Retour à l’index des mises à jour de la pharmacothérapie

Introduction

Actuellement, le pantoprazole sodique (Protonix®) est le seul inhibiteur de la pompe à protons (IPP) disponible aux États-Unis pour une utilisation intraveineuse (IV). Il est indiqué pour le traitement à court terme du reflux gastro-œsophagien (RGO) associé à l’œsophagite érosive et au syndrome de Zollinger-Ellison (SZE) chez les patients incapables de prendre un traitement oral1. L’objectif de cet article sera d’évaluer l’utilisation hors AMM du pantoprazole en perfusion continue dans le traitement des saignements gastro-intestinaux (GI) aigus secondaires à l’ulcère gastro-duodénal (UGD).

Saignements GI aigus

Les saignements GI supérieurs aigus sont diagnostiqués chez 50 à 150 personnes sur 100 000 par an, ce qui représente l’urgence la plus fréquente rencontrée par les gastroentérologues2. Cette affection se traduit par environ 300 000 hospitalisations par an, avec un taux de mortalité annuel de 6 à 10 % et des coûts dépassant les 2,5 milliards de dollars.3,4 En outre, jusqu’à 50 % de tous les cas peuvent être attribués à la PUD2,4,5.

Facteurs de risque d’hémorragie gastro-intestinale

L’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est considérée comme la cause la plus fréquente d’UPD, expliquant généralement une plus grande incidence d’ulcères gastriques par rapport aux ulcères duodénaux. Par conséquent, le risque d’hémorragie gastro-intestinale augmente par la suite.6,7 L’ulcère gastro-intestinal se développe chez 15 à 30 % des patients prenant des AINS et est associé à l’utilisation aiguë et chronique de ces agents, ainsi que de l’aspirine à faible dose et à enrobage entérique. L’UDP liée aux AINS est particulièrement fréquente chez les personnes âgées, en raison de l’utilisation répandue de ces médicaments et de l’amincissement de la muqueuse gastro-intestinale lié à l’âge. L’infection par Helicobacter pylori est également un facteur de risque important pour le développement de l’UPD, car elle est la cause la plus fréquente d’ulcères non provoqués par les AINS. Parmi les autres facteurs de risque de développement d’une UPD, citons l’utilisation de corticostéroïdes ou d’anticoagulants oraux (en particulier lorsqu’ils sont pris en même temps que des AINS ou de l’aspirine), la consommation d’alcool, le tabagisme et le stress psychologique6. Les facteurs de risque spécifiques identifiés pour les patients dans une unité de soins intensifs (USI) comprennent la ventilation mécanique pendant > 48 heures, la présence de coagulopathies sous-jacentes et l’hypotension.8

Prégnostic du patient

Bien qu’environ 80 % des saignements d’ulcère gastro-duodénal se résolvent spontanément, le potentiel de resaignement existe. Comme le montre le tableau 1, le pronostic du patient est associé à l’aspect endoscopique de la lésion sous-jacente. Les ulcères de type I (saignement actif) sont associés au plus grand risque de re-saignement ; cependant, le risque est également important pour les ulcères de type II (saignement récent).3-5,9,10 Le traitement endoscopique est la pierre angulaire de la thérapie pour les patients souffrant d’un ulcère de type I ou II, l’hémostase étant obtenue dans > 90% des cas. Néanmoins, même après un traitement endoscopique réussi, 15 à 20 % des patients présenteront un nouveau saignement dans les 72 heures, nécessitant ainsi une nouvelle endoscopie ou une intervention chirurgicale.3,9

Tableau 1 : Système de classification de Forrest avec pronostic respectif

Un risque élevé de re-saignement a également été associé à la présence de certains résultats cliniques. Ces critères sont les suivants : âge > 65 ans, mauvais état de santé général, maladies comorbides, état de choc, faible taux d’hémoglobine initial, nécessité de transfusions sanguines, méléna et présence de sang rouge vif dans le rectum, l’aspiration par sonde nasogastrique ou les vomissements.11 Un traitement suppresseur d’acide a été employé pour tenter de réduire l’incidence de nouveaux saignements et des complications associées.

Optimiser le contrôle du pH

Des études in vitro ont démontré que la formation de caillots, leur lyse et la cicatrisation des muqueuses sont des processus pH-dépendants.9,12,13 Lorsque l’acidité du milieu augmente, la désagrégation des plaquettes et la lyse des caillots médiée par la pepsine deviennent plus importantes. Cependant, l’élévation du pH gastrique à > 6 entraîne une inhibition irréversible de la pepsine, et donc une stabilisation potentielle du caillot. Ces résultats servent de base théorique à l’utilisation post-endoscopique d’un traitement antiacide.9

Jusqu’à récemment, les antagonistes des récepteurs de l’histamine-2 (H2RA) constituaient la seule option IV pour la gestion médicale des saignements gastro-intestinaux aigus. Cependant, il n’a pas été démontré que ces agents réduisaient l’incidence de nouveaux saignements, la nécessité de transfusions sanguines et/ou d’interventions chirurgicales.3 Bien que les ARH2 par voie IV puissent facilement augmenter le pH intragastrique à > 4-6, de telles élévations ne sont généralement pas maintenues pendant des périodes supérieures à 24 heures. On suppose que la tolérance se produit secondairement à la capacité des ARH2 de bloquer uniquement les effets de l’histamine sur les cellules pariétales gastriques, permettant ainsi une stimulation sans opposition de la production d’acide par la gastrine et l’acétylcholine.12

Contrairement aux ARH2, les IPP affectent les trois stimulateurs connus de la production d’acide : la gastrine, l’acétylcholine et l’histamine. Plus précisément, ces agents se lient de manière irréversible à l’enzyme H+-K+ ATPase (pompe à protons) située à la surface des cellules pariétales gastriques, inhibant ainsi la sécrétion d’ions H+ dans la lumière gastrique. De nouvelles pompes à protons doivent être synthétisées pour que la production d’acide reprenne, un processus qui peut prendre jusqu’à 48 heures.14

De nombreuses études ont démontré la capacité des IPP IV à élever rapidement et à maintenir le pH intragastrique à des niveaux > 6 en l’absence de tolérance.9,12,13,15-17 La majorité de ces études ont porté sur l’utilisation de l’oméprazole IV. Le plus haut degré de suppression continue de l’acide a été obtenu par l’administration d’un bolus IV de 80 mg d’oméprazole suivi d’une perfusion continue (IC) de 8 mg/h pendant 72 heures.15-17 Étant donné que l’oméprazole IV n’est pas disponible aux États-Unis, un régime identique de pantoprazole IV est utilisé en supposant que les effets de suppression de l’acide sont similaires. Brunner et ses collègues ont évalué le degré de suppression de l’acide associé à quatre schémas posologiques différents de pantoprazole. De façon similaire à ce qui a été observé avec l’oméprazole, un bolus IV de 80 mg de pantoprazole suivi d’une CI de 8 mg/h a entraîné le plus haut degré de suppression de l’acide, avec un pH > 4, 5 et 6 maintenu pendant 99 %, 94 % et 84 % de la journée, respectivement.18,19

Suppression de l’acide avec les IPP par rapport aux ARH2

Les effets de suppression de l’acide de l’oméprazole CI et des ARH2 ont été examinés dans des essais comparatifs.15-17 Dans une étude menée par Labenz et ses collaborateurs, le pourcentage médian de temps où le pH intragastrique était > 6 était significativement plus élevé chez les patients randomisés pour l’oméprazole CI (bolus IV de 80 mg, suivi de 8 mg/h pendant 24 heures) par rapport à la ranitidine (bolus IV de 50 mg, suivi de 0,25 mg/kg/h pendant 24 heures) dès 13 heures après le début du traitement15. En utilisant un schéma posologique similaire, Netzer et ses collègues ont évalué les effets antiacides de l’oméprazole et de la ranitidine par voie intraveineuse sur une période de 72 heures. Dans l’ensemble, des élévations plus durables du pH intragastrique > 6 ont été observées chez les patients randomisés pour l’oméprazole, en particulier après les 24 premières heures de traitement.17 Les résultats de ces essais révèlent que l’oméprazole CI est capable d’élever plus rapidement ainsi que de maintenir un pH intragastrique > 6 par rapport aux ARH2.

IV IPP pour les saignements GI aigus

Compte tenu de leur potentiel théorique, de nombreuses études ont été menées afin d’évaluer la capacité des IPP à réduire l’incidence de la morbidité et de la mortalité chez les patients diagnostiqués avec un saignement aigu lié à un ulcère gastroduodénal. La manière dont ces agents sont utilisés dans la pratique aujourd’hui peut être attribuée aux résultats de Lin et de Lau.16,20 L’objectif principal de ces deux essais était d’examiner l’incidence d’un nouveau saignement associé à l’utilisation d’IPP CI après une hémostase endoscopique chez des patients ayant reçu un diagnostic d’ulcère de type I ou II. Un aperçu de chaque essai est fourni dans le tableau 2.

Lin et ses collègues ont recruté des patients présentant un ulcère qui saigne activement (jaillissement ou suintement) ou un VCNB diagnostiqué par évaluation endoscopique dans les 12 heures suivant l’admission à l’hôpital. L’hémostase devait être réussie par thermocoagulation par sonde chauffante, utilisée dans la salle d’urgence, ou par électrocoagulation multi-sondes, utilisée après l’admission. L’incidence de nouveaux saignements observés aux jours 3 et 14 de l’étude a été le principal critère d’analyse. Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans les caractéristiques de base entre les deux groupes de traitement ; cependant, un plus grand nombre de patients présentant un saignement actif sous-jacent ont été randomisés pour la cimétidine. La majorité des patients recrutés étaient des hommes âgés présentant un ulcère gastrique ou duodénal sous-jacent (âge médian de 65 et 66,5 ans pour les groupes de traitement par oméprazole et cimétidine, respectivement). Comme l’indique le tableau 2, les patients traités par l’oméprazole ont présenté une incidence statistiquement significative plus faible de saignements supplémentaires aux jours 3 et 14 de l’étude (0 % contre 16 %, respectivement ; p=0,003 et 4 % contre 24 %, respectivement ; p=0,004). Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative entre les patients traités par oméprazole et ceux traités par cimétidine en ce qui concerne le volume de sang transfusé après 14 jours de traitement (0-2500 ml contre 0-5000 ml, respectivement ; p=0,05), la durée de l’hospitalisation (médiane de 7 contre 6 jours, respectivement ; p>0,5) ou l’incidence de la mortalité toutes causes confondues (0 contre 2, respectivement ; p>0,5). Une intervention chirurgicale pour un nouveau saignement n’a pas été nécessaire dans les deux groupes de traitement. Sur la base de la réduction de l’incidence des saignements nouveaux observée chez les patients traités par l’oméprazole, les auteurs ont conclu qu’un bolus IV de 40 mg d’oméprazole suivi d’une IC de 6,7 mg/h devrait être systématiquement administré après un traitement endoscopique chez les patients présentant un ulcère gastro-duodénal qui saigne activement ou un VNB16.

Lau et ses collègues ont inclus des patients âgés de > 16 ans et ayant reçu avec succès un traitement endoscopique dans les 24 heures suivant l’admission à l’hôpital pour un ulcère gastroduodénal qui saigne activement (jaillissement ou suintement) ou un NBVV avec ou sans la présence d’un caillot adhérent. L’épinéphrine (1:10 000) associée à la thermocoagulation par sonde chauffante a été utilisée pour le traitement endoscopique. Le critère d’évaluation principal de l’étude était l’incidence de nouveaux saignements dans les 30 jours suivant le traitement endoscopique. Comme dans l’étude menée par Lin et ses collègues, la majorité des patients inscrits étaient des hommes âgés (âge moyen de 64 et 67 ans pour les groupes de traitement par oméprazole et placebo, respectivement), avec un ulcère gastrique ou duodénal sous-jacent. Les caractéristiques de base étaient similaires entre les deux groupes. Une incidence statistiquement significative de nouveaux saignements a été observée dans le groupe traité par l’oméprazole au jour 3 de l’étude (4,2 % contre 20 %, respectivement ; p<0,001), au jour 7 de l’étude (5,8 % contre 21,7 %, respectivement ; p<0,001) et au jour 30 de l’étude (6,7 % contre 22,5 %, respectivement ; p<0,001). La signification statistique au suivi de 30 jours a été maintenue lorsque les patients de chaque groupe d’étude ont été stratifiés en fonction de la présence d’un ulcère qui saigne activement (4,7 % contre 17,2 %, respectivement ; p=0,04) ou d’un VCNB (8,9 % contre 27 %, respectivement ; p=0,02). Après le traitement endoscopique, les patients traités par oméprazole ont également nécessité moins d’unités de sang que les patients sous placebo (moyenne de 1,7 contre 2,4 unités, respectivement ; p=0,03). En ce qui concerne la durée du séjour à l’hôpital, un plus grand nombre de patients traités par l’oméprazole ont reçu leur congé en < 5 jours (46,7 % contre 31,7 %, respectivement ; p=0,02). Des durées d’hospitalisation plus courtes ont été observées chez les patients traités par l’oméprazole admis pour un saignement d’ulcère gastro-duodénal (médiane de 4 contre 5 jours, respectivement ; p=0,006) ; cependant, aucune différence n’a été observée chez ceux qui ont développé des saignements pendant leur séjour à l’hôpital. En outre, il n’y a pas eu de différences statistiquement significatives dans l’incidence des interventions chirurgicales ou de la mortalité toutes causes confondues. Une intervention chirurgicale a été pratiquée chez trois patients du groupe oméprazole et neuf patients du groupe placebo (p=0,14) en raison de saignements profonds (2 et 4 patients, respectivement) ou d’une seconde incidence de saignement (1 et 4 patients, respectivement). Un patient du groupe placebo a été opéré pour une péritonite induite par la sonde chauffante. L’incidence de la mortalité toutes causes confondues au 30e jour de l’étude observée entre les patients traités par oméprazole et ceux traités par placebo était de 4,2 % et 10 %, respectivement (p=0,13). Une hémorragie récurrente a été la cause du décès chez deux patients traités par placebo. L’endoscopie de suivi a révélé des taux de guérison des ulcères similaires dans le groupe traité et dans le groupe placebo (84,7 % et 92,8 %, respectivement ; p=0,14). Sur la base de ces résultats, les auteurs ont conclu que l’oméprazole CI à forte dose a la capacité de réduire l’incidence des saignements à répétition tout en minimisant la durée de l’hospitalisation, les unités de sang transfusées et la nécessité d’un retraitement endoscopique chez les patients présentant un ulcère qui saigne activement ou une VVNB lorsqu’il est précédé d’un traitement endoscopique réussi.20

Dans les deux essais, l’oméprazole CI a entraîné une incidence de saignement à répétition statistiquement significative par rapport au traitement par ARH2 ou au placebo. De plus, cette constatation était évidente non seulement pendant les 72 heures critiques suivant le diagnostic, mais elle persistait également jusqu’à un mois lorsque les patients recevaient un traitement d’entretien oral par IPP après la perfusion. Cependant, la possibilité d’extrapoler les résultats de ces essais à la prise en charge des patients présentant une hémorragie gastro-intestinale aiguë aux États-Unis peut être discutée. L’oméprazole intraveineux n’est pas disponible aux États-Unis, ce qui oblige à supposer des résultats similaires avec l’utilisation du pantoprazole IV. En outre, ces études ont été menées dans une population majoritairement asiatique. Il a été postulé que les individus asiatiques possèdent une masse de cellules pariétales plus petite que celle des Américains, ce qui pourrait confondre l’utilisation d’un régime posologique similaire entre ces deux populations.4,20 Néanmoins, jusqu’à ce que les résultats des essais évaluant le pantoprazole IV dans la prise en charge des saignements d’ulcères gastroduodénaux aigus soient disponibles, les essais de Lin et de Lau servent de seules sources pour guider la thérapie actuelle.

Certains des essais antérieurs évaluant les IPP IV dans le traitement des saignements gastro-intestinaux aigus n’ont pas démontré une réduction significative de l’incidence de nouveaux saignements par rapport au placebo ou aux ARH2. Cependant, nombre de ces études utilisaient une posologie en bolus intermittent, contrairement à l’IC.4 La posologie en bolus intermittent peut donner lieu à une inhibition incomplète des réserves de la pompe des cellules pariétales, entraînant ainsi une suppression de l’acide sous-optimale.17 En outre, la manière dont le traitement endoscopique était utilisé dans les essais précédents doit également être évaluée comme une limitation possible. Par exemple, dans l’étude menée par Hasselgan et ses collègues, seuls les patients présentant un saignement actif ont reçu un traitement endoscopique. Ainsi, l’hémostase précoce n’a pas été obtenue chez d’autres patients à haut risque, comme ceux présentant un saignement suintant actif ou un VCNB.21

Administration et coût

La concentration standard de pantoprazole IV est de 80 mg/100 ml (0,8 mg/ml), avec une expiration de 12 heures. Le bolus IV de 80 mg doit être administré sur au moins 15 minutes. L’utilisation d’un filtre en ligne fourni avec le produit est requise, et le pantoprazole IV ne doit pas être administré simultanément par la même ligne que d’autres solutions IV. Le coût du pantoprazole IV figure dans le tableau 3.

Tableau 3 : Prix de gros moyen (PGM) du pantoprazole IV22

Conclusion

Les saignements gastro-intestinaux aigus secondaires à la PUD restent un problème important. Les données actuelles soutiennent l’utilisation d’un bolus IV de 80 mg de pantoprazole suivi d’un CI de 8 mg/h pendant un total de 72 heures pour minimiser l’incidence de nouveaux saignements après un traitement endoscopique réussi chez les patients à haut risque présentant un ulcère de type I ou II. Cependant, la nécessité d’une intervention chirurgicale et la mortalité globale restent généralement inchangées. Une fois que le patient tolère les autres médicaments par voie orale, il doit passer à un traitement oral par IPP. Actuellement, une formulation IV de lansoprazole (Prevacid®) fait l’objet d’un examen en vue d’une approbation par la FDA.

Formulaire du CCF

L’utilisation du pantoprazole IV au CCF est réservée aux médecins du personnel du département de gastroentérologie pour le traitement d’une hémorragie gastro-intestinale aiguë secondaire à une UPD ou à une affection hypersécrétoire, telle qu’une ZES. Selon les directives du CCF pour les adultes, le pantoprazole ne doit être administré que dans une unité de soins intensifs désignée et ne doit pas être poursuivi pendant plus de 72 heures.23 Cependant, si le patient est transféré dans un service autre qu’une unité de soins intensifs avant la fin de la perfusion de 72 heures, la perfusion peut être poursuivie dans toutes les unités de soins infirmiers. Enfin, une évaluation de l’utilisation des médicaments est en cours pour recueillir des données sur la façon dont le pantoprazole IV est utilisé au CCF et si les restrictions actuelles du formulaire sont respectées.

L’auteur de l’article et le Centre d’information sur les médicaments du département de pharmacie du CCF tiennent à remercier Jeffrey P. Gonzales, Pharm.D., BCPS, pour sa contribution et sa révision de l’article.

Retour à l’index des mises à jour de la pharmacothérapie

1. Étiquetage du produit. Protonix® Wyeth Pharmaceuticals. Juin 2003. Consulté le 10 août 2003. Disponible sur : URL : www.wyeth.com.
2. Comité d’endoscopie de la Société britannique de gastroentérologie. Hémorragie gastro-intestinale supérieure non variqueuse : lignes directrices. Gut 2002;51(Suppl IV):iv1-iv6.
3. Conrad SA. Hémorragie gastro-intestinale supérieure aiguë chez les patients gravement malades : causes et modalités de traitement. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S365-8.
4. Erstad BL. Inhibiteurs de la pompe à protons pour les hémorragies aiguës de l’ulcère gastroduodénal. Ann Pharmacother 2001;35:730-40.
5. Fallah MA, Prakash C, Edmundowicz S. Hémorragie gastro-intestinale aiguë. Med Clin North Am 2000;84(5):1183-1208.
6. Berardi RR. Ulcère gastroduodénal. In : Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, éditeurs. Pharmacotherapy : a pathophysiologic approach. 5th ed. New York : McGraw-Hill ; 2002. p. 603-24.
7. Rollhauser C, Fleischer DE. Hémorragie gastro-intestinale supérieure non variqueuse. Endoscopy 2002;34(2):111-8.
8. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, Marshall JC, Lease D, Hall R, et al. Facteurs de risque de saignement gastro-intestinal chez les patients gravement malades. New Engl J Med 1994;330(6):377-81.
9. Huggins RM, Scates AC, Latour JK. Inhibiteurs de la pompe à protons intraveineux par rapport aux antagonistes H2 pour le traitement des hémorragies. Ann Pharmacother 2003;37:433-7.
10. Kupfer Y, Cappell MS, Tessler S. Saignement gastro-intestinal aigu dans l’unité de soins intensifs : la perspective de l’intensiviste. Gastroenterol Clin North Am 2000;29(2):275-307.
11. Barkun A, Bardou M, Marshall JK. Recommandations consensuelles pour la prise en charge des patients présentant une hémorragie gastro-intestinale haute non variqueuse. Ann Intern Med 2003;139(10):843-57.
12. Fennerty MB. Physiopathologie du tractus gastro-intestinal supérieur chez le patient gravement malade : justification des avantages thérapeutiques de la suppression de l’acide. Crit Care Med 2002;30(6), Suppl S351-5.
13. Zed PJ, Loewen PS, Slavik RS, et Marra CA. Méta-analyse des inhibiteurs de la pompe à protons dans le traitement des ulcères gastroduodénaux hémorragiques. Ann Pharmacother 2001;35:1528-34.
14. Pisegna JR. Pharmacologie de la suppression de l’acidité en milieu hospitalier : focus sur l’inhibition de la pompe à protons. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S356-61.
15. Labenz J, Peitz U, Leusing C, Tillenburg B, Blum AL, Borsch G. Efficacité des perfusions amorcées avec une dose élevée de ranitidine et d’oméprazole pour maintenir un pH intragastrique élevé chez les patients souffrant d’un ulcère gastro-duodénal : une étude prospective randomisée et contrôlée. Gut 1997;40:36-41.
16. Lin H, Lo W, Lee F, Perng C, Tseng G. Un essai comparatif prospectif randomisé montrant que l’oméprazole prévient les re-saignements chez les patients présentant un ulcère gastroduodénal hémorragique après un traitement endoscopique réussi. Arch Intern Med 1998;158:54-8.
17. Netzer P, Gaia C, Sandoz M, Huluk T, Gut A, Halter F, et al. Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours. Am J Gastroenterol 1999;94:351-7.
18. Morgan D. Intravenous proton pump inhibitors in the critical care setting. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S369-72.
19. Brunner G, Luna P, Hartmann M, Wurst W. Optimiser le pH intragastrique comme thérapie de soutien dans les saignements gastro-intestinaux supérieurs. Yale J Biol Med 1996;69:225-31.
20. Lau J, Sung J, Lee K, Yung M, Wong S, Wu J, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. New Engl J Med 2000;343:310-6.
21. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, Aadland E, Efskind P, Falk A, et al. Perfusion intraveineuse continue d’oméprazole chez les patients âgés souffrant d’ulcères peptiques hémorragiques. Scand J Gastroenterol 1997;32:328-33.
22. Grossiste cardinal. Système de gestion des stocks du CCF.
23. Comité de pharmacie et de thérapeutique du CCF. Monographie du pantoprazole IV. Guide du formulaire et de la pharmacothérapie. Juin 2003.