Association des mutations de CFTR avec la PC idiopathique dans les populations non caucasiennes
Comme la mucoviscidose est généralement plus fréquente chez les Caucasiens, il est important de savoir si les mutations/polymorphismes de CFTR sont associés à la PC idiopathique chez les patients non caucasiens. Dans une étude japonaise portant sur 65 patients atteints de PC, une association élevée de p.Q1352H (12,3 % chez les patients atteints de PC contre 3,7 % chez les témoins) et de p.R1453W (6,2 %v 3,1 %) a été trouvée, ce qui suggère une association des variants de CFTR avec la PC au Japon où la CF est très rare (30). Dans cette étude, aucune des mutations communes causant la CF trouvées dans les populations caucasiennes n’a été détectée. Très récemment, Nakano et al (63) ont rapporté une analyse complète des variantes de CFTR chez des patients japonais atteints de PC à l’aide du séquençage de nouvelle génération. Ils ont trouvé 10 variants non synonymes de CFTR (p.R31C, p.R31H, p.I125T, p.K411E, p.V470M, p.I556V, p.L957fs, p.L1156F, p.Q1352H et p.R1453W) chez des patients atteints de PC idiopathique. La fréquence de la variante p.L1156F était plus élevée chez les patients atteints de PC idiopathique que chez les témoins (10/121 contre 46/1136, P=0,033). Un rapport coréen a montré que l’haplotype contenant p.Q1352H présentait la plus forte association avec les bronchectasies et la PC (P=0,02 et P=0,008, respectivement) (48). Une autre étude japonaise (45) a montré l’association des variantes d’épissage du tractus polythymidine 5T du site d’épissage accepteur de l’intron 9 avec la PC. Dans une étude réalisée en Chine, la présence d’allèles CFTR anormaux s’est avérée trois fois plus fréquente chez les patients atteints de PC idiopathique que chez les témoins (22/156 contre 19/400, P <0,0001) (13). L’allèle 5T était associé à l’apparition précoce de la PC idiopathique. L’haplotype contenant les répétitions c.125G/c.1001+11C, (TG)12, p.470M, c.2694T et c.4521G était associé à un risque accru de PC idiopathique (odds ratio 11,3 ; intervalle de confiance à 95 % 2,3-54,6, P=0,008) chez les patients chinois. Dans une étude portant sur des patients indiens atteints de PC idiopathique, nous avons constaté que les variants mineurs du CFTR étaient 5 fois plus fréquents par rapport aux témoins sains et que six nouveaux variants c.2280G>A, c.2988+35A>T, c.3718-41C>G, c.473G>A, c.1680-99C>T, et c.1392+4G>T) ont été détectés (58).
Mécanisme de la mutation du gène CFTR et pancréatite
Le ou les mécanismes impliqués dans la causalité de la pancréatite chez les patients présentant des mutations mineures de CFTR ne sont pas connus. Une étude a montré que le transport des canaux ioniques, mesuré par le chlorure de la sueur, et la différence de potentiel transépithéliale nasale étaient variables chez les patients atteints de pancréatite ayant des mutations mineures de CFTR, mais que les mesures des canaux ioniques s’aggravaient avec l’augmentation du nombre et de la sévérité des mutations de CFTR (9). Une autre étude a montré qu’il y avait des anomalies du transport ionique chez les patients présentant 2 mutations mineures de CFTR et une pancréatite, ce qui suggère que, quantitativement, la perte de la fonction de CFTR se situe entre celle observée chez les patients atteints de mucoviscidose et chez les porteurs normaux (64). Une étude récente a montré que la mutation mineure p.M348V de CFTR entraînait une diminution des flux de Cl- et de HCO3- à travers la cellule de l’oocyste du xénope, suggérant la possibilité d’un défaut similaire dans le pancréas (88). Cependant, on ne sait pas si un tel défaut putatif dans les flux ioniques opère à travers la cellule acineuse ou les cellules ductales et on ne comprend pas non plus comment un tel effet conduit au déclenchement de la pancréatite. On ne sait pas non plus si, en raison d’un défaut des cellules canalaires, la concentration ionique du suc pancréatique dans les canaux est différente, ce qui entraîne la précipitation des protéines et l’obstruction, ou si un défaut des cellules acineuses entraîne une perturbation du milieu interne des cellules acineuses, ce qui perturbe l’activation ou la sécrétion des enzymes. La fibrose kystique étant une maladie associée à des infections bactériennes manifestes, des études sur le rôle de la flore intestinale dans la progression de la PC sont justifiées.
En résumé, des mutations majeures et mineures du gène CFTR sont associées à la PC idiopathique chez les patients caucasiens et non caucasiens.
3. gène Serine Protease Inhibitor Kazal Type 1 (SPINK1) et pancréatite chronique idiopathique
SPINK1 est une protéine réactante de phase aiguë. C’est un inhibiteur de protéase naturel qui inhibe la trypsine active dans les cellules acineuses du pancréas. Ainsi, elle assure une protection contre une trypsine activée prématurément dans les cellules acineuses. En 2000, trois études importantes ont rapporté une fréquence significativement plus élevée de la mutation p.N34S dans l’exon 3 du gène SPINK1 chez les patients atteints de PC idiopathique (17, 71, 93). Par la suite, de nombreuses autres études ont rapporté des mutations du gène SPINK1 chez des patients atteints de PC idiopathique de différentes origines ethniques. Des études menées en Inde ont montré que les mutations du gène SPINK1 étaient assez fréquentes chez les patients atteints de PC idiopathique (tropicale) (7, 11). Outre la mutation N34S, une autre mutation p.P55S dans le gène SPINK1 s’est également avérée fréquente chez les patients atteints de PC idiopathique (23). D’autres variantes rares incluent p.D50E, p.Y54H, p.R65Q et p.R67C dans le gène SPINK1. Une méta-analyse récente de toutes les études sur la mutation de SPINK1 dans la PC publiées jusqu’en 2007 a montré que cette mutation était détectée dans 469 des 4 842 allèles de patients et dans 96 des 9 714 allèles de contrôle, ce qui a donné un odds ratio regroupé de 11,00 (95 % C.I. 7,59-15,93) basé sur la fréquence allélique pour toutes les étiologies de la PC (2). L’odds ratio était plus élevé pour la PC idiopathique que pour la PC alcoolique. Une liste complète des études incluses dans la méta-analyse est disponible dans cette étude (2).
Dans une étude plus récente de patients chinois atteints de PC idiopathique de Taïwan, il a été montré que la mutation de SPINK1 est associée à 32,4% des patients atteints de PC à début précoce et à 2,1% des patients atteints de PC à début tardif (15). La mutation la plus fréquente était la variante intronique IVS3+2T>C (c.194+2>C) et non p.N34S comme cela a été observé dans d’autres études. L’association de la mutation IVS3+2T>C avec la PC a été signalée pour la première fois chez des patients japonais atteints de PC (41). Cette étude a montré une distinction claire entre la CP précoce et la CP tardive en ce qui concerne la mutation génétique suggérant que la mutation conduit à une forme précoce et plus sévère de pancréatite.
En Corée, les mutations SPINK1, p.N34S et IVS3+2T>C ont été identifiées chez 3 et 11 des 37 patients atteints de CP idiopathique, respectivement, dont un avec un hétérozygote composé p.N34S/IVS3+2T>C. La prévalence de la mutation IVS3+2T>C de SPINK1 était de 26,8% chez les patients atteints de CP idiopathique (67).
Dans une étude japonaise, les fréquences de p.N34S et IVS3+2T>C dans le gène SPINK1 étaient significativement plus élevées chez les patients atteints de CP idiopathique (10.6 % et 11,6 %, respectivement) que chez les témoins (0,4 % et 0 %) (54).
La fréquence la plus élevée de la mutation SPINK1 p.N34S a été signalée chez les patients indiens atteints de CP idiopathique. Deux études ont rapporté que la mutation SPINK1 p.N34S était présente chez 47% et 44% des patients atteints de PC idiopathique (tropicale) (7, 11, 58).
Mécanisme de la mutation SPINK1 et de la pancréatite
Le mécanisme selon lequel la mutation SPINK1 p.N34S provoque la PC n’est pas bien compris (16). Une étude a montré que la mutation p.N34S n’était pas associée à un épissage alternatif (55). Deux autres études ont montré presque simultanément que les polymorphismes communs p.N34S et p.P55S impliquent des substitutions d’acides aminés avec des propriétés physico-chimiques similaires mais ne provoquent aucune réduction significative en termes d’expression du peptide mature de SPINK1 (10, 46). En revanche, la mutation IVS3+2T>C entraîne le saut de l’exon 3 entier, codant pour la région dans laquelle se trouve le site de liaison à la trypsine. Cela conduit à la fois à la production d’une protéine mutée et à une expression réduite à 62 % de celle observée chez le témoin sain chez ces patients atteints de PC (47). La mutation faux-sens p.R65Q implique la substitution d’un acide aminé chargé positivement par un acide aminé non chargé et entraîne une réduction d’environ 60% de l’expression de la protéine (10). D’autres polymorphismes rares p.G48E, p.D50E, p.Y54H, et p.R67C, impliquent des acides aminés chargés et conduisent à une perte complète ou presque complète de l’expression de SPINK1, peut-être en raison d’une rétention et d’une dégradation intracellulaires (46).
En résumé, les mutations du gène SPINK1, en particulier pN34S, sont associées à la CP idiopathique plus fréquemment chez les patients atteints de CP originaires d’Inde.
4. Mutations dans d’autres gènes et CP idiopathique
Comme les mutations dans le gène du trypsinogène cationique étaient significativement associées à la pancréatite héréditaire, les mutations dans le trypsinogène anionique ont également été testées chez les patients atteints de CP. Or, il s’est avéré que le trypsinogène anionique (PRSS2) p.G191R pourrait en fait conférer une protection contre la PC chez les Européens. Cependant, son rôle protecteur a été remis en question dans d’autres populations (52, 81).
Le trypsinogène C (CTRC) dégrade le trypsinogène et ses variants de perte de fonction ont été trouvés chez des patients européens atteints de PC. Chez les patients indiens et japonais atteints de PC idiopathique, aucune association significative avec les variantes du CTRC n’a été trouvée initialement (21) mais une variante unique de perte de fonction p.R29Q a été identifiée chez les patients japonais et une association significative a été montrée pour les patients indiens atteints de PC également (21, 57, 69).
Une mutation dans le gène du récepteur de détection du calcium (CASR) a été suggérée pour jouer un rôle dans la PC idiopathique chez les patients allemands (26). Dans une population américaine également, le polymorphisme p.R990G de l’exon 7 du CASR était significativement associé à la PC (OR, 2,01 ; IC à 95%, 1,12-3,59 ; P=0,015) (61). L’association entre CASR p.R990G et la PC était plus forte chez les sujets ayant déclaré une consommation modérée ou importante d’alcool (OR, 3,12 ; IC à 95 %, 1,14-9,13 ; P=0,018). De même, chez les patients indiens atteints de PC idiopathique (tropicale), une association avec la mutation du gène CASR a été observée (62).
La protéine des calculs pancréatiques (PSP) a été considérée comme un composant protéique majeur des calculs pancréatiques dans la PC. La PSP est une protéine de stress sécrétoire (8). La PSP humaine ou protéine Reg est codée par le gène reg1a (gène régénérateur). Cependant, les polymorphismes dans le gène reg1a, y compris les variants régulateurs n’ont pas été trouvés pour être associés à la PC idiopathique (tropicale) (51).
L’activité de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) pourrait être liée à l’activation des cellules stellaires pancréatiques et à la fibrose pancréatique. Cependant, aucune différence significative n’a été trouvée dans la prévalence des fréquences du génotype de délétion de l’ECA lorsque les patients atteints de pancréatite alcoolique (27,5 %), non alcoolique (26,4 %) et aiguë (32,7 %) ont été comparés aux témoins (26,9 %) dans une étude européenne récente (39).
Le gène HFE est un facteur de risque majeur pour l’hémochromatose héréditaire, mais on ne sait pas s’il pourrait augmenter la susceptibilité à la PC. Aucune différence significative n’a été trouvée dans l’hétérozygotie pour p.C282Y et p.H63D chez les patients atteints de pancréatite alcoolique (8,0, 21,5%), idiopathique (7,3, 24,5%) ou familiale (9,8, 23,0%), ou d’adénocarcinome pancréatique (5.4, 28,6 %) et des témoins sains (6,2, 24,8 %) et alcooliques (7,0, 25,0 %) dans une étude récente (38).
Dans une étude de Taïwan, il a été démontré que le polymorphisme du gène TNF-alpha était un facteur de risque de PC. L’allèle 2863A du promoteur du TNF-alpha était associé à un risque accru de PC (odds ratio 4,949 (IC 95 % 2,678-9,035)). Dans une analyse multivariée, 2863A et 21031C étaient indépendamment associés à une plus grande susceptibilité à la PC (P<0,0001) (12).
5. Études d’association à l’échelle du génome
Il a été reconnu que les enquêtes fondées sur des hypothèses pouvaient prendre beaucoup de temps et ne pas donner de résultats satisfaisants. Ainsi, dans les maladies polygéniques plus complexes comme la PC, de multiples gènes contribuent à la pathogenèse par un changement quantitatif plutôt que qualitatif. Ainsi, une approche indépendante de l’hypothèse par le biais d’études d’association à l’échelle du génome (GWAS) a été initiée pour trouver les gènes qui influencent le risque de maladie par le biais de GWAS (36). En appliquant l’approche GWAS, Whitcomb et al ont identifié deux loci PRSS1-PRSS2 et CLDN2 lié à l’X qui sont associés de manière robuste à la pancréatite aiguë récurrente et à la PC liée à l’alcool chez des sujets d’ascendance européenne (91). Des études ultérieures ont confirmé l’association de ces loci avec la PC idiopathique chez des patients d’ascendance différente, c’est-à-dire des Chinois, des Européens, des Japonais et des Indiens (20, 33, 56, 85).Très récemment, une autre étude d’association à l’échelle du génome a montré une nouvelle association entre la PC alcoolique et les polymorphismes dans les gènes codant pour le statut de non sécréteur de la fucosyltransférase 2 (locus FUT2 rs632111 et rs601338) et le groupe sanguin B (locus ABO rs8176693) (86).
La pancréatite chronique idiopathique est-elle une maladie génétique ?
Dans une étude portant sur 381 patients atteints de CP, 32% présentaient 166 allèles CFTR mutants, dont 12 nouveaux variants CFTR : c.4243-20A>G4375-20 A>G, p.F575Y, p.K598E, p.L1260P, p.G194R, p.F834L, p.S573C, c.2657.+17C>T2789 + 17 C>T, 621+83 A>G, p.T164S, c.489+25A>G 621+25 A>G, et c.3368-19G>A3500-19 G>A . La mutation SPINK1 a été observée chez 14,5 % (55/381) et la mutation PRSS1 était présente chez 8,1 % (31/381) des patients (42). Ainsi, 49% (185/381) des patients présentaient une ou plusieurs mutations. Chez 242 patients indiens atteints de PC idiopathique, jusqu’à 66 % des patients présentaient des mutations soit de SPINK1, soit de CFTR, soit des deux (58). Ces observations soutiennent fortement le concept selon lequel la majorité des cas de PC idiopathique ont une prédisposition génétique sous-jacente. Cependant, il doit également y avoir des influences environnementales qui modulent la présentation et le phénotype de la maladie. Ainsi, il semble que le terme » CP idiopathique » ne soit plus justifié et qu’un terme plus significatif tel que » CP-G » soit proposé, où » G » dénote une susceptibilité génétique.
6. Mutations/polymorphismes génétiques et pancréatite alcoolique
La découverte d’une variété de mutations génétiques dans la CP idiopathique et héréditaire, on a pensé que la même chose pourrait être vraie pour la CP liée à l’alcool. Cependant, contrairement à la PC idiopathique, les mutations génétiques dans les gènes habituellement suspectés, c’est-à-dire les gènes SPINK1, PRSS1 et CFTR, n’ont pas été trouvées fréquemment chez les patients atteints de PC alcoolique.
Une étude chez des patients européens n’a pas trouvé d’association significative avec l’un des 3 gènes, c’est-à-dire CFTR, PRSS1 et SPINK1 (70). Les mutations du CFTR et du trypsinogène cationique n’ont pas été considérées comme des facteurs de risque prédisposant à la pancréatite liée à l’alcool dans une étude réalisée aux États-Unis (60). Les mutations du CFTR ne semblaient pas jouer un rôle important dans la PC alcoolique (89). De même, une étude américaine n’a pas trouvé de mutation SPINK1 p.N34S plus fréquente dans la PC alcoolique que chez les témoins (6,3 %, contre 1,1 % chez les témoins ; P>0,05) (76). Des études menées dans d’autres parties du monde ont également rapporté des résultats similaires. Une étude coréenne n’a trouvé aucune association entre la pancréatite alcoolique chronique et les mutations des gènes CFTR ou SPINK1 (49).
Les polymorphismes aux loci connus dans les gènes TNF-alpha, TGF-beta(1), IL-10, IFN-gamma qui sont impliqués dans l’inflammation n’ont pas été trouvés associés à la PC alcoolique (73). On a d’abord pensé que la protéine associée à la pancréatite (PAP) pourrait être impliquée dans la pathogenèse de la PC. Cependant, il n’y avait aucune preuve de polymorphisme du gène PAP chez les patients atteints de pancréatite alcoolique (43).
Les polymorphismes des gènes liés au métabolisme des composés oxydatifs tels que la NADPH-quinone oxydoréductase 2 (NQO2), la multidrug resistance 1 (MDR1), et la lipoprotéine lipase (LPL) ont été analysés dans la PC alcoolique. Cependant, aucune différence significative n’a été trouvée entre les patients et les contrôles en ce qui concerne ces gènes (53). De même, les polymorphismes dans d’autres enzymes métaboliques telles que la glutathion-S-transférase P1 (GSTP1) et la manganèse-superoxyde dismutase (MnSOD), et les enzymes de biotransformation de phase II détoxifiantes telles que les UDP-glucuronosyltransférases n’ont pas été associées à la susceptibilité à la PC alcoolique (68, 83). Cependant, une étude a montré une association significative entre les UDP-glucuronosyltransférases et la PC, avec un risque accru avec l’allèle UGT1A7*3 (K129-K131-R208) (OR, 1,76 ; IC 95 %, 1,26-2,46 ; P=0,0009). De plus, l’allèle UGT1A7*3 était spécifiquement associé au sous-groupe de patients atteints de pancréatite alcoolique, dont 89 % étaient des fumeurs (OR, 2,24 ; IC à 95 %, 1,46-3,43 ; P = 0,0001) (65).
Les polymorphismes de la protéine chimiotactique monocytaire-1 (MCP-1) et de la protéine de choc thermique 70-2 (HSP70-2) ne se sont pas non plus avérés associés à la PC alcoolique (50).
Depuis que l’alcool est considéré comme causant des lésions toxiques au pancréas, les polymorphismes dans les enzymes de métabolisation de l’alcool ont été étudiés comme base de la susceptibilité individuelle à développer une pancréatite. Dans le gène de l’alcool déshydrogénase 1B (ADH1B), la fréquence de l’allèle de type sauvage ADH1B*1 s’est avérée être significativement plus faible dans les cas de PC alcoolique par rapport aux alcooliques sans PC (35). Aucune différence significative n’a été constatée entre le groupe de patients et le groupe témoin en ce qui concerne les génotypes de l’enzyme aldéhyde déshydrogénase ADH2. Mais une différence significative a été trouvée entre les deux groupes dans le locus ALDH2 de l’enzyme acétaldéhyde déshydrogénase dans une autre étude (44). La fréquence de l’allèle de type sauvage ALDH2*1 était de 0,681 et celle de l’allèle ALDH2*2 (p.E504K) de 0,319 chez les témoins, alors que ces valeurs étaient respectivement de 0,935 et 0,065 chez les patients. La plupart des patients (27 sur 31) étaient ALDH2*1/*1, seulement quatre étaient ALDH2*1/*2, et aucun des patients n’était ALDH2*2/*2. Ainsi, le polymorphisme génétique du gène ALDH2 pourrait influencer le risque de développer une pancréatite alcoolique (44). Dans une autre étude, les fréquences des génotypes ADH3 et CYP2E1 c1c2 ne différaient pas entre les patients atteints de PC, les alcooliques et les témoins sains (84). Dans une étude polonaise, les allèles ADH2*1, ADH3*1 et les génotypes ADH2*1/*1, ADH3*1/*1 étaient statistiquement plus fréquents chez les patients atteints de PC alcoolique que chez les témoins (18). Dans une autre étude australienne, la cirrhose alcoolique mais pas la PC alcoolique était associée à ADH3*2/*2 et peut-être à ADH2*1/*1 (28). Ainsi, il y a des rapports contradictoires et variables et les données jusqu’à présent ne suggèrent aucune association définitive des polymorphismes dans les enzymes de métabolisation ou de détoxification de l’alcool.
7. Mutations génétiques dans d’autres types de pancréatite chronique
Certaines des causes spécifiques de la PC sont liées à des dérèglements métaboliques ou à des défauts anatomiques et on croit généralement que ces anomalies sont la seule cause de la pancréatite. Cependant, des études récentes ont mis en évidence le rôle de la prédisposition génétique chez ces patients.
Dans une étude de patients atteints d’hyperparathyroïdie primaire, 4 (16%) des 25 patients atteints de pancréatite portaient la mutation p.N34S dans le gène SPINK1, alors que les 50 témoins (hyperparathyroïdie sans pancréatite) ne présentaient aucune mutation dans les gènes SPINK1 ou PRSS1 (P < 0,05 par rapport aux témoins, P < 0,001 par rapport à la population générale) (25). En outre, des mutations du CFTR étaient présentes chez quatre patients (P < 0,05 par rapport à la population générale), tandis qu’un patient était porteur d’un allèle 5T. Un patient était transhétérozygote (SPINK1 : p.N34S/CFTR : p.R553X). Il est important de noter que les niveaux moyens de calcium sérique chez les patients atteints de pancréatite ne différaient pas significativement de ceux des patients sans pancréatite, ce qui remet en question la valeur des niveaux de calcium sérique dans la causalité ou le déclenchement de la pancréatite. Les auteurs ont conclu que les mutations génétiques augmentaient significativement le risque de pancréatite chez les patients atteints d’hyperparathyroïdie.
Dans les PC liées à une hypertriglycéridémie (HTG), Chang et al (14) ont montré une fréquence plus élevée de mutations du gène CFTR suggérant que le mécanisme de la pancréatite pourrait être lié à une prédisposition génétique. Dans leur étude portant sur 126 patients HTG, 13 (10,3 %) étaient porteurs d’une mutation du gène CFTR (toutes étaient p.I556V), le taux de mutation du gène CFTR était significativement plus élevé chez ceux qui avaient une pancréatite que chez ceux qui n’en avaient pas (26,1 % (12 sur 46) contre 1,3 % (1 sur 80) ; P <0,0001). Une analyse multivariée des patients HTG a indiqué que les triglycérides, CFTR 470Val, et le promoteur TNF 863A étaient des marqueurs de risque indépendants pour la pancréatite associée à l’HTG.
La question de savoir si le pancréas divisé provoque ou non une pancréatite récurrente est très controversée (72). Chez les patients atteints de pancréas divisum présentant une pancréatite récurrente, une étude a montré une différence de potentiel transépithélial nasal inférieure suggérant un défaut fonctionnel dans le gène CFTR pour expliquer le risque de pancréatite dans le pancréas divisum (32). Un autre rapport de cas a montré la présence de mutations mineures du gène CFTR chez deux patients atteints de la maladie de Parkinson et présentant une pancréatite récurrente (22). Une autre étude a montré que les mutations du gène SPINK1 étaient significativement associées au pancréas divisum associé à une pancréatite par rapport aux témoins. Les mutations du gène SPINK1 étaient présentes chez 38% des patients atteints de pancréas divisum et de pancréatite récurrente par rapport à 2% chez les témoins sains, ce qui suggère que le pancréas divisum seul n’est pas susceptible de provoquer une pancréatite et que la pancréatite peut être le résultat à la fois d’une prédisposition génétique et d’un défaut anatomique, une théorie à 2 coups (31).
Mutation génétique non associée à la PC
Les polymorphismes dans la région promotrice du facteur de nécrose tumorale (TNF) et dans toute la région codante du gène correspondant du récepteur 1 du TNF (TNFR1) n’ont pas été associés à la PC héréditaire, familiale ou idiopathique (77).
Des polymorphismes fonctionnels dans le gène du facteur de croissance transformant-bêta1, dans le gène de l’interleukine-10 et dans le gène de l’interféron-gamma n’ont pas été trouvés associés à la pancréatite héréditaire, familiale ou sporadique (74).
La mutation dans les gènes codant pour les glutathion s-transférases – MGST1, et les gènes GSTM3 ou les délétions communes dans les gènes GSTT1 et GSTM1 n’ont pas non plus été associées à la pancréatite héréditaire (78).
La mutation du gène de la kératine 8 n’a pas été trouvée associée à la PC héréditaire ou idiopathique (75).
8. Perspectives d’avenir
Bien qu’il y ait eu un gain significatif dans notre compréhension de la prédisposition génétique chez les patients atteints de PC, il existe des lacunes tout aussi importantes dans nos connaissances. Ainsi, les mutations génétiques actuellement connues sont associées à 50-60% des cas de PC idiopathique (42, 58). En outre, le rôle causal de la mutation génétique dans l’initiation et la progression de la pancréatite n’est pas non plus clair. Par exemple, la mutation SPINK1 p.N34S, qui est la mutation la plus courante rapportée chez les patients atteints de PC, n’entraîne aucune perte fonctionnelle de l’activité enzymatique. On ne sait pas comment cela conduit à la pancréatite. Il reste à déterminer s’il s’agit simplement d’un spectateur ou d’un modificateur et non de la mutation causale. Dans la pancréatite liée à l’alcool, on ne sait pas pourquoi seulement <5-10% des alcooliques développent une pancréatite. La prédisposition génétique à la pancréatite alcoolique n’a pas donné beaucoup d’informations jusqu’à présent.
L’effet modeste de la variation commune, la base de la technologie actuelle de dépistage GWAS, sur de nombreuses maladies humaines ainsi que sur des traits apparentés, fait que l’intérêt se tourne vers des études sur des variantes plus rares ayant des effets plus importants sur l’issue de la maladie. Ainsi, une sélection rigoureuse des phénotypes cliniques et la priorisation de plus petites cohortes de patients pour le séquençage direct du génome entier pourraient être la meilleure solution pour identifier les variantes causales putatives.