Malgré l’amélioration récente des stratégies diagnostiques1 et thérapeutiques,2 l’endocardite infectieuse (EI) est toujours associée à une mortalité hospitalière élevée, allant de 16 % à 25 %,3-5 et à une incidence élevée d’événements emboliques (EE), allant de 13 % à 49 %.6 Ces larges gammes de complications soulignent l’hétérogénéité de la maladie et le besoin crucial d’une stratification du risque de base afin d’orienter une prise en charge agressive vers des sous-ensembles de patients à haut risque. Cependant, les études précédentes qui ont tenté d’identifier les prédicteurs de base de la mortalité5,7-14 et de l’embolie8,10,13,15-19 ont donné des résultats contradictoires. En particulier, malgré le rôle clé joué par l’échocardiographie dans le diagnostic de l’EI1, sa valeur pronostique a été remise en question, notamment celle des caractéristiques de la végétation, à savoir sa longueur et sa mobilité. Alors que certains auteurs ont rapporté un risque accru d’EI et/ou de mortalité chez les patients présentant une végétation large et mobile,9,10,13,17-19 d’autres n’ont pas trouvé une telle corrélation.8,11,14Plusieurs raisons peuvent expliquer ces résultats contradictoires, notamment l’évolution de la maladie dans le temps,4,21 la conception rétrospective de certaines études,5,7-9,11-16,21 le petit nombre de patients,8-11 la définition hétérogène de l’EI,8-12,18 la sous-utilisation de l’échocardiographie transœsophagienne (ETO),8,9,12,16 qui améliore la sensibilité de la détection de la végétation,2 et l’inclusion des EE survenues avant l’échocardiographie au lieu des événements postérieurs au diagnostic.10,15,19 Par la suite, aucun accord général n’émerge des lignes directrices actuellement disponibles,22,23 qui donnent des recommandations discordantes en ce qui concerne les indications chirurgicales sur la base de la longueur de la végétation.

Pour résoudre ces questions, nous avons entrepris une grande étude prospective multicentrique de patients ayant un diagnostic définitif d’EI selon les critères de diagnostic actuels à l’époque contemporaine, avec une utilisation systématique de l’ETO, pour évaluer la valeur prédictive des paramètres cliniques et échocardiographiques sur le risque ultérieur d’embolie et de décès. Nous avons émis l’hypothèse qu’en plus des variables cliniques et microbiologiques, l’échocardiographie fournit une stratification précise du risque de base des patients diagnostiqués avec une EI.

Méthodes

Échantillon de patients

De janvier 1993 à mars 2003, tous les patients consécutifs admis dans 4 centres européens de référence avec un diagnostic suspecté d’EI étaient éligibles pour l’entrée dans l’étude (n=613). Le seul critère d’exclusion était l’EI du stimulateur cardiaque (n=34). Le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les patients participants, comme l’exige le comité d’examen institutionnel dans le cadre d’un protocole approuvé. Un contrôle mensuel des bases de données d’échocardiographie et de microbiologie de tous les patients hospitalisés pour une suspicion d’EI a été effectué par chaque centre pour s’assurer qu’un échantillon consécutif de tous les diagnostics définitifs était obtenu. Les hémocultures, l’évaluation sérologique, l’échocardiographie transthoracique (ETT), l’ETO et les tomodensitométries cérébrale et thoraco-abdominale ont été systématiquement réalisées dans les 48 heures suivant l’admission chez tous les patients sauf 7, qui ont subi une échographie abdominale et pas de tomodensitométrie en raison d’une grave insuffisance rénale. Les patients ayant reçu un diagnostic définitif d’EI selon les critères de l’Université Duke1 ont formé la cohorte prospective finale (n=384). L’antibiothérapie a été débutée immédiatement après le diagnostic.

Données cliniques

Les paramètres cliniques et biologiques suivants ont été recueillis prospectivement au moment du diagnostic et pendant l’hospitalisation : âge, sexe, fièvre (température >38°C), antécédents de cardiopathie, toxicomanie intraveineuse, infection par le VIH, diabète, antécédents de cancer, comorbidité24, insuffisance cardiaque congestive (ICC) modérée ou sévère diagnostiquée selon la description précédente25, et créatinine sérique >2 mg/dL. Une chirurgie précoce a été définie comme un remplacement ou une réparation de la valve effectuée au cours de l’antibiothérapie.

Échocardiographie

TTE et ETO ont été effectuées dans tous les cas, comme précédemment rapporté,19 et ont été examinées par 2 échocardiographistes expérimentés, en aveugle du statut clinique des patients. Les données échocardiographiques comprenaient la présence, la longueur maximale et la mobilité de la végétation.19 Les mesures de la longueur de la végétation ont été effectuées dans différents plans, et la longueur maximale a été utilisée. En présence de plusieurs végétations, la plus grande longueur a été utilisée pour l’analyse. La mobilité a été évaluée à l’aide d’une échelle à 4 points9, comme suit : absente, végétation fixe sans mouvement indépendant détectable ; faible, végétation avec une base fixe mais avec un bord libre mobile ; modérée, végétation pédonculée qui reste dans la même chambre tout au long du cycle cardiaque ; et grave, végétation prolabante qui traverse le plan de coaptation des folioles pendant le cycle cardiaque. Un abcès a été défini comme une zone épaissie ou une masse avec un aspect hétérogène échogène ou écholucide.26 Les régurgitations valvulaires ont été évaluées de façon semi-quantitative.27,28 Les données échocardiographiques ont été stockées électroniquement et utilisées sans modification pour les analyses ultérieures.

Points finaux

Les points finaux étaient les événements emboliques survenus avant ou après le début de l’antibiothérapie (EE totale), les événements emboliques survenus après le début de l’antibiothérapie (nouvelle EE) et la mortalité à 1 an. Le diagnostic d’EE était basé sur des données cliniques ou tomodensitométriques ou les deux. Les examens tomodensitométriques, réalisés systématiquement à l’entrée dans l’étude, ont été répétés ultérieurement si cela était cliniquement indiqué. Le diagnostic spécifique d’embolie cérébrale a finalement été confirmé par un neurologue expérimenté au cours de l’évolution clinique, qui n’était pas au courant des résultats microbiologiques et échocardiographiques. Les manifestations cutanées et les EE survenant après la chirurgie n’ont pas été incluses. Le résultat à 1 an a été obtenu en contactant les médecins des patients.

Analyse statistique

Pour les variables discrètes, la relation entre une variable et un événement a été étudiée par le test du χ2 ou le test exact de Fisher (2 tailed) si le nombre attendu dans une cellule était <5. Le test de Mann-Whitney a été utilisé pour les variables continues.

Pour le point final de l’EE totale, une analyse de régression logistique a été réalisée avec l’utilisation des variables cliniques et microbiologiques telles que définies précédemment ; parmi les variables écho, la longueur et la mobilité de la végétation n’ont pas été incluses dans cette analyse car ces 2 paramètres définis à l’écho index et potentiellement évolutifs dans le temps ne pouvaient pas être utilisés comme prédicteurs d’événements passés. Les variables significativement associées à ce point final dans l’analyse à une seule variable (P<0,05) ont été incluses comme prédicteurs candidats dans une analyse de régression logistique pas à pas ascendante.

Pour le second point final de nouvelle EE, seules les variables échographiques longueur de la végétation et mobilité de la végétation ont été testées comme prédicteurs potentiels, d’abord dans une analyse à une seule variable, puis après ajustement pour les prédicteurs de l’EE totale.

La survie à un an a été estimée par la méthode de Kaplan-Meier. Les variables cliniques, microbiologiques et échocardiographiques de base ont été testées comme prédicteurs potentiels de la mortalité à 1 an avec une modélisation des risques proportionnels de Cox. Les variables avec P<0,10 ont été incluses dans le modèle multivariable.

Une analyse de la courbe caractéristique de fonctionnement (ROC) a été réalisée pour déterminer la valeur seuil optimale de la longueur de la végétation qui prédisait le mieux les points finaux. P<0,05 a été considéré comme significatif. Toutes les analyses ont été effectuées avec SPSS pour Windows, version 10.0.1999.Chicago (SPSS Inc).

Enfin, la variabilité interobservateur était bonne pour la longueur de la végétation (κ=0,8) et la mobilité (κ=0,75).

Résultats

Caractéristiques des patients à l’admission

Parmi les 384 patients avec un diagnostic définitif d’EI, 294 avaient 2 critères cliniques majeurs de l’Université Duke, 89 avaient 1 critère majeur et 3 critères mineurs, et seulement 1 patient avait 5 critères mineurs. Les caractéristiques de base des patients sont rapportées dans le tableau 1, et les données microbiologiques sont rapportées dans le tableau 2.

L’âge moyen±DS était de 57±17 ans (de 16 à 94 ans), et 26% des patients avaient plus de 70 ans. Quatre-vingt-dix-huit patients (25 %) présentaient une ICC modérée ou sévère à l’admission, et 103 patients (26,8 %) avaient déjà subi une EE, notamment un AVC chez 46 patients (12 %). Une végétation a été identifiée par l’ETO chez 320 patients (83%) mais chez seulement 192 patients (50%) par l’ETT. Un abcès a été identifié par l’ETO chez 94 patients (24%), et une nouvelle régurgitation modérée à sévère a été identifiée chez 209 (54%).

Indications pour la chirurgie

Une chirurgie précoce a été réalisée chez 201 patients (52,3%) dans un délai médian de 12 jours (intervalle, 0 à 50) après l’institution du traitement antibiotique. Cent neuf patients (28,4%) ont été opérés en urgence, <15 jours après le diagnostic et le début de l’antibiothérapie, 60 (15,6%) entre 15 et 30 jours, et 32 (8,3%) après 30 jours. Les indications de la chirurgie comprenaient une ICC modérée ou sévère dans 72 cas, une végétation persistante après embolisation systémique dans 56 cas, la formation d’un abcès dans 77 cas, une régurgitation aortique ou mitrale sévère aiguë sans ICC dans 29 cas, et une IE précoce de la valve prothétique dans 9 cas. Quarante-trois patients présentant une ICC modérée ou sévère ou un abcès ou les deux n’ont pas été opérés en raison d’une comorbidité sévère dans 41 cas et d’un refus dans 2 cas. La durée médiane de l’hospitalisation était de 43 jours (intervalle, 0 à 167).

Risque embolique

Événements emboliques totaux

Événements emboliques pendant l’antibiothérapie

Par analyse à une seule variable, la longueur de la végétation était prédictive de nouveaux EE (P<0,001). La longueur de la végétation (médiane) était plus importante chez les patients présentant de nouveaux EE que chez ceux qui n’en présentaient pas (15,5 mm contre 9 mm, respectivement ; P<0,001). Un seuil de longueur de végétation de 10 mm a été identifié comme ayant la valeur prédictive la plus élevée pour les nouveaux EE par l’analyse de la courbe ROC. Les nouveaux EE étaient plus fréquents chez les patients dont la longueur de la végétation était >10 mm que chez ceux dont la longueur de la végétation était ≤10 mm (13,7 % contre 1 % ; P<0,001). Les nouveaux EE étaient également plus fréquents chez les 117 patients présentant une mobilité sévère de la végétation (16,2 % contre 3,4 % ; P<0,001). A l’inverse, de nouveaux EE sont apparus chez seulement 2 patients présentant à la fois une longueur de végétation <10 mm et aucune mobilité sévère. Après ajustement pour les 2 prédicteurs multivariés de l’EE totale, c’est-à-dire S aureus et S bovis, la longueur de la végétation >10 mm et la mobilité sévère de la végétation sont restées les seuls prédicteurs de la nouvelle EE (tableau 3).

Dans le sous-groupe de 14 patients présentant une nouvelle embolie cérébrale, la longueur de la végétation était >10 mm chez les 14 patients. Chez ces patients, la mobilité de la végétation était sévère chez 12 patients.

Mortalité

Incidence et causes de décès

La mortalité à un an était de 20,6 %. Trente-sept patients (9,6 %) sont décédés pendant leur séjour à l’hôpital, dans un délai médian de 16 jours (plage de 0 à 73) après l’instauration de l’antibiothérapie. Les causes de décès étaient les suivantes : ICC grave (10 cas), défaillance de plusieurs organes (9 cas), embolie cérébrale (9 cas), choc septique (6 cas), hémorragie cérébrale (3 cas), bloc auriculo-ventriculaire (1 cas) et infarctus du myocarde (1 cas). Quarante-deux patients sont décédés après le renvoi. La cause du décès tardif était une conséquence directe des lésions cardiaques induites par l’EI chez 26 patients (régurgitation valvulaire sévère chez 21 et dysfonctionnement ventriculaire gauche postopératoire chez 5). Chez les 16 patients restants, la cause du décès tardif n’était pas directement liée aux lésions cardiaques, notamment un accident vasculaire cérébral chez 2 patients, un infarctus du myocarde chez 1, une récidive de l’EI chez 1, une cause non cardiaque chez 8 et une cause inconnue chez 4.

Parmi les 114 patients avec une longueur de végétation >15 mm, 75 avaient au moins 1 indication clinique standard pour la chirurgie (ICC, n=35 ; régurgitation aortique sévère aiguë sans ICC, n=24 ; abcès, n=28 ; embolie récurrente malgré une antibiothérapie appropriée, n=18 ; IE de la valve prothétique avec fuite paravalvulaire, n=9).

Risque d’embolie et de décès dans l’endocardite à valve prothétique versus native

Risque embolique

De nouvelles EI ont été observées chez 22 (7,5%) parmi les 293 patients avec une EI à valve native et chez 6 (6,5%) parmi les 91 patients avec une EI à valve prothétique. La longueur et la mobilité de la végétation sont restées des facteurs prédictifs de nouveaux EI dans le sous-groupe des EI à valve native (longueur de la végétation >10 mm et mobilité sévère de la végétation ) mais pas dans le sous-groupe des EI à valve prothétique.

Mortalité

Discussion

La présente étude montre que l’échocardiographie, réalisée tôt dans l’évolution de l’EI, a une forte valeur pronostique. En plus des caractéristiques cliniques et microbiologiques de base, l’évaluation des caractéristiques de la végétation (longueur et mobilité) permet d’identifier les patients qui présentent le plus grand risque de nouvelle EI et de décès.

Risque embolique dans l’EI

L’embolie représente l’une des complications les plus fréquentes et les plus graves de l’EI et a été signalée comme survenant chez 13 % à 49 % des personnes atteintes d’EI6. Si le risque total d’embolie associé à l’EI est très élevé, le risque de nouvelle embolie survenant après l’instauration du traitement est beaucoup plus faible, de 6 % à 21 % dans les séries passées10,17,19,29 et de 7,3 % dans la présente série. Le risque d’embolie semble particulièrement élevé au cours des 2 premières semaines après le diagnostic,8 et ce point a été confirmé par la présente étude puisque 71,4% des nouvelles EE sont survenues au cours des 15 premiers jours après le diagnostic.

Le rôle exact de l’échocardiographie dans la prédiction de l’embolie a été largement débattu,8,10,13,15-19 et les études passées ont donné des résultats contradictoires. Les causes de ces divergences sont bien connues. Les limites des études antérieures incluent la petite taille de l’échantillon,8-11 l’utilisation de l’ETT seul,8,9,12,16 l’inclusion de l’EE survenant avant l’échocardiographie,10,15,19 et la mauvaise standardisation des critères de diagnostic. La présente étude surmonte toutes ces limites car elle a inclus de manière prospective une grande cohorte de patients présentant une EI certaine selon les critères de l’Université de Duke, en accordant une attention particulière aux nouvelles EE. En outre, il s’agit de la plus grande étude dans laquelle les caractéristiques de la végétation ont été recueillies de manière prospective et où l’ETO a été systématiquement réalisée. Le principal résultat est que les caractéristiques échocardiographiques de la végétation sont clairement associées au risque embolique. Dans une étude précédente de notre centre19, 178 patients atteints d’EI ont été inclus, et une corrélation significative a été trouvée entre l’EE et la taille et la mobilité de la végétation. Cependant, l’une des limites de cette étude était l’inclusion de patients ayant déjà subi une EE et le nombre relativement faible de nouvelles EE. La présente étude multicentrique à grande échelle a été lancée pour surmonter ces limites et nous a permis d’inclure un plus grand nombre de patients et d’analyser un nombre plus significatif de nouvelles EE. Les résultats de la présente étude confirment que les grandes végétations >10 mm ou la mobilité sévère de la végétation ou les deux sont associées à un risque embolique accru. Inversement, les nouveaux EE étaient peu fréquents dans un sous-groupe de patients à faible risque présentant à la fois une longueur de végétation <10 mm et aucune mobilité sévère.

Des facteurs prédictifs autres que les caractéristiques de la végétation ont été identifiés par plusieurs études. Par exemple, les anticorps antiphospholipides, les paramètres de coagulation et l’activation des cellules endothéliales ont été associés à un risque embolique accru.30 Les facteurs bactériologiques et la localisation de l’EI ont également été rapportés comme influençant l’incidence de l’EE. Par exemple, S aureus31 et S bovis32 ont été associés à un risque embolique accru. Dans notre étude, les infections à S aureus et S bovis ont été associées à un risque accru d’EE totale. Cependant, en ce qui concerne la survenue de nouvelles EE, la longueur de la végétation et la mobilité sont restées les seuls facteurs prédictifs après ajustement pour ces variables microbiologiques. Enfin, notre étude n’a pas confirmé l’incidence plus élevée d’EE précédemment rapportée dans les EI de la valve mitrale.2,10

Mortalité

La mortalité reste élevée dans les EI, même si elle a diminué ces dernières années.11,13,21 Le faible taux de mortalité observé dans notre étude peut être lié à une approche chirurgicale plus agressive33 (28,4 % de tous les patients ont subi une intervention chirurgicale avant le 15e jour d’antibiothérapie) et à une incidence plus faible d’EI à S aureus par rapport aux études américaines les plus récentes20,21. En outre, une incidence élevée d’EI à S. bovis a été observée dans notre étude, et l’EI causée par ce micro-organisme a été associée à un bon pronostic.4

La mortalité dans l’EI peut être liée à des facteurs liés au patient ou à des facteurs liés à la maladie, les premiers étant potentiellement évitables. Ainsi, l’identification des facteurs associés à une mortalité accrue est un défi crucial car elle permettra d’identifier les patients à haut risque chez qui une stratégie agressive sera potentiellement utile.

Plusieurs marqueurs ont été identifiés dans des études antérieures, notamment l’âge,34 la survenue de complications, l’infection staphylococcique et l’EI par valve prothétique.2 D’autres études ont obtenu des résultats différents ; par exemple, Netzer et al5 ont constaté que seuls les symptômes neurologiques, l’arthralgie et la perte de poids étaient des prédicteurs indépendants de la mortalité, et Wallace et al7 ont constaté que les indices cliniques tels qu’une numération anormale de globules blancs, une concentration sérique d’albumine, une concentration sérique de créatinine ou des végétations visibles étaient les meilleurs prédicteurs de mauvais pronostic. L’étude la plus complète a récemment été publiée par Hasbun et al.14 Ils ont étudié la mortalité à 6 mois dans une série de 513 patients atteints d’une EI compliquée. Ils ont constaté que la comorbidité, un état mental anormal, une ICC modérée à sévère, une infection staphylococcique et un traitement médical étaient des facteurs prédictifs indépendants de la mortalité. Dans ces séries, la présence de végétation n’était pas associée à une mortalité accrue, mais la taille et la mobilité de la végétation n’ont pas été spécifiquement analysées. De plus, la présence de végétation a été considérée comme un critère d' » EI compliquée  » dans cette étude, et seuls les patients atteints d’EI compliquée ont été inclus ; ainsi, certains patients sans végétation n’ont probablement pas été inclus, ce qui peut expliquer pourquoi la présence de végétation ne prédit pas la mortalité dans cette étude. De même, dans l’étude récente de Chu et al,20 les résultats échocardiographiques précoces n’étaient pas prédictifs du décès, mais dans ce rapport, qui incluait les diagnostics possibles et certains d’EI, l’ETO n’a été réalisée que chez 66 % des patients, et les données sur la taille de la végétation n’ont pas été recueillies de manière prospective.

Dans notre étude, plusieurs facteurs étaient associés à un mauvais pronostic, notamment l’âge, le sexe féminin, la créatinine sérique, S aureus et l’ICC modérée ou sévère. Plus important encore, nous avons également constaté que la longueur de la végétation >15 mm était un facteur prédictif de la mortalité à un an, même après ajustement pour les autres facteurs prédictifs et la comorbidité. Des séries plus anciennes n’ont pas réussi à donner une valeur pronostique à la présence ou à la taille de la végétation, probablement en raison du petit nombre de patients étudiés ou de l’utilisation de l’ETT seul.8,11,16 Cependant, nos résultats sont en accord avec la série récente de Cabell et al,13 qui a trouvé une relation directe entre la taille de la végétation et la mortalité à 30 jours et à 1 an. Enfin, le fait que les très grandes végétations soient indépendamment associées à un plus mauvais pronostic n’est pas surprenant car cette caractéristique est fréquemment associée à une destruction valvulaire sévère et à un risque embolique élevé. Il est intéressant de noter que parmi les patients dont la longueur de la végétation était >15 mm, 34% n’avaient aucune autre indication de chirurgie et auraient été identifiés comme des patients à haut risque par échocardiographie avant que les indications standard de la chirurgie ne soient remplies.

Limites de l’étude

Cette étude présente plusieurs limites. Premièrement, elle était sujette à un biais de référence car elle a été réalisée dans des centres de référence. La politique de chirurgie précoce de ces centres aurait pu réduire l’incidence des nouveaux EE. De plus, un nouveau scanner n’a pas été systématiquement réalisé après une antibiothérapie chez tous les patients, et donc l’incidence exacte des nouveaux EE silencieux a pu être sous-estimée. En outre, l’incidence de l’EE était faible dans le sous-groupe de patients atteints d’EI avec valve prothétique, et aucune conclusion définitive ne peut donc être tirée concernant la valeur de l’ETO pour prédire l’EE dans ce sous-groupe particulier.

Le taux d’hémocultures négatives était relativement élevé dans notre étude. Les causes des hémocultures négatives peuvent inclure une antibiothérapie antérieure et une incidence relativement élevée de l’endocardite de la fièvre Q dans nos pays, comme cela a été précédemment rapporté.35 Nous avons pour politique d’effectuer une évaluation sérologique systématique de plusieurs micro-organismes en cas de suspicion d’EI, ce qui permet d’identifier un taux élevé de micro-organismes  » atypiques  » (Coxiella burnetii, espèces de Bartonella, espèces de Mycoplasma) compatibles avec l’EI et non identifiés par les hémocultures.

Conclusion

L’échocardiographie a une forte valeur prédictive dans l’EI. Indépendamment des autres caractéristiques de base, la longueur de la végétation a des implications pronostiques majeures en prédisant à la fois l’EE sous antibiothérapie et la mortalité. Ainsi, la mesure de la longueur de la végétation au moment du diagnostic de l’EI est fortement recommandée dans le cadre de la stratification initiale du risque. Les patients présentant les végétations les plus grandes doivent être considérés comme présentant un risque élevé de complications graves ultérieures. La question de savoir si une stratégie thérapeutique plus agressive (c’est-à-dire une chirurgie précoce) est nécessaire chez ces patients nécessite des études prospectives supplémentaires.

Notes de bas de page