Les tumeurs neuroendocrines (TNE) constituent une vaste famille de tumeurs classées selon leur site d’origine et leurs caractéristiques histologiques. Selon une analyse de la base de données Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), l’incidence des TNE aux États-Unis a été estimée à 5,25/100 000 en 2004 ; il s’agit probablement d’une sous-estimation, étant donné que ces tumeurs ne sont souvent pas signalées ou diagnostiquées. Les carcinoïdes bronchiques représentent 25 à 30 % de toutes les TNE, tandis que les TNE gastro-entéro-pancréatiques (GEP) en représentent 65 à 70 %. Dans le tractus gastro-intestinal, les sites d’origine les plus courants sont l’intestin grêle (y compris l’appendice), l’estomac et le rectum.Rarement, le thymus et d’autres sites peuvent également être touchés.

Les preuves accumulées montrent que les TNE pancréatiques sont biologiquement et cliniquement distinctes des autres TNE et ne doivent donc pas être regroupées avec ces dernières. De même, le terme « carcinoïde » ne doit pas être utilisé pour décrire les TNE pancréatiques, bien qu’il soit utilisé pour d’autres TNE. Sur la base de la différenciation tumorale, la classification 2010 de l’Organisation mondiale de la santé a regroupé les TNE en tumeurs bien différenciées (de grade faible ou intermédiaire) ou peu différenciées (de grade élevé). Bien qu’un débat considérable se poursuive concernant les seuils les plus pertinents sur le plan clinique pour cette classification, les TNE GEP présentant un indice mitotique de < 2 mitoses par 10 champs de haute puissance (HPF) et un indice Ki-67 de < 3 % sont considérées comme étant de bas grade, et les TNE présentant un indice mitotique de 2 à 20 mitoses par 10 HPF et un indice Ki-67 de 3 à 20 % sont de grade intermédiaire. Les carcinoïdes pulmonaires et thymiques sont considérés comme étant soit typiques, avec un indice mitotique de < 2 mitoses par HPF et sans nécrose, soit atypiques, avec un indice mitotique de 2-10 mitoses par HPF et avec des foyers de nécrose notés. Les TNE présentant un indice mitotique et/ou un indice Ki-67 plus élevés sont classées comme étant de haut grade ou peu différenciées. Les TNE peuvent être fonctionnelles, produisant des hormones qui provoquent des symptômes tels que le syndrome carcinoïde classique (bouffées vasomotrices intermittentes, diarrhée), ou dans le cas des TNE pancréatiques, des symptômes attribuables à un excès d’insuline, de glucagon, de gastrine ou d’autres peptides. Les TNE peuvent également être asymptomatiques ou non fonctionnelles. Ainsi, la prise en charge des TNE comporte deux volets, axés sur le soulagement des symptômes dans le cas des tumeurs fonctionnelles et sur le contrôle de la progression oncologique chez tous les patients.

La résection chirurgicale (ou endoscopique, lorsque cela est possible) est le traitement de choix pour la plupart des TNE locorégionales. Dans le cas des carcinoïdes intestinaux, une résection chirurgicale de l’intestin, une lymphadénectomie régionale et un examen minutieux de l’ensemble de l’intestin sont recommandés pour rechercher des lésions supplémentaires. Dans le cas de carcinoïdes appendiculaires et rectaux retirés respectivement par appendicectomie simple ou endoscopie, une chirurgie supplémentaire est recommandée en présence de caractéristiques de mauvais pronostic, notamment une invasion lymphovasculaire et des caractéristiques histologiques atypiques, et/ou pour des tumeurs de plus de 2 cm. Chez les patients atteints de maladie oligométastatique, la résection de toute la maladie visible est associée à une survie prolongée, mais la maladie réapparaîtra dans la majorité des cas, généralement dans les 5 ans. Il est impossible de déterminer si l’amélioration des résultats est due à la sélection des patients de bon pronostic pour la chirurgie ou à l’effet de débulking de la résection en l’absence d’études prospectives et contrôlées. Les médecins traitants doivent également être conscients des autres complications locales potentielles des TNE de l’intestin grêle, notamment l’obstruction intestinale due à une lésion primaire de grande taille, la traction du mésentère ou l’ischémie due à une atteinte vasculaire due à une lymphadénopathie régionale, qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale. En outre, la cardiopathie carcinoïde est une complication sous-estimée et doit être envisagée chez les patients atteints du syndrome carcinoïde présentant des symptômes cardiaques et chez ceux qui subissent des interventions chirurgicales.

Tous les patients présentant des symptômes secondaires à la production d’hormones doivent être mis sous analogues de la somatostatine dès le diagnostic. Une analyse récente exploitant les données de la base de données SEER-Medicare suggère que les patients atteints du syndrome carcinoïde peuvent être sous-traités, en particulier au début de la maladie chez les patients âgés. En outre, le sous-traitement semble être associé à une survie inférieure. Parmi les analogues de la somatostatine disponibles (lanréotide, octréotide et pasiréotide), seul l’octréotide (disponible sous forme de formulation à libération prolongée administrée par voie intramusculaire une fois par mois, ou sous forme de formulations à courte durée d’action en cas de symptômes ponctuels) est actuellement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le contrôle des symptômes hormonaux associés aux TNE. Les patients peuvent avoir besoin d’octréotide à courte durée d’action en plus de l’octréotide LAR, généralement 100-250 μg jusqu’à 3 fois par jour pour les symptômes de percée, en particulier pendant les 10 à 14 premiers jours après l’injection de LAR en attendant les niveaux thérapeutiques. Chez les patients présentant des symptômes progressifs ou mal contrôlés, les doses d’analogues de la somatostatine peuvent être augmentées au besoin ; un traitement dirigé vers le foie, comme l’ablation par radiofréquence, la radioembolisation, la chimioembolisation et, rarement, le débulking chirurgical, peut également être envisagé au besoin.

La prudence est de mise chez les patients recevant des analogues de la somatostatine par voie IM, comme l’octréotide LAR, afin d’assurer une technique appropriée. Dans une étude menée par notre groupe, jusqu’à 50 % des injections ont potentiellement été délivrées de manière inappropriée, formant des dépôts sous-cutanés qui ont été repérés sur les tomodensitogrammes. De plus, les patients peuvent continuer à souffrir de diarrhée lorsqu’ils reçoivent des analogues de la somatostatine ; il ne faut pas oublier que cela peut être dû à d’autres facteurs que le syndrome carcinoïde, comme des résections intestinales antérieures, un dysfonctionnement autonome dû à des chirurgies antérieures et une insuffisance pancréatique exocrine causée par l’octréotide (qui peut être traitée avec des suppléments d’enzymes pancréatiques, comme les capsules de pancrélipase). Le traitement systémique pour le contrôle tumoral des tumeurs carcinoïdes métastatiques non résécables du poumon, de l’appareil digestif et du pancréas varie considérablement. Ainsi, chez les patients atteints de TNE de source inconnue (jusqu’à 13% de tous les patients atteints de TNE selon une étude de la base de données SEER), il faut essayer d’identifier l’origine du néoplasme, en se basant sur l’histologie de la tumeur, l’imagerie et/ou l’endoscopie (en particulier pour établir si un patient a ou non une TNE pancréatique primaire) pour aider à guider les décisions de traitement. Il existe une controverse concernant le moment optimal pour l’initiation du traitement pour le contrôle oncologique (au moment du diagnostic ou de la progression). Ces décisions sont basées sur l’analyse des risques et des avantages potentiels. Dans notre pratique, nous avons tendance à suivre de près les patients présentant une maladie indolente et de faible volume, avec des scanners périodiques, et à initier le traitement au moment de la progression. Ceux qui ont des tumeurs de grand volume et/ou des cours cliniques plus agressifs, qui peuvent être à risque de développer des symptômes ou un dysfonctionnement d’organe avec la progression, se voient proposer une thérapie immédiatement.

TNEG

Sur la base de l’étude de phase III PROMID qui a montré un bénéfice avec l’octréotide LAR par rapport au placebo chez les patients atteints de carcinoïdes de l’intestin grêle, en ce qui concerne le critère principal de temps jusqu’à la progression (14,3 mois contre 6 mois ; P = 0,000072), le rôle des analogues de la somatostatine a été bien établi pour le contrôle de la maladie. L’essai CLARINET, récemment conclu, a étendu l’utilisation des analogues de la somatostatine au groupe plus large des TNE GEP, car il a montré un bénéfice en termes de survie sans progression (SSP) avec le lanréotide par rapport au placebo dans cette population de patients (non atteint vs 18 mois ; P = 0,002), bien que la majorité des patients présentaient des TNE pancréatiques ou des carcinoïdes de l’intestin grêle. Le lanréotide (administré par injection sous-cutanée profonde une fois par mois) est actuellement en attente d’une autorisation de la FDA pour cette indication sur la base de ces résultats ; étant donné qu’il est administré par injection sous-cutanée profonde, il constitue une option potentielle pour les patients qui peuvent avoir des difficultés avec les injections IM d’octréotide LAR. Bien que l’interféron soit une option thérapeutique de sauvetage potentielle après l’échec des analogues de la somatostatine pour les patients atteints de carcinoïdes, son utilisation est limitée, étant donné son profil d’effets secondaires. L’essai de phase III RADIANT-2, qui a randomisé les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives et fonctionnelles entre l’octréotide LAR et l’évérolimus, un inhibiteur de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), a démontré une amélioration de 5,1 mois de la SSP médiane avec l’ajout de l’évérolimus. Cependant, cette amélioration n’a pas atteint le seuil prédéfini de signification statistique ; par conséquent, l’évérolimus n’est actuellement pas approuvé par la FDA pour le traitement des tumeurs carcinoïdes fonctionnelles. Les données de la même étude ont également montré que l’ajout d’évérolimus à l’octréotide diminuait significativement la sécrétion hormonale. Les résultats de l’étude RADIANT-4 (NCT01524783), dont le recrutement est terminé, permettront de déterminer le rôle de l’évérolimus dans les TNE non pancréatiques d’origine intestinale et pulmonaire. Notre préférence est de recruter des patients atteints de TNE gastro-intestinales non pancréatiques dont la maladie a progressé sous analogues de la somatostatine dans des essais cliniques lorsque cela est possible.

Bien que les TNE pancréatiques aient une évolution clinique plus agressive, les progrès récents ont fourni des options de traitement supplémentaires importantes qui modifient l’histoire naturelle de cette maladie. De grandes études de phase III contrôlées par placebo chez des patients atteints de TNE pancréatiques ont montré une amélioration de la SSP avec des agents ciblés tels que l’évérolimus (11 mois contre 4,6 mois ; P < .001) et le sunitinib, un inhibiteur multi-tyrosine kinase du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) (11,4 mois contre 5,5 mois ; P < .001). Des études rétrospectives et de petites études prospectives randomisées suggèrent que les TNE pancréatiques répondent également à la chimiothérapie cytotoxique : une série du MD Anderson Cancer Center a montré des taux de réponse allant jusqu’à 39% avec le fluorouracil, la doxorubicine et la streptozocine. De plus petites séries ont suggéré une activité du temozolomide en combinaison avec de multiples agents ; cependant, le temozolomide n’a jamais été évalué prospectivement en tant qu’agent unique. Son rôle est actuellement exploré dans l’essai randomisé de phase II Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2211 (temozolomide vs temozolomide et capécitabine ; NCT01824875).

Nous choisissons généralement le traitement en fonction du scénario clinique. Par exemple, les patients présentant une maladie de haut volume ou des TNE pancréatiques à la limite de la résécabilité se voient proposer une chimiothérapie d’attaque pour débuller, tandis que d’autres patients se voient proposer soit un analogue de la somatostatine, soit un agent ciblé, en fonction de leurs comorbidités et du profil d’effets secondaires du médicament. Le sunitinib est associé à l’hypertension, ce qui reflète son activité anti-VEGF, tandis que l’évérolimus peut provoquer une hyperglycémie ; ainsi, les patients dont le diabète sucré n’est pas contrôlé peuvent être mis sous sunitinib, tandis que ceux qui souffrent d’hypertension sont mieux adaptés au traitement par l’évérolimus. Contrairement aux TNE pancréatiques, les autres carcinoïdes gastro-intestinaux ne répondent pas aux agents chimiothérapeutiques, qui ne sont pas typiquement utilisés dans ces contextes.

Carcinoïdes bronchiques et thymiques

Contrairement aux TNE GEP, il n’y a pas de directives pour aider à orienter le traitement des carcinoïdes bronchiques et thymiques avancés. La chimioradiation a été suggérée comme une possibilité dans les cas localement avancés et non résécables. Cependant, dans une analyse rétrospective de la base de données SEER sur les carcinoïdes thymiques, la radiation n’a pas montré de bénéfice en termes de survie. En fait, la survie globale était significativement plus mauvaise chez les patients ayant reçu des radiations. Cela peut être dû à un biais de sélection, les patients présentant une maladie plus avancée ou une résection incomplète étant plus susceptibles de recevoir des rayons. Les patients atteints d’une maladie métastatique évolutive ont été traités par des analogues de la somatostatine, des agents chimiothérapeutiques tels que la thérapie à base de platine ou le témozolomide, ou des agents ciblés tels que l’évérolimus ou le bevacizumab dans de petites séries de cas et d’essais ; cependant, aucun de ces agents n’a été testé dans des essais randomisés. L’essai en cours LUNA (NCT01563354) compare le pasiréotide LAR, l’évérolimus ou l’association dans les TNE pulmonaires et thymiques.

Autres options thérapeutiques

Les approches transartérielles, telles que l’embolisation transartérielle, la chimioembolisation transartérielle et la radioembolisation transartérielle, sont des options qui peuvent être utiles pour le contrôle des symptômes et de la maladie chez les patients atteints d’une maladie diffuse, non résécable et prédominante au niveau du foie. Cependant, les essais randomisés évaluant ces modalités font défaut. La thérapie par radionucléides des récepteurs peptidiques (PRRT) est une thérapie expérimentale basée sur la forte prévalence des récepteurs de la somatostatine sur les cellules TNE, et a montré des bénéfices dans des études à un seul bras. Des essais randomisés, notamment NETTER-1 (PRRT à base de lutétium-177 vs octréotide à forte dose chez des patients atteints de TNE progressives de l’intestin moyen ; NCT01578239) et CASTOR (PRRT vs interféron dans les TNE GI non pancréatiques présentant une résistance aux analogues de la somatostatine ; NCT01860742), fourniront davantage d’informations concernant l’efficacité et la sécurité de cette approche.

Conclusion

La gestion des TNE nécessite un examen pathologique adéquat pour déterminer la différenciation et le grade de la tumeur, suivi d’une évaluation pour une résection curative. Chez les patients présentant des TNE avancées et non résécables, il existe plusieurs options thérapeutiques ; celle qui peut être envisagée dépend du site d’origine de la tumeur. Envisager un analogue de la somatostatine chez tous les patients atteints de tumeurs fonctionnelles avancées. Des données récentes suggèrent que les analogues de la somatostatine retardent la progression oncologique des TNE GEP. L’évérolimus et le sunitinib ont tous deux montré un bénéfice robuste pour les patients atteints de TNE pancréatiques avancées. La chimiothérapie cytotoxique dans les TNE pancréatiques doit être réservée aux patients présentant une maladie volumineuse, symptomatique ou progressive. Le rôle de l’évérolimus dans les TNE non pancréatiques est en cours d’évaluation par l’étude RADIANT-4.

Divulgation financière : Le Dr Yao est consultant pour Novartis et Ipsen, et a reçu un soutien à la recherche de Novartis. Le Dr Dasari n’a aucun intérêt financier significatif ou autre relation avec les fabricants de produits ou les fournisseurs de services mentionnés dans cet article.

1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. Cent ans après « carcinoïde » : épidémiologie et facteurs pronostiques des tumeurs neuroendocrines dans 35 825 cas aux États-Unis. J Clin Oncol. 2008;26:3063-72.

2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer. 2003;97:934-59.

3. Clark OH, Benson AB, 3rd, Berlin JD, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology : neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7:712-47.

4. Glazer ES, Tseng JF, Al-Refaie W, et al. Long-term survival after surgical management of neuroendocrine hepatic metastases. HPB (Oxford). 2010;12:427-33.

5. Shen C, Shih YC, Xu Y, Yao JC. Utilisation de l’octréotide à longue durée d’action répétable chez les patients âgés atteints du syndrome carcinoïde et résultats de survie : une analyse basée sur la population. Cancer. 2014;120:2039-49.

6. Boyd AE, DeFord LL, Mares JE, et al. Améliorer le taux de réussite des injections intramusculaires fessières. Pancréas. 2013;42:878-82.

7. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Étude prospective, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur l’effet de l’octréotide LAR dans le contrôle de la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines métastatiques de l’intestin moyen : un rapport du groupe d’étude PROMID. J Clin Oncol. 2009;27:4656-63.

8. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371:224-33.

9. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, et al. Éverolimus plus octréotide à action prolongée répétable pour le traitement des tumeurs neuroendocrines avancées associées au syndrome carcinoïde (RADIANT-2) : une étude randomisée, contrôlée par placebo, de phase 3. Lancet. 2011;378:2005-12.

10. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus pour les tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées. N Engl J Med. 2011;364:514-23.

11. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Le malate de sunitinib pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancréatiques. N Engl J Med. 2011;364:501-13.

12. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al. Fluorouracil, doxorubicine et streptozocine dans le traitement des patients atteints de carcinomes endocrines pancréatiques localement avancés et métastatiques. J Clin Oncol. 2004;22:4762-71.

13. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al. Streptozocine-doxorubicine, streptozocine-fluorouracil ou chlorozotocine dans le traitement du carcinome avancé des cellules des îlots. N Engl J Med. 1992;326:519-23.

14. Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA. La streptozocine seule comparée à la streptozocine plus le fluorouracil dans le traitement du carcinome avancé des cellules des îlots. N Engl J Med. 1980;303:1189-94.

15. Gaur P, Leary C, Yao JC. Tumeurs neuroendocrines thymiques : une analyse de la base de données SEER de 160 patients. Ann Surg. 2010;251:1117-21.