PRECAUTIONS

Généralités

Déséquilibre électrolytique et augmentation de l’azote uréique sanguin

La détermination des électrolytes sériques pour détecter un éventuel déséquilibre électrolytique doit être effectuée à intervalles appropriés.

Les patients doivent être observés à la recherche de signes cliniques de déséquilibre liquidien ou électrolytique : c’est-à-dire , hyponatrémie, alcalose hypochlorémique et hypokaliémie. Les déterminations des électrolytes sériques et urinaires sont particulièrement importantes lorsque le patient vomit excessivement ou reçoit des liquides parentéraux. Les signes ou symptômes d’alerte d’un déséquilibre hydro-électrolytique, quelle qu’en soit la cause, comprennent la sécheresse de la bouche, la soif, la faiblesse, la léthargie, la somnolence, l’agitation, la confusion, les convulsions, les douleurs ou crampes musculaires, la fatigue musculaire, l’hypotension, l’oligurie, la tachycardie et les troubles gastro-intestinaux tels que les nausées et les vomissements.

Une hyponatrémie et une hypochlorémie peuvent survenir lors de l’utilisation des thiazides et d’autres diurétiques. Tout déficit en chlorure au cours d’un traitement thiazidique est généralement léger et peut être atténué par le composant amiloride HCl de MODURETIC (amiloride et hydrochlorothiazide) . L’hypochlorémie ne nécessite généralement pas de traitement spécifique, sauf dans des circonstances extraordinaires (comme dans le cas d’une maladie du foie ou d’une maladie rénale). Une hyponatrémie de dilution peut se produire chez les patients œdémateux par temps chaud ; le traitement approprié consiste à restreindre la consommation d’eau plutôt qu’à administrer du sel, sauf dans de rares cas où l’hyponatrémie met la vie en danger. En cas de déplétion réelle en sel, un remplacement approprié est le traitement de choix.

Une hypokaliémie peut se développer au cours d’un traitement thiazidique, notamment en cas de diurèse rapide, en présence d’une cirrhose sévère, lors de l’utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d’ACTH, ou après un traitement prolongé. Cependant, ce phénomène est habituellement prévenu par le composant amiloride HCl de MODURETIC (amiloride et hydrochlorothiazide) .

L’interférence avec un apport électrolytique oral adéquat contribuera également à l’hypokaliémie. L’hypokaliémie peut provoquer une arythmie cardiaque et peut également sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques de la digitaline (par exemple, augmentation de l’irritabilité ventriculaire).

Il a été démontré que les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion urinaire du magnésium ; ceci peut entraîner une hypomagnésémie. Il a été démontré que l’amiloride HCl, un composant de MODURETIC (amiloride et hydrochlorothiazide) , diminue l’augmentation de l’excrétion urinaire du magnésium qui se produit lorsqu’un thiazide ou un diurétique de l’anse est utilisé seul.

Des augmentations des taux d’azote uréique sanguin ont été rapportées avec l’amiloride HCl et avec l’hydrochlorothiazide. Ces augmentations ont généralement accompagné une élimination vigoureuse des liquides, surtout lorsque le traitement diurétique était utilisé chez des patients gravement malades, comme ceux qui avaient une cirrhose hépatique avec ascite et alcalose métabolique, ou ceux qui présentaient un œdème résistant. Par conséquent, lorsque MODURETIC (amiloride et hydrochlorothiazide) est administré à de tels patients, il est important de surveiller attentivement les taux d’électrolytes sériques et d’azote uréique sanguin. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique grave préexistante, une encéphalopathie hépatique, se manifestant par des tremblements, de la confusion et un coma, ainsi qu’une augmentation de l’ictère, ont été signalés en association avec un traitement diurétique comprenant l’amiloride HCl et l’hydrochlorothiazide.

Chez les patients atteints d’une maladie rénale, les diurétiques peuvent précipiter l’azotémie. Des effets cumulatifs des composants de MODURETIC (amiloride et hydrochlorothiazide) peuvent se développer chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Si l’insuffisance rénale devient évidente, il faut interrompre le traitement par MODURETIC (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE).

Carcinogénicité, mutagénicité, altération de la fertilité

On n’a pas effectué d’études à long terme chez l’animal pour évaluer les effets sur la fertilité, la mutagénicité ou le potentiel cancérogène de MODURETIC (amiloride et hydrochlorothiazide) .

Amiloride HCl

Il n’y a pas eu de preuve d’un effet tumorigène lorsque l’amiloride HCl a été administré pendant 92 semaines à des souris à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (25 fois la dose quotidienne maximale chez l’homme). L’amiloride HCl a également été administré pendant 104 semaines à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 6 et 8 mg/kg/jour (15 et 20 fois la dose quotidienne maximale pour l’homme, respectivement) et n’a montré aucun signe de cancérogénicité.

L’amiloride HCl était dépourvu d’activité mutagène dans diverses souches de Salmonella typhimurium avec ou sans système d’activation des microsomes hépatiques de mammifères (test d’Ames).

Hydrochlorothiazide

Des études de deux ans sur l’alimentation des souris et des rats menées sous les auspices du National Toxicology Program (NTP) n’ont mis en évidence aucune preuve d’un potentiel cancérogène de l’hydrochlorothiazide chez les souris femelles (à des doses allant jusqu’à environ 600 mg/kg/jour) ou chez les rats mâles et femelles (à des doses allant jusqu’à environ 100 mg/kg/jour). Le NTP a toutefois trouvé des preuves équivoques de l’hépatocarcinogénicité chez les souris mâles.

L’hydrochlorothiazide ne s’est pas révélé génotoxique in vitro dans l’essai de mutagénicité d’Ames sur les souches TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538 de Salmonella typhimurium et dans l’essai sur ovaire de hamster chinois (CHO) pour les aberrations chromosomiques, ou in vivo dans des tests utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris, des chromosomes de moelle osseuse de hamster chinois et le gène du caractère létal récessif lié au sexe de la drosophile. Des résultats positifs n’ont été obtenus que dans les essais in vitro d’échange de chromatides soeurs de CHO (clastogénicité) et dans l’essai sur cellules de lymphome de souris (mutagénicité), en utilisant des concentrations d’hydrochlorothiazide de 43 à 1300 ug/mL, et dans l’essai de non-disjonction d’Aspergillus nidulans à une concentration non spécifiée.

L’hydrochlorothiazide n’a pas eu d’effets indésirables sur la fertilité des souris et des rats des deux sexes dans des études où ces espèces ont été exposées, via leur alimentation, à des doses allant jusqu’à 100 et 4 mg/kg, respectivement, avant la conception et pendant toute la gestation.

Grossesse

Grossesse catégorie B

Des études de tératogénicité ont été réalisées avec des associations d’amiloride HCl et d’hydrochlorothiazide chez le lapin et la souris à des doses allant jusqu’à 25 fois la dose journalière maximale attendue chez l’homme et n’ont révélé aucun signe d’atteinte au fœtus. Aucun signe d’altération de la fertilité chez le rat n’a été apparent à des niveaux de dose allant jusqu’à 25 fois la dose quotidienne maximale attendue chez l’homme. Une étude périnatale et postnatale chez le rat a montré une réduction du gain de poids corporel maternel pendant et après la gestation à une dose quotidienne de 25 fois la dose quotidienne maximale attendue chez l’homme. Le poids corporel des petits vivants à la naissance et au sevrage était également réduit à ce niveau de dose. Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez l’animal n’étant pas toujours prédictives des réponses chez l’homme, et en raison des données listées ci-dessous avec les composants individuels, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

Amiloride HCl

Des études de tératogénicité avec l’amiloride HCl chez des lapins et des souris recevant respectivement 20 et 25 fois la dose maximale humaine, n’ont révélé aucune preuve de danger pour le ftus, bien que les études aient montré que le médicament traverse le placenta en quantités modestes. Les études de reproduction chez les rats à une dose 20 fois supérieure à la dose quotidienne maximale attendue chez l’homme n’ont montré aucun signe d’altération de la fertilité. A environ 5 fois ou plus la dose quotidienne maximale attendue pour les humains, une certaine toxicité a été observée chez les rats et les lapins adultes et une diminution de la croissance et de la survie des ratons s’est produite.

Hydrochlorothiazide

Effets tératogènes : Des études au cours desquelles l’hydrochlorothiazide a été administré par voie orale à des souris et des rats gravides pendant leurs périodes respectives d’organogenèse majeure à des doses allant jusqu’à 3000 et 1000 mg d’hydrochlorothiazide/kg, respectivement, n’ont fourni aucune preuve d’un effet nocif sur le fœtus. Il n’existe cependant pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte.

Effets non montératogènes : Les thiazides traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang du cordon. Il existe un risque d’ictère fœtal ou néonatal, de thrombocytopénie et éventuellement d’autres effets indésirables survenus chez l’adulte.

Mères allaitantes

Des études chez le rat ont montré que l’amiloride est excrété dans le lait à des concentrations supérieures à celles trouvées dans le sang, mais on ne sait pas si l’amiloride HCl est excrété dans le lait maternel. Cependant, les thiazides passent dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson, il convient de décider de l’arrêt de l’allaitement ou de l’arrêt du médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de MODURETIC (amiloride et hydrochlorothiazide) n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, en commençant habituellement par l’extrémité inférieure de la gamme posologique, reflétant la plus grande fréquence de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la présence d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

Ce médicament est connu pour être excrété en grande partie par le rein, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, il faut faire preuve de prudence dans le choix de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. (Voir CONTRE-INDICATIONS, Insuffisance rénale.)