Il est de plus en plus évident que l’accident vasculaire cérébral ischémique aggrave la démence, entraînant un effet « boule de neige ». Dans le cas de l’angiopathie amyloïde cérébrale (AAC), les patients ne présentent pas seulement une démence, mais aussi des micro-saignements, des hermorragies lobaires et un accident vasculaire cérébral ischémique. Nous supposons que les interactions intimes entre le dépôt amyloïde, la réponse inflammatoire, les perturbations de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et l’ischémie contribuent à la neurodégénérescence en cours. Nous étudierons l’influence de l’accident ischémique cérébral sur la pathologie amyloïde et vice versa en évaluant les acteurs clés de l’unité neurovasculaire, par exemple la BHE. Des modèles in vitro et des modèles de souris transgéniques amyloïdes seront utilisés et analysés par des techniques d’imagerie pour les réseaux neuronaux, la réorganisation et les fonctions des transporteurs de la BHE après l’induction de l’accident ischémique cérébral. Grâce à une analyse multidisciplinaire de maladies croisées associant des biotechnologistes, des radiopharmacologues, des experts de la BHE, de l’imagerie, des biomarqueurs et de la maladie d’Alzheimer, ainsi que des experts de l’AVC, nous offrirons une nouvelle perception de la neurodégénérescence. Les questions de recherche qui seront abordées sont les suivantes 1) Les modifications de la BHE sont-elles une conséquence du dépôt d’Aβ dans le système vasculaire cérébral ? 2) La perfusion, les modifications du réseau neuronal ou le dépôt vasculaire d’Aβ précèdent-ils le développement des plaques amyloïdes cérébrales ? 3) Le dépôt amyloïde existant modifiera-t-il la réaction physiopathologique à l’AVC ? 4) L’ischémie influencera-t-elle le dépôt amyloïde à long terme ? 5) Existe-t-il des biomarqueurs identifiant les perturbations de la BHE ou les protéines de transport de l’amyloïde ? 6) Ces biomarqueurs pourraient-ils être utilisés dans la situation clinique ? Le projet se concentrera sur les changements dynamiques des modèles de transporteurs ABC endothéliaux en utilisant des modèles d’AAC qui sont exposés à une MCAO transitoire. Les niveaux d’expression de la jonction serrée ainsi que les médiateurs de l’endocytose Aβ seront corrélés aux voies de signalisation pertinentes telles que le stress oxydatif, l’hypoxie et l’inflammation. De plus, nous proposons d’identifier de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles voies moléculaires en utilisant la lignée de souris transgéniques TgCRND8 et APP23 APP comme modèle expérimental de β-amyloïdose cérébrale et nous vérifierons ces résultats dans une étude clinique multicentrique de patients atteints d’AAC ayant subi un accident vasculaire cérébral en utilisant l’IRM, la TEP et l’analyse du LCR en phase aiguë et chronique.Commentaires concernant les modifications de la pré-proposition:- Selon les suggestions des évaluateurs, nous avons décrit la coordination vers les résultats de manière plus détaillée dans la section « plan de temps » et « livrables » et utilisé le volume accru de cette « proposition complète » pour décrire les tâches et les efforts de collaboration de manière plus détaillée.- Nous nous concentrons sur la question des biomarqueurs de manière plus détaillée dans le Workpackage 3 et 4 (évaluateur 2)- Selon la recommandation de l’évaluateur, nous avons ajouté RNA seq. (WP5) pour l’évaluation des voies et l’analyse des biomarqueurs et, bien sûr, un statisticien professionnel sera inclus dans le consortium. Un statisticien maison du partenaire 1 (université de Heidelberg) et pour l’étude clinique le « Coordinating Centre for Clinical Trials – Heidelberg » – Pour augmenter l’impact de notre étude, nous validerons nos résultats expérimentaux chez des patients atteints de CAA dans une étude clinique bicentrique WP6 (reviewer 1) – En raison d’un soutien financier mineur pour notre partenaire espagnol, nous avons décidé de faire l’étude clinique avec des patients atteints de CAA seulement dans deux centres (Heidelberg et Homburg). Cela est également plus facile pour des questions d’ordre éthique et de disponibilité de l’imagerie TEP. L’aide financière pour cette étude pilote sera fournie par les universités locales et le fabricant du traceur TEP Aß.