Le syndrome de la progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) est une maladie génétique autosomique dominante extrêmement rare et fatale qui provoque un vieillissement accéléré chez les enfants. Généralement, les personnes nées avec la progéria vivent jusqu’au milieu de l’adolescence ou au début de la vingtaine. Le SPHG est causé par l’accumulation de progérine (une protéine altérée au cours du vieillissement normal) au niveau de l’enveloppe nucléaire. La plupart des personnes atteintes du SPHG sont porteuses d’une seule substitution nucléotidique (GGC→GGT ; G608G) dans l’exon 11 du gène codant pour la lamine A . Cette mutation active un site cryptique donneur d’épissage, conduisant finalement à une isoforme tronquée et farnesylée en permanence de la prélamine A (progérine) qui entraîne un phénotype nucléaire dimorphe dans le HGPS. La réversion de la mutation HGPS chez les souris à l’aide de CRISP-Cas9 prolonge la longévité, mettant en évidence une approche thérapeutique potentielle. Cependant, cette stratégie thérapeutique est loin d’être applicable chez l’homme. Par conséquent, l’amélioration des principaux symptômes, qui découlent de la production et de l’accumulation de progérine, est la principale stratégie de traitement de cette maladie dévastatrice .
Cependant, une étude récente décrit une stratégie alternative pour le traitement du HGPS . Comme chez l’homme, les souris atteintes de HGPS présentent une calcification vasculaire excessive, une manifestation clinique commune associée au vieillissement, au diabète et aux maladies rénales chroniques. Cette augmentation progressive du dépôt de calcium sur la paroi aortique des souris HGPS est due à une carence en pyrophosphate extracellulaire, un puissant inhibiteur endogène de la calcification. Cette réduction des niveaux de pyrophosphate extracellulaire chez les souris HGPS est une conséquence de l’altération de la synthèse du pyrophosphate, tant dans l’aorte que dans le sang, qui est à son tour causée par trois facteurs. Le premier est la régulation à la hausse de la phosphatase alcaline non spécifique des tissus (TNAP), la principale enzyme impliquée dans la dégradation du pyrophosphate (Figure 1). Le deuxième est la régulation à la hausse de l’ectonucléoside triphosphate diphosphohydrolase (eNTPD), une enzyme qui hydrolyse l’ATP pour libérer deux phosphates plus l’AMP (Figure 1). La troisième est une production réduite d’ATP (la source de pyrophosphate) en raison d’un dysfonctionnement mitochondrial associé à une activité réduite du complexe IV .
Représentation schématique du métabolisme extracellulaire du pyrophosphate. L’ectonucléotide pyrophosphatase phosphodiestérase (eNPP) hydrolyse l’adénosine triphosphate (ATP) pour libérer l’adénosine monophosphate (AMP) et le pyrophosphate (PPi). En revanche, l’ectonucléoside triphosphate diphosphohydrolase (eNTPD) hydrolyse l’ATP pour libérer l’AMP et le phosphate (Pi). Le pyrophosphate est dégradé en phosphate par la phosphatase alcaline non spécifique des tissus (TNAP). L’inhibition des activités de l’eNTPD et de la TNAP peut augmenter la disponibilité à la fois de l’ATP et du pyrophosphate.
Le pyrophosphate est produit par l’hydrolyse de l’ATP extracellulaire via l’eNPP (ectonucléotide pyrophosphatase/phosphodiestérase ; Figure 1) ; la perte de la fonction de l’eNPP entraîne une calcification artérielle généralisée pendant la petite enfance, qui se caractérise par une calcification des artères . En outre, une étude menée sur des souris HGPS montre que l’ATP extracellulaire joue un rôle essentiel à la fois comme source de pyrophosphate et comme inhibiteur direct de la calcification vasculaire . Notamment, l’activité eNTPD (ATP→phosphate) dans l’aorte et le sang est dominante par rapport à l’activité eNPP (ATP→pyrophosphate). Plus de 90 % de l’ATP extracellulaire est hydrolysé pour libérer du phosphate ; par conséquent, moins de 10 % de l’ATP extracellulaire hydrolysé génère du pyrophosphate dans l’aorte et le sang. Ce phénomène est renforcé par la perte de l’activité plasmatique de l’eNPP .
La réduction de la production d’ATP en plus de la dégradation du pyrophosphate et de la synthèse du pyrophosphate (en raison d’une augmentation du rapport eNTPD/eNPP) chez les souris HGPS conduit à une réduction marquée de la disponibilité du pyrophosphate . Ex vivo, l’inhibition combinée de l’eNTPD et de la TNAP augmente la disponibilité du pyrophosphate à la fois dans l’aorte et dans le sang, et prévient la calcification de la paroi aortique . Le traitement de remplacement de l’ATP prévient la calcification vasculaire sans affecter la durée de vie des souris HGPS. En revanche, le traitement combiné à l’ATP et aux inhibiteurs de la TNAP et de l’eNTPD augmente la longévité et prévient la calcification vasculaire . Bien que la calcification vasculaire dépende des niveaux plasmatiques d’ATP et de pyrophosphate, le traitement combiné avec l’ATP et les inhibiteurs de l’eNTPD/TNAP peut augmenter la disponibilité de l’ATP dans les tissus locaux, fournissant ainsi plus d’énergie pour le maintien de la vie.
Cette nouvelle stratégie de traitement du HGPS pourrait constituer une thérapie alternative pour ce syndrome dévastateur. En outre, elle pourrait fournir une alternative à la thérapie de remplacement de l’eNPP pour restaurer les niveaux de pyrophosphate extracellulaire dans les maladies causées par une déficience en pyrophosphate .