TO THE EDITOR
Décrit pour la première fois en 1956, le syndrome de Prader-Willi (SPW ; MIM 176270) est l’un des troubles les plus illustratifs dans le domaine de la génétique humaine en raison de son phénotype clinique caractéristique et de son étiologie moléculaire unique du parent d’origine . La majorité des cas de syndrome de Prader-Willi (~70%) sont dus à une délétion paternelle des chromosomes 15q11-q13 et ~25% des cas résultent d’une disomie uniparentale (UPD) maternelle du chromosome 15 qui provient d’une erreur de non-disjonction (NDJ) de la méiose I (MI) ou de la méiose II (MII) avec sauvetage ultérieur de la trisomie. La NDJ MI est plus fréquente en raison de l’effet de l’âge maternel, mais les NDJ MI et MII entraînent un risque accru d’affections récessives en raison des vastes régions d’absence d’hétérozygotie (AOH) qui caractérisent la plupart des UPD. La délétion paternelle de 15q11-q13 peut être détectée par hybridation in situ en fluorescence (FISH) et par analyse de microréseau chromosomique (AMC) ; cependant, l’UPD maternelle du chromosome 15 peut également être identifiée par des plateformes AMC basées sur les polymorphismes de nucléotides simples (SNP), qui détectent l’AOH en plus des aberrations du nombre de copies. Nous rapportons un cas unique de SPW dû à une UPD maternelle, qui a également entraîné un syndrome récessif de perte auditive dû à l’héritage bialélique d’une délétion hétérozygote du chromosome 15 maternel transmis.
Notre patient s’est présenté comme un mâle de 4 semaines né de parents non-consanguins. Le parcours prénatal comprenait un dépistage positif au premier trimestre avec un risque lié à l’âge de trisomie 21 de 1 sur 43, une clarté nucale de 1,35 multiple de la médiane (MOM), une PAPP-A de 1,04 MOM et une hCG de 1,87 MOM. Le dépistage prénatal non invasif (NIPS ; MaterniT21 PLUS) était négatif pour les trisomies 13, 16, 18, 21 et 22, ainsi que pour les syndromes de microdélétion 1p36, Wolf-Hirschhorn (4p), Cri-du Chat (5p), Langer Giedion (8q), Jacobsen (11q), Prader-Willi/Angelman (PWS/AS ; 15q) et 22q11.2. Le prélèvement de villosités choriales et l’amniocentèse ont été refusés.
Le proband est né à 40+4 semaines de gestation par césarienne élective répétée ; les Apgars étaient de 9 et 9, le poids de naissance de 3240 g, la longueur de naissance de 49 cm et la circonférence de la tête de 36,5 cm, tous dans les limites normales. Il avait une succion et une déglutition normales à la naissance mais une hypotonie diffuse avec un faible cri, et a été admis à l’USIN pour une mauvaise alimentation, une hypoxémie chronique et une hypoglycémie (glycémie 37-39). Des testicules bilatéraux non descendus ont été notés. L’échographie de la tête a montré un kyste subépendimal sur la corne frontale gauche, suivi d’une IRM normale. L’échocardiographie n’a révélé aucun signe de cardiopathie congénitale. L’enfant a échoué à deux reprises au test de dépistage auditif ABR (Auditory Brain Response).
Bien que l’analyse chromosomique à haute résolution du sang périphérique avec bandelette G ait révélé un caryotype normal 46, XY, l’analyse clinique de l’AMC utilisant la matrice SurePrint G3 ISCA CGH+SNP 4×180K (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) a identifié deux grandes régions d’AOH s’étendant sur 37.7 Mb sur 15q11.2-q22.2 et 8,5 Mb sur 15q26.1-q26.3 (Fig. 1A), ce qui était très suggestif d’une UPD pour le chromosome 15. Il convient de noter que le test AMC n’est pas un test de diagnostic indépendant pour l’UPD en raison de son incapacité à détecter l’UPD hétérodisomique qui n’héberge aucun AOH. La FISH réalisée sur des chromosomes en métaphase à l’aide de la sonde SNRPN spécifique au locus (15q11-q13) était normale pour deux copies de la région PWS/AS (Fig. 1B). Cependant, l’amplification par sonde multiplex sensible à la méthylation (MLPA) utilisant le mélange de sondes SALSA MLPA ME028 Prader Willi/Angelman (MRC Holland, Pays-Bas) a montré un schéma de méthylation anormal compatible avec l’absence de la région critique du SPW/AS d’origine paternelle, ce qui a permis de confirmer le diagnostic de SPW par UPD maternelle chez le proband. L’ADN du proband a également été soumis à un test CMA à l’aide de la plateforme CytoScan® HD (Affymetrix, Santa Clara, CA). Les deux plateformes CMA ont détecté les deux grandes régions d’AOH dans le chromosome 15 UPD hétérodisomique (Fig. 1A), et étant donné que la région péricentromérique était homozygote chez le proband, le NDJ maternel a été attribué à une erreur MII .
(A) Analyse par microréseau chromosomique (AMC) du proband montrant une absence d’hétérozygotie (AOH ; ombré) sur 15q11.2-q22.2 et 15q26.1-q26.3 en utilisant à la fois les plateformes AMC Agilent (panneau supérieur) et Affymetrix (panneau inférieur). (B) FISH en métaphase utilisant la sonde spécifique du locus SNRPN (rouge), co-hybridée avec des sondes de contrôle à 15p11.2 (D15Z1 ; aqua) et 15q22 (PML ; vert), indiquant un modèle d’hybridation normal à deux copies dans la région critique de PWS/AS sur le chromosome 15q11.2. (C) Vue agrandie de la délétion homozygote STRC et CATSPER2 en 15q15.3 par analyse CMA (Agilent) chez le proband (panneau supérieur) et de la délétion maternelle hétérozygote transmise (panneau inférieur).
En plus des deux régions d’AOH sur le chromosome 15, l’analyse CMA clinique a également détecté une délétion homozygote de 55,7 kb (taille minimale) du chromosome 15q15.3 située dans la région 15q11.2-q22.2 d’AOH, qui comprenait les gènes STRC (exons 1-22) et CATSPER2. La taille maximale de la délétion était de 169,6 kb sur la base des sondes CMA voisines (Fig. 1C). Étant donné que les délétions contiguës bialéliques de STRC et CATSPER2 sont une cause connue du syndrome de surdité-infertilité (MIM 611102), la délétion homozygote identifiée a également été considérée comme pathogène chez le proband. Il a ensuite été déterminé que cette délétion homozygote était héritée de la mère par le test CMA (Fig. 1C) ; cependant, comme prévu, la délétion 15q15.3 était hétérozygote chez la mère mais transmise au proband dans les deux homologues du chromosome 15. Le bloc interstitiel d’hétérozygotie sur le chromosome 15 identifié chez le proband par le test CMA était une conséquence de la recombinaison méiotique maternelle avant la NDJ MII et le sauvetage de la trisomie après la fécondation. Le caryotype moléculaire a été rapporté comme:
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upd(15)mat.arr 15q11.2q22.2(23952738_61658913)x2
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hmz,15q15.3(43895633_43951301)x0
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mat,15q26.1q26.3(93895094_102398213)x2 hmz.
Le gène STRC est un contributeur majeur à la perte auditive prélinguale, car il code pour la grande protéine structurelle extracellulaire stéréociline, qui est exprimée dans l’oreille interne. La stéréociline ancre la membrane tectoriale des structures cellulaires de l’organe de Corti dans la cochlée. Les mutations et les délétions de la séquence STRC peuvent entraîner une perte auditive autosomique récessive (avec ou sans infertilité masculine, selon que CATSPER2 est également supprimé). Notamment, STRC est difficile à interroger par la plupart des tests moléculaires car il partage >99% d’homologie de séquence avec son pseudogène distal, ce qui entraîne généralement un espacement de sonde de faible résolution pour les tests de nombre de copies. Les duplications segmentaires en tandem de ~100 kb qui englobent STRC, CATSPER2 et leurs pseudogènes, sont responsables des aberrations du nombre de copies (délétions et duplications) non alléliques médiées par la recombinaison homologue qui sont communes à cette région. En tant que telles, les plateformes d’AMC de plus faible résolution peuvent ne pas détecter avec précision les délétions STRC et CATSPER2 en raison de la rareté des sondes uniques dans toute la région, ce qui incite les panels de perte auditive multigénique à employer fréquemment la PCR numérique en gouttelettes ciblée pour l’évaluation du nombre de copies et/ou le séquençage des gènes pour la détection des mutations.
La DUP a été identifiée pour la première fois chez l’homme en 1988 lorsqu’on a découvert qu’un enfant était atteint de mucoviscidose en raison d’un chromosome 7 UPD maternel isodisomique, qui a démasqué une mutation CFTR maternelle hétérozygote . Bien que tous les chromosomes ne présentent pas un phénotype UPD basé sur l’empreinte, le risque accru de maladie récessive associé à l’UPD a permis de découvrir des gènes et/ou des mutations de maladies récessives ainsi que des chromosomes UPD précédemment non reconnus. Parmi les exemples récents, citons le chromosome UPD 3 et la gangliosidose GM1 , le chromosome UPD 6 et le dysfonctionnement des cônes , le chromosome UPD 8 et l’hyperplasie congénitale des surrénales , le chromosome UPD 11 et la drépanocytose , le chromosome UPD 12 et le déficit en sulfite oxydase , le chromosome UPD 12 et le rachitisme héréditaire résistant à la 1,25-hydroxyvitamine D , et le chromosome UPD 14 et le déficit en alpha 1 antitrypsine .
Notre proband s’ajoute à ces cas rapportés d’un trouble autosomique récessif non masqué dû à une UPD ; cependant, notre cas est unique en ce qu’il recèle le résultat malheureux d’être affecté à la fois par un trouble d’empreinte classique, le SPW (MIM 176270), et par une maladie autosomique récessive coexistante, le syndrome de surdité-infertilité (MIM 611102), qui a été transmis par le chromosome 15 UPD maternel. Il est important de noter qu’étant donné l’âge variable d’apparition de la surdité médiée par les STRC et les symptômes coexistants du syndrome de Prader-Willi, ce deuxième diagnostic n’a pu être déterminé que beaucoup plus tard. En tant que tel, ce cas souligne également comment la résolution croissante des technologies de microréseau et de séquençage à haut débit ne se contentera pas d’identifier de nouveaux gènes de maladies mendéliennes et de troubles, mais peut également permettre l’identification néonatale de maladies génétiques coexistantes qui, autrement, n’auraient peut-être été détectées que plus tard dans la vie.