Pharmacologie
Bien que le mécanisme d’action exact des antipsychotiques n’ait pas été établi, on pense qu’ils exercent leurs effets antipsychotiques en bloquant le récepteur de la dopamine de type 2 (D2). La rispéridone est un puissant antagoniste des récepteurs D2. En utilisant la tomographie par émission de positrons, les chercheurs ont démontré des degrés croissants d’occupation des récepteurs D2 avec des doses croissantes de rispéridone injectable à action prolongée. Des doses intramusculaires de 25 mg ont occupé 25-48 % de ces récepteurs, tandis que des doses de 50 et 75 mg ont occupé 59-83 % et 62-72 %, respectivement. Une analyse de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de la rispéridone à action prolongée avec des concentrations maximales simulées a suggéré que la plupart des sujets d’une vaste étude clinique de phase III qui ont répondu à la dose de 25 mg toutes les deux semaines avaient des taux d’occupation maximale des récepteurs D2 supérieurs à 70 %. Il a été suggéré qu’un taux d’occupation des récepteurs D2 de 60-65% est nécessaire pour l’activité antipsychotique et que les effets indésirables extrapyramidaux (EPS) sont plus probables lorsque l’occupation des récepteurs D2 dépasse 80%.
La rispéridone est également un antagoniste puissant des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine de type 2 (5-HT2). Il peut en résulter une moindre propension à provoquer des SEP. La rispéridone a une affinité élevée pour les récepteurs 5-HT2 et les récepteurs D2. Elle n’a aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques, se lie aux récepteurs α1-adrénergiques et a une faible affinité pour les récepteurs H1-histaminiques et α2-adrénergiques.
L’activité de la rispéridone est exercée à la fois par la rispéridone et par son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone. Les taux combinés de ces entités sont pris en compte lors de l’interprétation des données pharmacocinétiques de la rispéridone.
Après une injection unique de rispéridone à action prolongée, une faible libération initiale de médicament se produit, représentant moins de 1 % de la dose administrée. Très peu de médicament supplémentaire est libéré pendant trois semaines. Après cette période de latence, la libération principale de la rispéridone commence. La libération est soutenue pendant les semaines 4 à 6 après l’administration et s’estompe à la semaine 7. L’administration répétée toutes les deux semaines permet d’atteindre des taux plasmatiques stables après la quatrième injection. Lorsque le traitement oral est poursuivi à la posologie maximale pendant trois semaines après l’injection initiale, les concentrations minimales après la première et la deuxième injection sont comparables aux concentrations minimales à l’état d’équilibre observées lorsque quatre ou cinq injections ont été administrées. Ceci a conduit à la recommandation de poursuivre le traitement oral à la posologie complète pendant les trois premières semaines de traitement avec la formulation injectable.
L’augmentation des doses de rispéridone injectable à action prolongée dans la fourchette de 25 à 75 mg entraîne des augmentations linéaires de l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC). Dans une étude ouverte de 15 semaines menée chez 86 patients atteints de schizophrénie, ceux dont l’état a été stabilisé par 2, 4 ou 6 mg de rispéridone orale par jour pendant au moins 4 semaines ont présenté des ASC similaires à celles générées par l’administration de rispéridone injectable à longue durée d’action à des doses de 25, 50 ou 75 mg toutes les 2 semaines, respectivement. Alors que les concentrations plasmatiques minimales des formulations orale et injectable étaient similaires, le pic plasmatique était de 25 à 32 % inférieur avec la formulation à action prolongée (p < 0,05, analyse de la variance). Ainsi, l’injection à action prolongée entraîne une réduction des fluctuations de pic à creux de la rispéridone plasmatique (intervalle, 56-71%) par rapport au traitement oral (118-129%) ( Tableau 1 ).
Les taux plasmatiques de rispéridone ne sont pas bien corrélés avec les effets cliniques, de sorte que les implications cliniques de l’équivalence posologique entre les formulations orale et injectable à longue durée d’action et des réductions des fluctuations de pic à creux ne sont pas claires. Étant donné que des taux d’occupation plus élevés des récepteurs D2 sont liés à une augmentation des effets indésirables, des concentrations maximales plus faibles peuvent entraîner une meilleure tolérance. Avec les anciens antipsychotiques dépots, les effets cliniques ont été obtenus avec des concentrations plasmatiques un peu plus faibles que celles obtenues par voie orale. Ainsi, des doses plus faibles plutôt que des doses pharmacocinétiquement équivalentes de la formulation injectable peuvent être nécessaires.
En dehors des différences dans les phases d’absorption et de libération, la pharmacocinétique de la rispéridone orale et de la rispéridone à action prolongée est similaire. La rispéridone est rapidement distribuée dans l’organisme, avec un volume de distribution de 1 à 2 L/kg. Dans le plasma, la rispéridone est liée à l’albumine et à l’α1 acide-glycoprotéine. La liaison aux protéines plasmatiques de la rispéridone et de son métabolite 9-hydroxyrispéridone est de 90 % et 77 %, respectivement. La rispéridone est métabolisée par l’isoenzyme 2D6 du cyto-chrome P-450 (CYP) en 9-hydroxyrispéridone, dont l’activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone. La rispéridone et son métabolite forment la fraction antipsychotique active. Une autre voie de métabolisme de la rispéridone est la N-désalkylation. Les taux de clairance de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone sont de 5,0 et 13,7 L/h, respectivement, chez les métaboliseurs importants du CYP2D6 et de 3,2 et 3,3 L/h, respectivement, chez les métaboliseurs faibles. La demi-vie de la rispéridone orale est d’environ 3 heures, tandis que celle de la 9-hydroxyrispéridone est de 24 heures. La demi-vie de la rispéridone à action prolongée est de quatre à six jours en raison du profil de libération prolongée plutôt que de la demi-vie métabolique. La rispéridone à action prolongée est complètement éliminée de l’organisme après six à sept semaines. Aucune accumulation de rispéridone n’a été observée lors d’une utilisation à long terme (12 mois) chez des sujets traités par des doses de 25 à 75 mg de rispéridone à action prolongée en injection toutes les deux semaines.