer, des effets secondaires à long terme de la chimiothérapie et/ou de la radiothérapie, de la sensibilité accrue du diagnostic et des effets persistants des facteurs de risque génétiques et comportementaux. Les cancers primitifs multiples sont définis comme étant plus d’un cancer synchrone ou métachrone chez le même individu. Bien que plusieurs définitions différentes des cancers primaires multiples aient été proposées, les principales définitions proviennent du programme Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) et de l’International Association of Cancer Registries and International Agency for Research on Cancer (IACR/IARC). Selon la définition, la fréquence globale rapportée des cancers primaires multiples varie entre 2,4 % et 17 %. Les causes sous-jacentes des cancers primaires multiples peuvent inclure des facteurs liés à l’hôte et au mode de vie, des facteurs environnementaux et génétiques et des facteurs liés au traitement. Des changements temporels significatifs ont été constatés dans la prévalence des facteurs de risque de cancer (c’est-à-dire le tabagisme, la consommation d’alcool, l’obésité) ainsi que des progrès dans la sensibilité diagnostique et l’amélioration des programmes de dépistage qui peuvent affecter l’incidence d’un deuxième cancer ou plus. Dans cette revue, la littérature sur les cancers primaires multiples est analysée en mettant l’accent sur les situations cliniques dans lesquelles un médecin traitant devrait prendre en considération la possibilité de cancers primaires multiples.

Introduction

Malgré la baisse globale des taux d’incidence du cancer normalisés selon l’âge chez les hommes et la stabilité des taux chez les femmes, la croissance et le vieillissement des populations combinés aux améliorations de la survie au cancer ont conduit à un nombre croissant de survivants du cancer aux États-Unis. Plus de 16,9 millions de résidents américains ayant des antécédents de cancer étaient en vie au 1er janvier 2019, et ce nombre devrait passer à plus de 22,1 millions au 1er janvier 2030. Les cancers les plus prévalents en 2019 sont la prostate (3 650 030), le côlon et le rectum (776 120) et le mélanome (684 470) chez les hommes, et le sein (3 861 520), le corps utérin (807 860) et le côlon et le rectum (768 650) chez les femmes. De nombreux survivants du cancer doivent faire face aux effets physiques du cancer et de son traitement, ce qui peut entraîner des déficiences fonctionnelles et cognitives ainsi que d’autres séquelles psychologiques et économiques. Parmi les survivants, les effets tardifs et à long terme, tels que les cancers ultérieurs, sont préoccupants. Les informations sur les complications tardives et à long terme au niveau de la population sont toutefois limitées.

La reconnaissance des cancers primaires multiples remonte à 1921, lorsqu’un rapport a montré qu’il y avait 4,7 % de cancers primaires multiples trouvés sur 3 000 cas de malignité. De nombreux facteurs peuvent influencer le nombre de cancers primaires multiples rapportés, notamment la définition utilisée, la population de patients étudiée et la durée du suivi. En fonction de la définition, la fréquence globale rapportée des cancers primaires multiples varie entre 2 % et 17 %. Les registres utilisent diverses règles pour distinguer les cancers qui sont de nouveaux cas de ceux qui sont une extension d’un cancer existant. Les deux définitions les plus fréquemment utilisées sont celles du programme SEER et de l’IACR/IARC. La base de données SEER prend en compte l’histologie, le site, la latéralité et le temps écoulé depuis le diagnostic initial pour identifier les cancers primaires multiples et considère les tumeurs uniques de différentes parties du même organe (par exemple, le côlon) comme des sites multiples. Les règles de l’IACR/IARC sont plus exclusives ; une seule tumeur est enregistrée pour un organe, indépendamment du temps, à moins qu’il y ait des différences histologiques. La base de données SEER recommande l’utilisation d’une période de 2 mois pour distinguer les primitifs multiples synchrones et métachrones, alors que le CIRC suggère une période de 6 mois. Les règles du programme SEER sont principalement utilisées par les registres du cancer nord-américains, tandis que les règles de l’IACR et du CIRC sont utilisées au niveau international. Une définition sommaire des cancers primaires multiples est incluse dans le tableau.

Facteurs étiologiques

Le cancer, un processus en plusieurs étapes d’initiation, de promotion, de transformation maligne et de progression, implique souvent des dommages à l’ADN. Des mutations dans des zones critiques de gènes qui régulent la croissance cellulaire, la mort cellulaire ou la réparation de l’ADN peuvent conduire à la croissance sélective de lignées cellulaires endommagées et à l’accumulation d’autres dommages génétiques. Lorsque suffisamment de dommages s’accumulent dans l’ADN, un cancer peut se développer. Les facteurs associés à un risque accru de développer plus d’un cancer primaire peuvent inclure la susceptibilité génétique et les syndromes familiaux de cancer, les expositions environnementales et le mode de vie (par exemple, le tabac, la consommation d’alcool), les facteurs hormonaux, les déficiences immunitaires et les infections, les effets cancérigènes des traitements antérieurs du cancer, et enfin, l’interaction entre tous ces facteurs.

Susceptibilité génétique et syndromes familiaux de cancer

Environ 1 % à 2 % de tous les cancers sont associés à des syndromes héréditaires de cancer. Les personnes touchées présentent une mutation germinale héréditaire dans chaque cellule, qui peut être apparue tôt dans le développement. Beaucoup de ces syndromes sont autosomiques dominants, avec une probabilité de 50 % qu’une personne porteuse du gène le transmette à son enfant. L’identification d’une mutation germinale chez un survivant du cancer laisse présager un risque accru de certains cancers secondaires primaires. Les syndromes de prédisposition au cancer les plus pertinents dans le cadre des soins oncologiques de routine sont le syndrome du cancer héréditaire du sein et de l’ovaire, le syndrome de Lynch/cancer du côlon héréditaire sans polypose, la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 et de type 2, la maladie de von Hippel-Lindau et le syndrome de Li-Fraumeni. Les syndromes cancéreux héréditaires doivent être suspectés lorsque plusieurs générations d’une famille se voient diagnostiquer certains cancers à un âge relativement jeune ou lorsque plusieurs individus d’une famille développent plusieurs cancers primaires. Lorsqu’un syndrome cancéreux héréditaire est suspecté, un conseil génétique doit être discuté car cela peut permettre d’identifier des mutations dans des gènes de susceptibilité au cancer connus.

Expositions liées à l’environnement et au mode de vie

Les influences de l’environnement et du mode de vie, comme le tabagisme, la consommation excessive d’alcool et les habitudes alimentaires, peuvent jouer un rôle important dans le développement de cancers primaires multiples. Le tabagisme est l’une des causes les plus reconnues de cancers primaires multiples, avec des associations fortes entre les cancers du poumon et des voies aérodigestives supérieures (cavité buccale, pharynx, larynx et œsophage). Les survivants du cancer du poumon présentent également des risques accrus de cancers de la tête et du cou, de la vessie et de seconds cancers primaires du poumon. Cela reflète un phénomène appelé « cancérisation du champ », dans lequel certaines des multiples plaques de cellules transformées dans les voies respiratoires et urinaires peuvent évoluer vers un second cancer (ou plus). D’autres cancers liés au tabagisme sont l’estomac, le foie, le pancréas, le rein, le col de l’utérus et la leucémie myéloïde. La consommation d’alcool a été associée à un risque accru de cancers, notamment de la cavité buccale et du pharynx, de l’œsophage, du foie, du côlon, du larynx et du sein féminin. Pour certains cancers, les risques associés à la consommation excessive d’alcool et au tabagisme sont beaucoup plus élevés que pour l’une ou l’autre exposition seule. On estime que les cancers liés au tabac et à l’alcool représentent plus de 35 % de toutes les affections malignes ultérieures. Les facteurs alimentaires et le fait d’être en surpoids ou obèse se reflètent dans l’agrégation des cancers du sein, du corps utérin, de l’ovaire, du côlon, des œsophages, de la vésicule biliaire, du rein, du pancréas et de la thyroïde.

Facteurs hormonaux

Les facteurs hormonaux jouent un rôle important dans le développement du cancer du sein féminin et de plusieurs cancers de l’appareil reproducteur féminin. Les individus peuvent avoir un risque accru de développer des cancers primaires multiples en raison de facteurs hormonaux. Des études sur les cancers primaires multiples ont révélé des augmentations des risques relatifs pour les cancers du sein, de l’ovaire et du corps utérin, qui peuvent être attribuables à des facteurs de risque hormonaux communs liés aux antécédents menstruels et de grossesse et à l’utilisation de médicaments hormonaux. Cela peut résulter non seulement de facteurs liés aux antécédents menstruels et de grossesse, mais aussi de l’utilisation de médicaments hormonaux et de facteurs de susceptibilité génétique qui augmentent le risque de plusieurs cancers.

Déficience immunitaire et infection

Certaines preuves établies et croissantes soutiennent un rôle causal de la déficience immunitaire et des infections dans l’augmentation du risque de cancers primaires et secondaires. Les syndromes d’immunodéficience, qu’ils soient acquis ou hérités, ont été associés à un risque accru de lymphome non hodgkinien, de sarcome de Kaposi et de cancer épidermoïde sur les zones de la peau exposées au soleil. Les infections au papillomavirus humain (HPV) sont la principale cause du cancer du col de l’utérus et ont été impliquées dans d’autres cancers du tractus anogénital (c’est-à-dire la vulve, le vagin, le périnée, l’anus, le pénis) pour lesquels il existe des preuves d’un risque mutuellement accru. Le VPH, en particulier le VPH-16, a été impliqué dans les cancers oropharyngés. Les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) présentent un risque accru de lymphome non hodgkinien, de sarcome de Kaposi et de cancer du col de l’utérus et de l’anus. Bien que des rapports de cas documentent des cancers multiples chez les personnes infectées par le VIH, le risque relatif de tumeurs primaires multiples chez les patients présentant une immunodéficience liée au VIH est inconnu.

Effets cancérigènes des traitements antérieurs du cancer

Le potentiel cancérigène de la chimiothérapie et de la radiothérapie est bien connu. L’association entre certains agents de chimiothérapie alkylants et le risque de développer une leucémie aiguë, qui survient généralement dans les 10 premières années après le traitement, est bien établie. Les autres classes de médicaments associées à un risque accru de leucémie myéloïde aiguë comprennent les inhibiteurs de la topoisomérase II, les anthracyclines et les thérapies à base de platine. Les seconds cancers associés à la radiothérapie comprennent la leucémie aiguë, la leucémie myéloïde chronique et les cancers du sein, du poumon, de la thyroïde et de la peau non mélanome. Les seconds cancers des os et des tissus conjonctifs (mous) surviennent à l’intérieur ou à proximité de la zone irradiée chez les patients traités par des radiations à forte dose. La dose et le type de rayonnement, la susceptibilité intrinsèque des tissus exposés et les caractéristiques des patients influencent le risque de cancers associés aux rayonnements. Le risque est généralement plus élevé lorsque les tissus en développement sont exposés à un plus jeune âge.

Pertinence clinique pour l’oncologue praticien

Selon la définition, la fréquence des primitifs multiples est comprise entre 2% et 17%. Le nombre de patients atteints de cancers primaires multiples semble augmenter d’après le programme SEER du National Cancer Institute. Avec les progrès de la détection précoce, des soins de soutien et des traitements anticancéreux efficaces, ainsi qu’avec un suivi plus long, le nombre de cancers primaires multiples continuera à augmenter. Au cours des dernières décennies, les augmentations significatives du taux de survie relative à 5 ans pour tous les cancers continuent d’être compensées par les effets tardifs à long terme du cancer et de son traitement. L’une des séquelles les plus dangereuses pour la vie est le diagnostic d’un nouveau cancer. Les patients ayant déjà reçu un diagnostic de cancer subissent généralement plusieurs tests et examens de suivi, souvent sur une période de plusieurs années, afin d’exclure toute rechute de leur maladie. Avec l’utilisation croissante de méthodes d’imagerie plus sophistiquées et plus sensibles, telles que la TEP/TDM, de plus en plus de survivants du cancer présentent de nouvelles lésions suspectes dans la thyroïde, le côlon, le sein, l’œsophage, les voies biliaires, la tête et le cou, qui auraient pu passer inaperçues autrement. Les oncologues praticiens doivent être conscients de cette présentation assez fréquente chez leurs patients en surveillance du cancer et surveiller les caractéristiques cliniques qui peuvent être indicatives d’un second cancer primaire. Un schéma de propagation métastatique tardif et atypique pour une tumeur primaire donnée, une charge tumorale/des niveaux de marqueurs tumoraux discordants, de nouvelles lésions métastatiques uniques et isolées, une exposition continue à des carcinogènes environnementaux (par exemple, le tabagisme, l’alcool) et des antécédents de chimiothérapie carcinogène antérieure (par exemple, l’étoposide, les anthracyclines) ou de radiothérapie peuvent être certaines des manifestations indiquant la présence d’un second cancer primaire.

Après confirmation histologique d’un second cancer primaire, la décision d’un traitement actif peut être difficile dans la présentation d’un second cancer primaire avancé et chirurgicalement non résécable. Le défi consiste à trouver une stratégie thérapeutique anticancéreuse qui couvre les deux types de cancer sans toxicité accrue ou interactions pharmacologiques pertinentes et sans impact négatif sur le résultat global. Il n’existe pas de lignes directrices bien établies et fondées sur des preuves dans ce contexte. Ces patients sont toujours exclus des essais cliniques en raison des critères d’admissibilité, à moins qu’ils n’aient été traités avec succès il y a au moins 3 à 5 ans et qu’ils aient atteint un grade/stade bas. Pour refléter davantage une population réelle et permettre la participation aux essais cliniques de patients ayant des antécédents de second cancer primaire, les critères d’exclusion, en particulier pour les essais cliniques de phase initiale, devraient être modifiés pour n’exclure que les patients qui ont actuellement besoin d’un traitement anticancéreux actif. Certes, cela peut ajouter une complexité marquée à l’évaluation de l’efficacité et de la progression et peut donc ne pas convenir aux essais cliniques de phase III. En outre, on manque de données fiables sur l’innocuité et l’efficacité des interactions médicamenteuses des options de traitement antinéoplasique (c’est-à-dire cytotoxique, biologique, immunothérapie) envisagées pour un patient donné. Les décisions sur l’opportunité et la manière de traiter ces patients doivent être fondées sur des discussions multidisciplinaires au sein d’un conseil de gestion des tumeurs et doivent être individualisées.

L’amélioration des connaissances sur les patients atteints de cancer héréditaire et les survivants du cancer permettra, on l’espère, de développer des mesures de gestion et de surveillance spécifiques. Peu d’études se sont penchées spécifiquement sur la prévention des cancers primaires multiples chez les survivants du cancer. Il n’existe pas non plus de lignes directrices spécifiques pour le dépistage dans ce contexte. Actuellement, il est recommandé à tous les survivants du cancer de suivre les directives nationales applicables au dépistage du cancer pour les personnes à risque moyen dans la population générale (c’est-à-dire, pas les survivants du cancer), telles que celles fournies par l’American Cancer Society, l’American Society of Clinical Oncology, le National Comprehensive Cancer Network et l’US Preventive Services Task Force.

Comment sont définis les primitifs multiples ?

– Un cancer d’un site et d’un type histologique (composition microscopique des cellules et/ou des tissus) différent de celui du cancer d’origine est considéré comme un primitif distinct.

– Les cancers de différents types histologiques dans le même site sont considérés comme des primitifs distincts, qu’ils soient diagnostiqués au même moment ou à des moments différents.

– Un nouveau cancer du même site ou de la même histologie qu’un cancer antérieur est considéré comme le même cancer primaire s’il est diagnostiqué dans les 2 mois ou comme un cancer primaire distinct s’il est diagnostiqué après 2 mois, sauf si le dossier médical indique spécifiquement qu’il s’agit d’une maladie récurrente ou métastatique.

– Si un organe est apparié, chaque membre de la paire est généralement considéré comme un site distinct.

– Les exceptions importantes à ces règles générales comprennent la plupart des types histologiques de cancer de la prostate et de la vessie, pour lesquels les tumeurs multiples sont déclarées comme un seul primaire avec la date de la première lésion invasive.

– Un ensemble différent de règles est utilisé pour déterminer les primaires multiples des systèmes lymphatique et hématopoïétique (la production de cellules sanguines).

Reproduit de Société américaine du cancer. Faits sur le cancer &Chiffres 2009.

Enfin, il est important que les patients chez qui un cancer a été diagnostiqué disposent d’informations sur les éventuels effets tardifs et à long terme du traitement et sur leurs symptômes, ainsi que sur les signes possibles de récidive et de seconde tumeur. Un plan de suivi guidé par le médecin doit inclure des informations sur les dépistages recommandés du cancer, la surveillance des récidives et le calendrier des tests et examens à effectuer. En plus des recommandations spécifiques à leur cancer primaire, à l’âge au moment du diagnostic initial et aux risques potentiels liés au traitement, il est important que les survivants du cancer suivent les recommandations pour la prévention et la détection précoce du cancer dans la population générale, y compris l’évitement ou l’arrêt du tabac, l’activité physique, la nutrition et l’alimentation, le poids santé et tous les dépistages standard du cancer.

Conclusion

Dans l’ensemble, l’incidence des cancers primaires multiples augmente en raison de la détection accrue des cancers à un stade précoce et des progrès dans le traitement du cancer. Différents mécanismes tels que les antécédents familiaux, les défauts génétiques, les facteurs hormonaux, l’alcool, le tabac et les influences environnementales ont été impliqués dans le développement des cancers primaires multiples. Le diagnostic et le traitement des cancers multiples restent un défi en raison des définitions variables des cancers primaires multiples, de l’absence de directives spécifiques en matière de dépistage et de l’absence de directives de traitement bien établies. La prise en charge de ces patients doit être individualisée par une approche multidisciplinaire. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre et définir les questions de prévention, de dépistage, de diagnostic, de traitement et de survie dans ce domaine.

Divulgation financière : Les auteurs n’ont aucun intérêt financier significatif ou autre relation avec le fabricant de tout produit ou fournisseur de tout service mentionné dans cet article.

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