Le document BSi du Royaume-Uni, PD (document publié) 6609 : 2007 – « Guide pour les essais d’étanchéité in situ des filtres à haute efficacité » donnera des conseils supplémentaires sur les essais d’étanchéité des filtres installés – voir plus loin.

ISO 14644-4 : 2001 – Partie 4 : Conception, construction et mise en service

Ce document spécifie 16 exigences pour la conception et la construction d’une salle blanche à convenir entre l’acheteur et le fournisseur. Celles-ci comprennent la classe de particules en suspension dans l’air requise, les paramètres environnementaux critiques et leurs points de consigne spécifiés, les niveaux d’alerte et d’action et le concept de contrôle de la contamination à appliquer. Un terme clé de la technologie est défini ainsi : –

Débit d’air unidirectionnel : débit d’air contrôlé à travers toute la section transversale d’une zone propre avec une vitesse constante et des lignes de courant approximativement parallèles. NOTE : Ce type de flux d’air entraîne un transport dirigé des particules à partir de la zone propre.

Des exemples de concepts de contrôle de la contamination sont donnés à l’annexe A, avec de nombreux diagrammes utiles. Bien que la norme soit générique, l’annexe B donne des exemples de classification. Pour le traitement aseptique des produits de santé, la classe ISO 5 est suggérée, avec un flux d’air unidirectionnel et une vitesse moyenne du flux d’air de >0,2 m/s. Pour la microélectronique, les classes ISO 2 à 5 sont suggérées pour différentes applications, toutes avec un flux d’air unidirectionnel et une vitesse moyenne du flux d’air de 0,2 à 0,5 m/s. Selon l’expérience de l’auteur, le flux d’air unidirectionnel est plus efficace à 0,5 m/s.

L’annexe C décrit un processus de validation formel. L’annexe D donne des conseils utiles sur la disposition et les sas et trappes de transfert ‘pour maintenir la différence de pression et l’intégrité de l’espace contrôlé’. D’autres annexes fournissent des informations sur la « construction et les matériaux », le « contrôle de l’environnement » et le « contrôle de la propreté de l’air ». La dernière annexe comporte 13 listes de contrôle couvrant tous les aspects à prendre en compte dans la conception d’une salle blanche. L’examen quinquennal de la norme ISO 14644-4 a été achevé en 2006 et la norme a été approuvée sans changement.

ISO 14644-5 : 2005 – Partie 5 : Opérations

Elle spécifie les exigences de base pour les opérations en salle blanche dans une liste de contrôle sous six rubriques :

• Systèmes opérationnels
• Vêtements de salle blanche
• Personnel
• Équipement stationnaire
• Matériels et équipements portables
• Nettoyage de la salle blanche

Chacune d’entre elles est soutenue par une annexe « informative » étendue avec un total décourageant de 38 références dans la bibliographie ! L’annexe A comprend une exigence d’évaluation des risques pour déterminer tous les facteurs pertinents de contrôle de la contamination qui peuvent affecter les produits ou les processus dans la salle blanche. Les méthodes données pour déterminer et gérer ces facteurs sont :

a) HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point)i

b) FMEA (Failure Mode Effects Analysis)ii,iii,

c) FTA (Fault Tree Analysis)iv

ISO/FDIS14644-6 – Partie 6 : Vocabulaire

Il s’agit d’un « recueil des termes et définitions utilisés » dans toutes les autres parties de la suite des normes 14644 et 14698. La publication aura lieu en 2007. Lorsque les définitions diffèrent entre les différentes parties (par exemple, « particule »), les différentes définitions sont énumérées. Cela facilitera l’harmonisation lorsque les parties respectives viendront pour leur révision quinquennale.

ISO 14644-7 : 2004 – Partie 7 : Dispositifs de séparation (hottes à air pur, boîtes à gants, isolateurs et mini-environnements)

L’introduction explique le terme « dispositifs de séparation » qui couvre la gamme de descriptions spécifiques à l’application indiquées entre parenthèses dans le titre. Les sections normatives couvrent les exigences à convenir entre le client et le fournisseur ; les aspects de la conception et de la construction à prendre en considération ; les dispositifs d’accès, qui comprennent les gants et les gantelets, la manipulation à distance et la manipulation robotique ; les dispositifs de transfert ; l’implantation et l’installation et les essais et l’approbation. L’annexe A décrit le « concept de continuum de séparation », qui est une explication graphique claire de la manière dont « l’assurance du maintien de la séparation » augmente à mesure que le « moyen de séparation » se resserre, depuis les dispositifs aérodynamiques de « débordement d’air sans restriction » jusqu’aux « enceintes à haute intégrité de pression et à faible taux de fuite horaire » purement physiques. L’annexe B donne des conseils sur les « systèmes de traitement de l’air et les systèmes de gaz », l’annexe C donne des conseils sur les « dispositifs d’accès » et l’annexe D donne des « exemples de dispositifs de transfert ». Ces exemples sont tirés du document « Isolateurs pour applications pharmaceutiques « v, rédigé par le groupe de travail britannique sur les isolateurs pharmaceutiques. L’annexe E couvre les « essais d’étanchéité » en faisant référence à une autre norme ISOvii. L’intégrité de la pression est définie en termes de taux de fuite horaire mais ne tient pas compte de la taille. Une méthode d’estimation d’un taux de fuite horaire acceptable reconnaît l’effet de dilution du flux d’air dans tout espace qui serait contaminé par une fuite. Le test Parjo de l’annexe F est rarement utilisé !

ISO 14644-8 : 2006 – Partie 8 : Classification de la contamination moléculaire aéroportée

Cela couvre la classification de la contamination moléculaire aéroportée (AMC) en termes de concentrations aéroportées d’espèces chimiques spécifiques. Après la publication, il a été décidé d’inclure la contamination chimique de surface et de changer le titre en « Contamination chimique ».

ISO CD/DIS 14644-9 – Partie 9 : Surfaces propres

Les travaux ont récemment commencé à ce sujet et un projet est prêt à être publié en tant que CD ou DIS. Le champ d’application ne couvre que la contamination particulaire, car la biocontamination est couverte par l’ISO 14698-1 et -2, et la contamination chimique des surfaces vient d’être ajoutée à l’ISO 14644-8.

ISO 14698-1 : 2003 – Maîtrise de la biocontamination – Partie 1 : Principes généraux et méthodes

Les normes ISI 14698 font partie du même programme de travail que les normes ISO 14644. L’ISO 14698-1 établit les principes et la méthodologie de base pour évaluer et maîtriser la biocontamination en utilisant l’une des méthodes d’évaluation des risques déjà mentionnées, l’air, les surfaces, les textiles et les liquides étant donnés comme sources de biocontamination pouvant constituer un danger. Des orientations sur la détermination de la biocontamination dans ces sources sont données dans les annexes. D’autres annexes donnent des conseils sur la validation des échantillonneurs d’air et sur la validation des processus de blanchiment. L’examen quinquennal, prévu en 2008, portera sur l’acceptation limitée de cette norme dans les industries pharmaceutiques et biotechnologiques. Les normes européennes existantes en matière de biotechnologie, préparées à l’appui des directives européennes sur l’utilisation des organismes génétiquement modifiés et sur la protection des travailleurs contre les risques liés à l’exposition à des agents biologiques au travail, couvrent un terrain similaire.

ISO 14698-2 : 2003 – Maîtrise de la biocontamination – Partie 2 : Évaluation et interprétation des données de biocontamination

Cette norme donne des conseils sur « l’évaluation des données microbiologiques et l’estimation des résultats obtenus à partir de l’échantillonnage des particules viables dans les zones à risque pour la maîtrise de la biocontamination ». Les commentaires sur l’ISO 14698-1 concernant la révision quinquennale s’appliquent également ici.

14698 Maîtrise de la biocontamination – Partie 3 : Mesurage de l’efficacité des procédés de nettoyage et/ou de désinfection des surfaces inertes portant des salissures humides biocontaminées ou des biofilms

Ceci sera désormais un rapport technique et non une norme.

PD 6609 : 2007 – Guide pour les essais d’étanchéité in situ des filtres à haute efficacité

Suite à la publication de la norme BS EN ISO 1644-3 : 2005 : Test Methods, le PD 6609 sera publié par BSi au début de l’année 2007. Comme pour les éditions précédentes, il complétera les normes les plus récentes et proposera également des modèles pour spécifier les filtres et rendre compte des tests. Comme le test d’étanchéité in situ diffère du test des fabricants de filtres, le test in situ doit toujours être inclus dans la spécification lorsque les filtres sont commandés. Le champ d’application couvre les filtres qui peuvent être scannés de face, par exemple les filtres pour les salles blanches et les armoires à flux d’air unidirectionnel. Une autre norme est donc nécessaire pour tester l’étanchéité des filtres dans des configurations qui ne peuvent pas être facilement scannées, comme les filtres d’évacuation, les filtres en ligne doubles et les filtres à cartouche, tels qu’utilisés dans les dispositifs de séparation (BS EN ISO 14644-7 : 2004) et les armoires de sécurité microbiologique (BS 12469 : 2000). Une proposition à ce sujet a été soumise à BSi.

EC GMP Annexe 1 : Fabrication de médicaments stériles

Les praticiens des salles blanches ont longtemps eu des inquiétudes concernant l’Annexe 1, car la classification de la propreté de l’air, les méthodes de test et le vocabulaire ne sont pas harmonisés avec l’ISO 14644. En octobre 2005, l’EMeA (Agence européenne des médicaments) a publié des propositions d’amendements à l’annexe 1 pour recueillir les commentaires du public. Des commentaires détaillés ont été soumis par BSi (British Standards Institute), PHSS (Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society) et ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering), entre autres. L’EMeA indique qu’il y a maintenant un accord de principe sur toutes les questions mais que le document publié ne paraîtra pas avant l’été 2007 au plus tôt.

La question la plus difficile a été la classification non harmonisée de la propreté de l’air. Les degrés allant du grade A des BPF de la CE (le plus propre) jusqu’au grade D sont indiqués dans le tableau 4 avec les valeurs ISO les plus proches entre parenthèses. Pour les particules de 5μm ou plus, le grade A autorise un maximum de 1/m3, avec une note ambiguë dans les propositions de l’EMeA selon laquelle  » pour des raisons liées aux faux comptages associés au bruit électronique, à la lumière parasite, etc. la limite de 20/m3 pourrait être envisagée.’

Une difficulté majeure survient lors des tests. L’annexe 1 spécifie un volume minimal d’échantillon de 1m3 pour déterminer la classification de la propreté particulaire d’une zone donnée indépendamment de la taille des particules ou de la classification spécifiée, alors que la norme ISO 14644, pour la signification statistique, exige un volume d’air suffisant à chaque emplacement d’échantillonnage pour la détection d’un minimum de 20 particules de la plus grande taille considérée à la limite de concentration de la classe pour cette taille de particule dans la classe ISO désignée. En incluant des particules de 5 mm (contrairement au guide de l’industrie de la FDA américaineviii), l’annexe 1 étend les volumes et les temps d’échantillonnage unique à des niveaux irréalisables. Le volume d’un échantillon unique pour démontrer que le nombre de particules/m3 est inférieur à 1 devrait être de 20 m3 ! Les compteurs de particules ont été développés pour la norme fédérale américaine 209 et échantillonnent à un pied cube (0,0284 m3) par minute, donc un échantillon de 20 m3 prendrait un temps absurde de 700 minutes. Le temps d’échantillonnage unique pour des particules de 0,5 mm, où la limite de classe est de 3500/m3, est de 12 secondes. Avec la surveillance continue des particules, à condition de convenir d’un emplacement représentatif pour le point de surveillance, la surveillance continue des particules de 0,5 mm est parfaitement pratique. Là encore, ce n’est pas le cas pour les particules de 5μm. Une harmonisation complète profiterait aux fabricants de compteurs de particules, aux ingénieurs d’essai, aux concepteurs et aux utilisateurs d’équipements d’air pur.

Un autre problème est l’utilisation abusive du terme, « flux d’air laminaire ». Le terme correct est « flux d’air unidirectionnel » (voir la définition dans l’ISO 14644-4 ci-dessus). L’écoulement laminaire de l’air a une signification entièrement différente dans tous les autres domaines de l’ingénierie. De même, le terme correct de laminarité est l’uniformité du flux d’air.

Conclusion

Un travail sérieux a été effectué dans la série de normes ISO 14644 sur les salles blanches. Ces normes devraient maintenant être pleinement acceptées et adoptées pour toutes les applications.

1. CD est un projet de comité, DIS un projet de norme internationale, FDIS un projet final de norme internationale et DTR un projet de rapport technique.

i PIERSON, M.D. et CORLETT, D.A.Jr. : HACCP Principes et applications. New York : Van Nostrand Rheinhold, 1992

ii IEC 60812:1985, Techniques d’analyse de la fiabilité des systèmes – Procédure d’analyse des modes de défaillance et de leurs effets (AMDE). Genève, Suisse : Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

iii Palady P. : AMDE, Analyse des modes de défaillance et de leurs effets. West Palm Beach, Florida : PT Publications, Inc., 1995

iv IEC 61025:1990, Analyse par arbre de défaillance (FTA), Genève, Suisse : Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

v Isolateurs pour applications pharmaceutiques, ISBN 0 11 701829 5, HMSO, 1994, Londres UK

vi Isolateurs pharmaceutiques, un guide pour leur application, leur conception et leur contrôle, Midcalf BM, Phillips WM, Neiger JS, Coles TJ, ISBN 0 85369 573 3, Pharmaceutical Press, Londres, 2004

vii ISO 10648-2 : 1994, Enceintes de confinement – Partie 2 : Classification selon l’étanchéité et méthodes de contrôle associées.

viii Guide de l’industrie : Produits pharmaceutiques stériles produits par traitement aseptique – Bonnes pratiques de fabrication actuelles, Food and Drug Administration (et al) septembre 2004, BPF pharmaceutiques.

vii.