Cross a commencé sa carrière à la télévision en 1984 dans le feuilleton The Edge of Night, en jouant le rôle récurrent de Liz Correll. Par la suite, elle quitte New York pour Los Angeles et décroche rapidement des rôles dans des téléfilms tels que The Last Days of Frank and Jesse James, aux côtés de Johnny Cash et Kris Kristofferson. En 1986, elle rejoint le casting de la série télévisée d’ABC One Life to Live, où elle joue le rôle de Kate Sanders, jusqu’en 1987. Elle enchaîne avec des rôles de guest-starring dans des émissions de primetime telles que Who’s the Boss ?, Quantum Leap, Knots Landing et Cheers.
En 1992, Cross est engagée dans le rôle du Dr Kimberly Shaw dans le feuilleton de primetime de la Fox, Melrose Place. Elle est partie au cours de la cinquième saison. Elle est également apparue dans les épisodes de sitcoms, tels que Seinfeld, Boy Meets World, Ally McBeal, Spin City et The King of Queens. Ses rôles dramatiques incluent des apparitions dans CSI, Strong Medicine, Profiler et Touched by an Angel. Au cinéma, elle a joué dans les films indépendants Bad Influence (1990), Always Say Goodbye (1996), Just Peck (2009) et Bringing Up Bobby (2011). En 2003, Cross a joué pendant une saison le rôle de Linda Abbott dans la série Everwood de WB.
En 2004, Cross a joué le rôle de Bree Van de Kamp dans Desperate Housewives. La série a été le grand succès de la saison télévisuelle 2004-2005, et Cross a été nommée pour plusieurs prix pour son rôle, notamment un Emmy Award, trois Golden Globe Awards et cinq Screen Actors Guild Awards (en remportant deux avec la distribution). Elle a également reçu un Satellite Award pour sa performance dans la deuxième saison de la série. La série a duré huit saisons jusqu’à sa conclusion en 2012. En 2014, après deux ans de pause, Cross a joué le rôle de la mère du personnage principal dans le pilote de comédie Fatrick de Fox, qui n’a pas eu de succès. En 2015, Cross a été invité à jouer dans un épisode de Law & Order : Special Victims Unit, puis a rejoint le casting de la série à suspense Quantico sur ABC en jouant le rôle récurrent de la présidente Claire Haas, une ancienne candidate démocrate à la vice-présidence.