À la fin de 2019, une épidémie d’un nouveau coronavirus (2019-nCoV) a été signalée à Wuhan, dans la province de Hubei, en Chine . Cette épidémie est devenue une pandémie mondiale. Ce virus semble être beaucoup plus contagieux que le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) (SARS-CoV) et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) (MERS-CoV). À la fin du 8 juin 2020, il y a eu plus de 7 000 000 de cas confirmés de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), avec près de 400 000 décès dans le monde.

Le séquençage du génome complet a révélé que 2019-nCoV partage 79,5 % d’identité de séquence avec le SARS-CoV, et l’analyse de la séquence protéique par paire a révélé qu’il appartenait à la classe des coronavirus liés au SRAS . Le 2019-nCoV et le SARS-CoV pénètrent tous deux dans la cellule hôte via le même récepteur, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Par conséquent, ce virus a été rebaptisé SARS-CoV-2. Bien que le taux de mortalité global de la COVID-19 causée par le SRAS-CoV-2 soit inférieur à celui du SRAS et du MERS, les dysfonctionnements organiques, tels que le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), les lésions cardiaques aiguës, les lésions hépatiques aiguës et les lésions rénales aiguës, sont assez fréquents dans les cas graves. L’ACE2, homologue de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE), qui est exprimée dans divers organes et tissus humains, a des activités biologiques étendues et peut contrecarrer le rôle négatif du système rénine-angiotensine (SRA) dans de nombreuses maladies. Si l’on considère que la protéine spike du SARS-CoV-2 interagit avec l’ACE2, tout comme celle du SARS-CoV, le COVID-19 pourrait avoir un mécanisme pathogène similaire à celui du SARS. Dans cette revue, nous discuterons du rôle de l’ACE2 dans le COVID-19, et de ses cibles thérapeutiques potentielles, visant à fournir plus d’informations sur la gestion de l’épidémie.

RAS et ACE2

Le SRA est un réseau complexe qui joue un rôle important dans le maintien de la pression artérielle ainsi que de l’homéostasie des électrolytes et des liquides, affectant la fonction de nombreux organes, tels que le cœur, les vaisseaux sanguins et les reins . L’angiotensine II (Ang-II), qui est le peptide bioactif le plus représentatif du SRA, participe largement à la progression des maladies cardiovasculaires, telles que l’hypertension, l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque. Dans le SRA classique, la rénine clive le substrat angiotensinogène pour former le décapeptide angiotensine I (Ang-I), puis l’ECA élimine deux acides aminés à l’extrémité carboxyle de l’Ang-I pour donner l’Ang-II (Fig. 1). À ce jour, trois récepteurs de l’Ang-II ont été identifiés, et les affinités de ces récepteurs pour l’Ang-II sont similaires, de l’ordre du nanomolaire . Parmi ces récepteurs, le récepteur de l’angiotensine de type 1 (AT1R) se lie à l’Ang-II, provoquant une vasoconstriction, une prolifération cellulaire, des réponses inflammatoires, une coagulation sanguine et un remodelage de la matrice extracellulaire, tandis que le récepteur de l’angiotensine de type 2 (AT2R) s’oppose aux effets précités médiés par l’AT1R .

En 2000, deux groupes de recherche indépendants ont découvert l’ACE2, un homologue de l’ACE, qui peut éliminer la phénylalanine carboxy-terminale dans l’Ang-II pour former l’heptapeptide angiotensine-(1-7) . En outre, sous l’effet alterné de l’ACE2 et de l’ACE, l’angiotensine-(1-7) peut être formée sans Ang-II (Fig. 1). Dans cette voie métabolique, l’Ang-I est d’abord hydrolysé par l’ACE2 pour former l’angiotensine-(1-9), et l’angiotensine-(1-9) est ensuite hydrolysée par l’ACE pour former l’angiotensine-(1-7). L’Ang-I peut également être directement converti en angiotensine-(1-7) par des endopeptidases et des oligopeptidases . En raison de la plus grande affinité entre l’ACE et l’Ang-I, la voie classique de l’Ang-II vers l’angiotensine-(1-7) est plus courante. L’angiotensine-(1-7), en tant que ligand, se lie au récepteur couplé à la protéine G MAS, qui produit l’effet inverse de celui de l’Ang-II, et exerce une série de fonctions dans de multiples organes/systèmes. En plus de catalyser la production d’angiotensine-(1-7), ACE2 est impliqué dans l’absorption d’acides aminés dans les cellules épithéliales intestinales .

ACE2 médiateur de l’infection SARS-CoV-2

L’entrée dans les cellules hôtes est la première étape de l’infection virale. Une glycoprotéine en pointe sur l’enveloppe virale du coronavirus peut se lier à des récepteurs spécifiques sur la membrane des cellules hôtes. Des études antérieures ont montré que l’ACE2 est un récepteur fonctionnel spécifique du SARS-CoV . Zhou et al. ont montré que le SARS-CoV-2 peut pénétrer dans les cellules exprimant l’ACE2, mais pas dans les cellules sans ACE2 ou dans les cellules exprimant d’autres récepteurs de coronavirus, comme l’aminopeptidase N et la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), ce qui confirme que l’ACE2 est le récepteur cellulaire du SARS-CoV-2. D’autres études ont montré que l’affinité de liaison de la glycoprotéine de l’épi du SRAS-CoV-2 avec l’ACE2 est 10 à 20 fois plus élevée que celle du SRAS-CoV avec l’ACE2. Le mécanisme probable d’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules hôtes, basé sur les études sur le SARS-CoV, est présenté à la figure 2. En bref, le domaine de liaison au récepteur de la glycoprotéine de l’épi se lie à l’extrémité du sous-domaine I de l’ACE2 . La fusion membranaire du virus et de la cellule hôte est activée après la liaison, et l’ARN viral est ensuite libéré dans le cytoplasme, établissant l’infection. Pour l’infection par le SARS-CoV, l’ACE2 intacte ou son domaine transmembranaire est internalisée en même temps que le virus. Le site catalytiquement actif de l’ACE2 n’est pas obstrué par la glycoprotéine de l’épi, et le processus de liaison est indépendant de l’activité peptidase de l’ACE2. Certaines protéinases transmembranaires (comme le domaine 17 de la désintégrine et de la métallopeptidase, la protéase transmembranaire sérine 2 et l’enzyme de conversion du TNF) et certaines protéines (comme la vimentine et la clathrine) peuvent être impliquées dans les processus de liaison et de fusion membranaire. Par exemple, ADAM17 peut cliver l’ACE2 pour provoquer l’excrétion de l’ectodomaine, et TMPRSS2 peut cliver l’ACE2 pour favoriser l’absorption virale .

L’ACE2 est exprimée dans presque tous les organes humains à des degrés divers. Dans le système respiratoire, la méthode immunohistochimique traditionnelle et l’analyse RNA-seq unicellulaire récemment introduite ont révélé que l’ACE2 est principalement exprimée sur les cellules épithéliales alvéolaires de type II, mais faiblement exprimée à la surface des cellules épithéliales de la muqueuse orale et nasale et du nasopharynx, ce qui indique que les poumons sont la cible principale du SRAS-CoV-2 . En outre, l’ACE2 est fortement exprimée sur les cellules du myocarde, les cellules du tubule proximal du rein et les cellules urothéliales de la vessie, et elle est abondamment exprimée sur les entérocytes de l’intestin grêle, en particulier dans l’iléon. Le virus acellulaire et associé à la phagocytose des macrophages peut se propager des poumons à d’autres organes à forte expression d’ACE2 par la circulation sanguine (Fig. 2). Par exemple, jusqu’à 67 % des patients qui ont développé une diarrhée au cours du SRAS et un grand nombre de patients atteints de COVID-19 ont présenté des symptômes entériques. Une réplication virale active dans les entérocytes de l’intestin grêle a été signalée, et le SARS-CoV-2 a été isolé avec succès à partir d’échantillons fécaux .

ACE2 est associé à des lésions multi-organiques dans le COVID-19

Les autopsies de patients atteints de SRAS ont montré que l’infection par le SARS-CoV peut causer des lésions à de multiples organes, tels que le cœur, les reins, le foie, les muscles squelettiques, le système nerveux central et les glandes surrénales et thyroïdiennes, en plus des poumons . La plupart des patients gravement malades atteints de COVID-19 présentaient également des lésions de plusieurs organes, notamment des lésions pulmonaires aiguës, des lésions rénales aiguës, des lésions cardiaques, un dysfonctionnement hépatique et un pneumothorax. Comme dans le cas du SRAS et du COVID-19, des lésions organiques sont également fréquemment observées dans le cas du MERS, notamment au niveau du tractus gastro-intestinal et des reins, tandis que l’incidence des lésions cardiaques aiguës est plus faible. Contrairement au SRAS-CoV et au SRAS-CoV-2, le MESR-CoV utilise la DPP4 comme récepteur d’entrée, qui est principalement exprimé sur les pneumocytes, les cellules épithéliales multinucléées et les cellules de la glande sous-muqueuse bronchique des poumons, les cellules épithéliales du rein et de l’intestin grêle et les leucocytes activés. La DPP4 n’est pas abondamment exprimée sur les cellules du myocarde . Par conséquent, cela indique que l’implication et la lésion des organes sont fortement associées à la distribution des récepteurs dans le corps.

Selon les résultats d’une série d’études sur le SRAS, la pathogenèse du COVID-19 devrait être complexe. Les réponses inflammatoires induites par le virus, y compris l’expression excessive de cytokines et de chimiokines, le recrutement excessif de cellules inflammatoires, la réponse insuffisante à l’interféron et la production possible d’auto-anticorps sont considérés comme des facteurs vitaux dans la pathogenèse de la maladie . Les cytokines pro-inflammatoires (PIC) et les chimiokines dans le plasma, telles que l’interleukine (IL)-1, l’IL-6, l’IL-12, l’IL-8, la protéine chimioattractante monocytaire-1 (MCP-1) et la protéine 10 inductible par l’interféron gamma (IP-10), sont significativement élevées dans le plasma des patients atteints du SRAS . Des concentrations plasmatiques significativement accrues de ces PIC ont également été constatées chez des patients sévèrement atteints de COVID-19 . Les études autopsiques des patients atteints de SRAS ont en outre révélé que les PIC et MCP-1 étaient fortement exprimées dans les cellules ACE2+ infectées par le CoV-SRAS, mais pas dans les tissus sans cellules ACE2+ infectées, ce qui suggère des dommages locaux à médiation immunitaire induits par le virus .

En plus d’agir comme récepteur du SRAS-CoV et du SRAS-CoV-2, l’ACE2 hydrolyse l’Ang-II en angiotensine-(1-7), et l’ACE2/angiotensine-(1-7)/MAS contrecarre les effets négatifs du SRA et exerce des effets anti-inflammatoires . Plusieurs études ont montré que l’infection par le SRAS-CoV peut réguler à la baisse l’expression de l’ACE2 dans les cellules, ce qui perturbe l’équilibre physiologique entre l’ACE/ACE2 et l’Ang-II/angiotensine-(1-7) et provoque ensuite de graves lésions organiques. Étant donné que le SARS-CoV-2 est une espèce de coronavirus liée au SRAS et qu’il utilise l’ACE2 comme récepteur, la régulation à la baisse de l’expression de l’ACE2 peut être impliquée dans les lésions d’organes multiples chez COVID-19.

Sur la base d’études antérieures sur le SRAS et d’études récentes sur le SARS-CoV-2, les lésions d’organes multiples chez COVID-19 (Fig. 3) et le rôle possible de l’ACE2 dans les lésions d’organes sont décrits ci-dessous.

Lésion pulmonaire aiguë

Bien que le taux de mortalité dans le COVID-19 soit inférieur à celui du SRAS et du MERS, de nombreux patients présentent une lésion pulmonaire aiguë (LPA) après l’infection . Comme pour les caractéristiques pathologiques du SRAS et du MERS, des lésions alvéolaires diffuses sévères, telles qu’un œdème étendu, la formation d’une membrane hyaline, des infiltrats inflammatoires, la formation de microthrombus, l’organisation et la fibrose, ont également été observées dans le COVID-19, mais avec davantage d’exsudats cellulaires fibromyxoïdes dans les alvéoles et les petites voies respiratoires . Le rôle du SRA et de l’ACE2 dans le SDRA et l’IAL a suscité une grande attention depuis l’apparition du SRAS en 2003. Des études cliniques ont montré que le polymorphisme d’insertion/délétion de l’ACE peut être corrélé à la gravité du SDRA. Des taux élevés d’Ang-II dans les poumons peuvent augmenter la perméabilité vasculaire et provoquer un œdème pulmonaire. Plusieurs études ont révélé les effets protecteurs de l’axe ACE2/angiotensine-(1-7)/MAS dans les poumons. Il atténue l’inflammation pulmonaire, la fibrose et l’hypertension artérielle pulmonaire, et inhibe la croissance des cellules cancéreuses, l’angiogenèse tumorale et les métastases tumorales. Dans différents modèles animaux d’ALI, les souris dépourvues d’ACE2 présentent une perméabilité vasculaire accrue, un œdème pulmonaire plus important, une accumulation de neutrophiles et une détérioration marquée de la fonction pulmonaire par rapport aux souris témoins de type sauvage. L’injection de la protéine ACE2 humaine recombinante ou de bloqueurs AT1R dans les souris ACE2-knockout pourrait diminuer le degré d’ALI .

L’infection par le SRAS-CoV réduit considérablement l’expression de l’ACE2 dans les poumons des souris . D’autres expériences ont montré que la simple liaison de la protéine spike-Fc recombinante du SRAS-CoV à l’ACE2 humaine et de la souris pouvait entraîner la diminution de l’expression de l’ACE2 à la surface des cellules . La protéine spike-Fc a aggravé l’ALI induit par l’acide chez les souris de type sauvage, mais n’a pas affecté la sévérité de l’insuffisance pulmonaire chez les souris ACE2-knockout, indiquant que l’effet de la protéine spike sur l’ALI est spécifique à l’ACE2. Des études sur la grippe ont également montré que l’ACE2 était significativement régulée à la baisse après une infection par le virus H1N1. La déficience en ACE2 a considérablement aggravé la pathogénie chez les souris infectées, et l’inhibition de l’AT1 a atténué la gravité des lésions pulmonaires induites par le virus H7N9 de la grippe. En outre, les niveaux d’Ang-II étaient élevés chez les patients infectés par les virus H5N1 et H7N9, ce qui était associé à la gravité des lésions pulmonaires et permettait de prédire l’issue fatale chez les patients infectés par le virus H7N9. Chez les patients atteints du COVID-19, les taux plasmatiques d’Ang-II étaient nettement élevés et linéairement associés à la charge virale et aux lésions pulmonaires. Tous ces résultats suggèrent que le SRA et la régulation négative de l’ACE2 contribuent à la pathogenèse de la lésion pulmonaire dans le COVID-19.

Lésion cardiaque aiguë

Le cœur exprime abondamment l’ACE2, ce qui indique qu’il est vulnérable à l’infection par le SRAS-Cov-2. Les autopsies de patients atteints de SRAS ont révélé que 35% d’entre eux (7 sur 20) étaient positifs pour le génome du SRAS-CoV dans le tissu cardiaque, et les patients atteints d’infections cardiaques par le SRAS-CoV avaient une maladie plus agressive et une mortalité plus précoce que ceux qui n’en étaient pas atteints . Un œdème du stroma myocardique, une infiltration de cellules inflammatoires et une atrophie des fibres musculaires cardiaques ont été observés chez les patients atteints de SRAS et de lésions myocardiques . Les lésions cardiaques sont assez fréquentes chez les patients gravement malades atteints de COVID-19, et nous avons constaté que les lésions myocardiques aiguës précoces étaient associées à un risque plus élevé de mortalité .

Le rôle bénéfique de l’axe ACE2/angiotensine-(1-7)/MAS dans le cœur a été bien démontré . Il peut induire une vasorelaxation des vaisseaux coronaires, inhiber le stress oxydatif, atténuer le remodelage cardiaque pathologique et améliorer la fonction cardiaque post-schémique . L’expression de l’ACE2 augmente généralement au stade initial de la lésion cardiaque, mais diminue à mesure que la maladie progresse. L’élimination de l’ACE2 chez la souris entraîne une hypertrophie du myocarde et une fibrose interstitielle et accélère l’insuffisance cardiaque. En outre, le rejet de l’ACE2 chez la souris aggrave le dysfonctionnement cardiaque causé par le diabète. Chez les souris et les humains infectés par le CoV-SRAS, l’expression de l’ACE2 dans les cellules myocardiques est nettement régulée à la baisse dans le cœur. D’après des études récentes et nos données, un nombre important de patients atteints d’une maladie grave présentent une comorbidité d’hypertension. Une suractivation du SRA peut avoir déjà eu lieu chez ces personnes avant l’infection. La baisse significative de l’ACE2 et la hausse de l’Ang-II dans le COVID-19 entraîne une suractivation du SRA, et la perte des effets protecteurs de l’angiotensine-(1-7) peut aggraver et perpétuer les lésions cardiaques.

Les lésions du système digestif

Le tractus gastro-intestinal, en particulier l’intestin, est vulnérable aux infections par le SRAS-CoV et le SRAS-CoV-2. Des particules de SARS-CoV ont été détectées dans les cellules épithéliales de la muqueuse intestinale, mais pas dans l’œsophage et l’estomac . La principale observation pathologique dans les intestins des patients atteints du SRAS était la raréfaction du tissu lymphoïde de la muqueuse. Seule une légère inflammation focale a été détectée dans le tractus gastro-intestinal. Ces résultats peuvent expliquer pourquoi les manifestations gastro-intestinales dans le COVID-19 ne sont pas graves et sont transitoires.

De nombreux patients atteints de COVID-19 présentent une augmentation légère à modérée des taux sériques d’alanine aminotransférase (ALT) et/ou d’aspartate aminotransférase (AST) au cours de l’infection . Les autopsies des patients atteints du SRAS ont révélé une dégénérescence graisseuse, une nécrose des hépatocytes et une infiltration cellulaire dans le foie, mais le CoV-SRAS n’a pas été détecté dans le tissu hépatique de la plupart des patients autopsiés. L’immunohistochimie et les analyses RNA-seq unicellulaires ont montré que les hépatocytes, les cellules de Kupffer et le revêtement endothélial des sinusoïdes étaient négatifs pour l’ACE2 ; seuls les cholangiocytes étaient positifs pour l’ACE2. La gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), qui reflète les dommages causés aux cholangiocytes, était élevée chez certains patients du COVID-19. Ces résultats indiquent que la plupart des lésions hépatiques aiguës ne sont peut-être pas dues à l’infection virale, mais très probablement à d’autres causes, comme l’hépatotoxicité médicamenteuse, l’hypoxie et l’inflammation systémique. La question de savoir si le SRAS-CoV-2 provoque des lésions dans les voies biliaires en se liant à l’ACE2 sur les cholangiocytes nécessite une étude plus approfondie.

Lésion rénale aiguë

L’ACE2 est fortement exprimée dans le rein, en particulier dans les membranes apicales des cellules épithéliales des tubules proximaux, ce qui suggère que le rein est une autre cible du SRAS-CoV-2 . De plus, un déséquilibre entre l’Ang-II et l’angiotensine-(1-7) causé par une déficience en ACE2 peut aggraver la vulnérabilité du rein à d’autres facteurs provoquant des lésions rénales aiguës (AKI). Le CoV-SRAS a été détecté dans les cellules épithéliales des tubules distaux, et des séquences virales ont été identifiées dans les échantillons d’urine de certains patients. Le SARS-CoV-2 a également été isolé dans des échantillons d’urine. Une analyse rétrospective de 536 patients atteints du SRAS a montré que 6,7 % des patients ont développé une insuffisance rénale aiguë au cours de la maladie. Une grande étude de cohorte de New York a montré que l’incidence de l’IRA chez les patients atteints de COVID-19 pouvait atteindre 36,6 % .

Autres lésions d’organes et de tissus

Pancréas

Les cellules pancréatiques expriment fortement l’ACE2, ce qui indique que le COVID-19 peut affecter le pancréas . Il a été rapporté que jusqu’à 16% des patients atteints de COVID-19 sévère ont des niveaux élevés d’amylase et de lipase sériques, et que 7% d’entre eux présentent des changements pancréatiques significatifs d’accompagnement sur les scanners . Une présentation clinique de pancréatite aiguë a été rapportée chez des patients atteints de COVID-19. L’ACE2/angiotensine-(1-7) joue un rôle protecteur dans le diabète en améliorant la survie des cellules β du pancréas, en stimulant la sécrétion d’insuline et en réduisant la résistance à l’insuline. Des études ont montré que, par rapport aux patients atteints de pneumonie non SRAS, beaucoup plus de patients SRAS qui n’avaient pas d’antécédents de diabète et n’avaient pas reçu de traitement aux stéroïdes ont développé un diabète aigu insulinodépendant pendant leur hospitalisation . En outre, les taux de glucose plasmatique et le diabète sont des facteurs prédictifs indépendants de la mortalité chez les patients atteints du SRAS . Les autopsies de certains patients atteints du SRAS ont révélé une atrophie et une dégénérescence amyloïde dans la plupart des îlots pancréatiques, ce qui suggère que le virus endommage les îlots. Par conséquent, le COVID-19 peut également influencer la fonction pancréatique, de manière similaire au SRAS, et les niveaux de glucose doivent être étroitement surveillés, en particulier chez les patients diabétiques ou sous traitement glucocorticoïde.

Muscles squelettiques

Une faiblesse musculaire et des niveaux élevés de créatine kinase (CK) sérique ont été observés chez plus de 30 % des patients atteints du SRAS . Des taux de CK légèrement à modérément élevés ont également été observés chez les patients atteints de COVID-19 à l’admission . Une nécrose et une atrophie des myofibres ont été observées dans les tissus musculaires squelettiques, mais aucune particule de CoV SRAS n’a été détectée par microscopie électronique. Des études récentes ont révélé que le SRA joue un rôle important dans la pathogenèse de divers troubles des muscles squelettiques, et que l’axe ACE2/angiotensine-(1-7)/SMA exerce des effets protecteurs contre l’atrophie musculaire. Néanmoins, on ne sait pas si le SRAS-CoV-2 attaque les muscles et si la régulation à la baisse de l’ACE2 est associée à la myopathie.

Système nerveux central

L’ACE2 est largement présente dans le cerveau, principalement dans les neurones, et participe à la régulation neuronale de larges fonctions physiologiques, telles que les activités cardiovasculaires et métaboliques, la réponse au stress et la neurogenèse . Dans un modèle de souris, le CoV du SRAS a envahi le cerveau par le bulbe olfactif, puis s’est propagé par voie transneuronale à d’autres régions. Des dysfonctionnements olfactifs et gustatifs ont été signalés chez de nombreux patients atteints de COVID-19, ce qui suggère l’implication du bulbe olfactif dans l’infection par le SRAS-CoV-2. Le CoV-SRAS a été isolé à partir d’échantillons de tissus cérébraux humains. Les autopsies ont révélé un œdème et une dégénérescence focale des neurones dans le cerveau des patients atteints de SRAS. De nombreux patients (78/214) ont présenté des manifestations neurologiques dans le cadre de l’étude COVID-19, et le SRAS-CoV-2 a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien d’un patient atteint d’encéphalite. Considérant que le SARS-CoV-2 a une affinité beaucoup plus élevée pour son récepteur (ACE2) que le SARS-CoV, le premier pourrait être capable d’infecter et d’endommager le système nerveux central.

Vaisseaux sanguins

L’ACE2 est également exprimée dans les cellules endothéliales des petits et grands vaisseaux sanguins, et l’endothélium vasculaire peut produire de l’angiotensine-(1-7) . L’axe ACE2/angiotensine-(1-7)/MAS induit des effets vasodilatateurs, antiprolifératifs et antithrombotiques dans le système vasculaire. L’ARN du SRAS peut être détecté dans l’endothélium des petites veines de nombreux tissus. Les taux plasmatiques de D-dimères sont significativement élevés chez les patients gravement malades atteints de COVID-19 , et l’apparition d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) au stade précoce de la maladie n’est pas rare. L’infection virale et les réponses inflammatoires portent atteinte à l’intégrité de l’endothélium vasculaire, provoquant une augmentation de la perméabilité, une activation de la coagulation et des perturbations de la microcirculation, qui peuvent contribuer aux lésions des organes dans la COVID-19.

Cibles et médicaments potentiels

Comme l’ACE2 est le récepteur du SRAS-CoV et du SRAS-CoV-2, et que certaines protéinases transmembranaires telles que l’ADAM17 et le TMPRSS sont impliquées dans les processus de liaison et de fusion membranaire, ces sites peuvent être des cibles potentielles dans le développement de médicaments antiviraux pour le traitement du COVID-19. Par exemple, les échantillons de sérum de patients atteints de SRAS convalescent peuvent neutraliser l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules hôtes sous l’effet de la protéine spike, ce qui laisse penser que les vaccins ciblant la protéine spike seront prometteurs . Des études ont révélé que les anticorps monoclonaux spécifiques du SRAS-CoV et l’Ig ACE2 recombinante peuvent neutraliser puissamment le SRAS-CoV-2, et qu’un hexapeptide du domaine de liaison au récepteur de la protéine spike se lie à l’ACE2, bloquant ainsi l’entrée du SRAS-CoV .

La régulation à la baisse de l’ACE2 dans les organes après une infection virale perturbe l’équilibre local entre le SRA et l’axe ACE2/angiotensine-(1-7)/SMA, ce qui peut être associé à des lésions des organes. Des études chez l’animal ont montré que le traitement par un inhibiteur de l’ECA (IEC) peut augmenter les taux plasmatiques d’angiotensine-(1-7), diminuer les taux plasmatiques d’Ang-II et augmenter l’expression cardiaque de l’ACE2, tandis que les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) peuvent augmenter les taux plasmatiques d’Ang-II et d’angiotensine-(1-7) ainsi que l’expression et l’activité cardiaques de l’ACE2. Ainsi, l’utilisation d’IEC/ABR, d’inhibiteurs de la rénine et d’analogues de l’angiotensine-(1-7) peut atténuer les lésions organiques en bloquant la voie rénine-angiotensine et/ou en augmentant les taux d’angiotensine-(1-7). D’autres études animales ont montré que l’utilisation d’ARA permettait d’atténuer le syndrome respiratoire aigu sévère médié par le SRAS-CoV ou le virus de la grippe chez la souris. Dans une étude basée sur la population, l’application d’IEC et d’ARA a réduit de manière significative le taux de mortalité à 30 jours des patients atteints de pneumonie nécessitant une hospitalisation . On s’inquiète également du fait que le traitement par les IEC/ABR puisse faciliter l’infection et augmenter le risque de développer un COVID-19 grave et mortel en augmentant les niveaux d’expression de l’ACE2 dans les organes cibles . Cependant, deux grandes études de cohorte ont montré que l’utilisation d’IEC/ABR n’était pas associée à une augmentation de l’infection par le SRAS-CoV-2, mais était associée à un risque plus faible de mortalité toutes causes confondues chez les patients hospitalisés. D’autres études sont nécessaires pour vérifier les effets protecteurs des IEC/ARA dans le cas du COVID-19.