Abstract

Le but de cette étude était d’examiner si les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), auparavant oligo- ou aménorrhéiques, acquièrent des cycles menstruels réguliers en vieillissant. Les femmes enregistrées comme ayant un SOPK, sur la base de la combinaison d’une oligo- ou d’une aménorrhée et d’une concentration accrue de LH, ont été invitées par lettre à participer à un questionnaire par téléphone. Dans ce questionnaire, nous avons demandé le schéma prévalent du cycle menstruel, que nous avons classé en cycles réguliers (durablement plus courts que 6 semaines) ou irréguliers (plus longs que 6 semaines). Nous avons interrogé 346 patientes âgées de 30 ans et plus, et en avons exclu 141 de l’analyse, principalement en raison de l’utilisation de contraceptifs oraux. Les 205 patientes restantes ont montré une tendance linéaire hautement significative (P < 0,001) pour une longueur de cycle menstruel plus courte avec l’âge. L’analyse de régression logistique pour l’indice de masse corporelle, la perte de poids, l’hirsutisme, un traitement antérieur au citrate de clomifène ou aux gonadotrophines, une grossesse antérieure, l’origine ethnique et le tabagisme n’a montré aucune influence sur l’effet de l’âge sur la régularité du cycle menstruel. Nous concluons que le développement d’un nouvel équilibre dans l’ovaire polykystique, uniquement causé par la perte de follicules par le processus de vieillissement ovarien, peut expliquer l’apparition de cycles réguliers chez les patientes plus âgées atteintes de SOPK.

Introduction

La combinaison d’une aménorrhée et d’ovaires kystiques bilatéralement élargis a été décrite pour la première fois en 1935 (Stein et Leventhal, 1935). Une résection en coin des ovaires dans une série de sept patientes a montré dans chaque coin 20-100 kystes folliculaires de 1-15 mm. Lorsque des coupes transversales d’épaisseur totale d’ovaires polykystiques ont été examinées histologiquement et comparées à celles de témoins, on a constaté que les ovaires polykystiques présentaient un nombre double de follicules antraux, une tunique épaissie et un stroma accru (Hughesdon, 1982). L’existence d’une cohorte de follicules hypertrophiés chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) a été confirmée lors d’un traitement de fécondation in vitro (FIV) (Van der Meer et al., 1998). Les patientes SOPK ont développé un nombre significativement plus élevé de follicules stimulés que les patientes témoins à cycle régulier.

Le traitement des ovaires polykystiques hypertrophiés par wedge-resection peut conduire à des cycles menstruels réguliers chez les patientes SOPK (Stein et Leventhal, 1935 ; Goldzieher et al., 1962 ; Buttram et Vaquero, 1975 ; Goldzieher, 1981 ; Dahlgren et al., 1992a). Ces observations nous ont conduit à postuler que l’hypertrophie de la cohorte de follicules antraux est un facteur étiologique du SOPK et qu’une diminution de la taille de la cohorte conduit à la restauration de l’équilibre fonctionnel pour des cycles ovulatoires réguliers dans l’ovaire du SOPK.

Le vieillissement ovarien est connu pour être un processus de perte de follicules ovariens commençant même avant la naissance. Faddy et al. (1992) ont construit un modèle mathématique de la disparition des follicules avec l’âge sur la base de données regroupées de différentes études sur le nombre de follicules dans les ovaires de femmes d’âges différents (Faddy et al., 1992). Il semble qu’il y ait une perte graduelle de follicules au cours des années et qu’à partir de ~37 ans, il y ait un déclin accéléré des follicules restants. Une autre preuve d’une cohorte réduite de follicules chez les femmes vieillissantes a été documentée par Friedrich et al. (1975). Il a ponctionné tous les follicules tertiaires visibles de 2-20 mm lors d’une opération gynécologique chez 65 femmes et a trouvé une moyenne de six ovocytes chez les femmes âgées jusqu’à 40 ans contre seulement trois ovocytes chez les femmes plus âgées (41-53 ans) (Friedrich et al., 1975).

Le but de notre étude était d’examiner si une réduction de la cohorte de follicules antraux due au vieillissement, telle que décrite par le modèle de disparition des follicules, conduit également à des cycles menstruels réguliers chez les patientes atteintes de SOPK.

Matériels et méthodes

Cette étude fait partie d’une étude de suivi plus large d’une cohorte de patientes vieillissantes atteintes de SOPK appelée étude APOS. Elle a été réalisée selon les directives de la déclaration d’Helsinki de 1975 (version révisée en 1983) et approuvée par le comité d’éthique de la recherche sur les sujets humains de l’hôpital universitaire libre.

Patients et conception de l’étude

Retrospectivement, nous avons retracé tous les patients enregistrés comme ayant un SOPK dans la clinique externe de la division d’endocrinologie de la reproduction et de la fertilité de l’hôpital universitaire libre d’Amsterdam, en examinant leurs dossiers médicaux pour la combinaison d’oligo- ou d’aménorrhée et d’une concentration accrue d’hormone lutéinisante (LH) en présence d’une concentration normale d’hormone folliculo-stimulante (FSH).

Nous avons récupéré les adresses actuelles des patientes par la recherche dans un annuaire téléphonique informatisé ou par la consultation des registres des bureaux d’enregistrement municipaux. Nous avons invité les patientes à participer à notre étude par une lettre dans laquelle nous n’avons pas mentionné l’hypothèse : gain de menstruations régulières avec l’âge. Lorsque la patiente a donné son consentement, l’un des auteurs (T.J.M.K.) a réalisé un entretien structuré par téléphone. Si aucune réponse n’était obtenue au premier courrier, un second envoi était effectué.

Données issues des dossiers

Nous avons passé au crible les dossiers médicaux à la recherche des éléments suivants : dates de la première et de la dernière visite, oligo- ou aménorrhée et concentration de LH élevée, hirsutisme, acné, indice de masse corporelle (IMC), concentrations de FSH, prolactine, androstènedione, testostérone et œstradiol, traitement au citrate de clomifène ou aux gonadotrophines pour l’induction de l’ovulation.

Données du questionnaire

Nous avons divisé le questionnaire en plusieurs catégories de questions comme le montre le tableau I.

En ce qui concerne l’hypothèse étudiée dans ce rapport, nous avons accordé une importance majeure au schéma du cycle menstruel. Nous avons demandé à la patiente de décrire son schéma de cycle prévalent et nous avons catégorisé ce schéma par un score de 1 à 10, comme le montre le tableau II.

De plus, nous avons demandé à la patiente si elle pensait elle-même que son cycle menstruel avait changé au fil des ans. Dans l’affirmative, elle devait choisir entre un cycle plus court ou plus long et si l’un des événements suivants avait entraîné ce changement : accouchement, perte de poids ou stress.

Dosages

Les dosages commerciaux utilisés pour déterminer la LH et la FSH ont changé en 1988, passant du dosage radioimmunologique polyclonal (Amerlex, Amersham, UK) au dosage radioimmunologique monoclonal (MAIA, Serono). Notre laboratoire d’endocrinologie a testé les différents dosages chez des patientes souffrant de SOPK et, au moyen de lignes de régression linéaire, a trouvé de nouveaux seuils pour des concentrations élevées de LH et de FSH. La limite supérieure de la normale pour la LH est passée de 12 UI/l à 6,5 UI/l, et pour la FSH, de 12 UI/l à 10 UI/l. Par la suite, les tests MAIA ont été remplacés par des tests immunométriques Amersham pour la LH et la FSH qui n’ont cependant pas conduit à des seuils différents.

Analyse des données

Nous avons interrogé et évalué toutes les patientes de 30 ans et plus et analysé le schéma réel du cycle menstruel au moment de l’entretien pour chaque patiente. Les réponses ont été classées selon l’âge de la patiente à la date de l’entretien dans l’un des groupes suivants : 30-35, 36-38, 39-41, 42-45, 46-50 et 51-55 ans. Pour l’analyse, nous avons divisé les cas avec des scores de réponse de 1 à 5 en un groupe régulier (score 1) et un groupe irrégulier (score 2-5). La régularité du cycle a été mise en relation avec les groupes d’âge au moyen d’un test de χ2 pour une tendance linéaire. Pour tester si la relation entre l’âge et la régularité du cycle pouvait être confondue par l’une des variables suivantes : IMC, perte de poids, hirsutisme, origine ethnique, tabagisme, traitement antérieur au citrate de clomifène ou aux gonadotrophines, grossesse antérieure et l’interaction de ces variables avec l’âge, nous avons effectué une analyse de régression logistique de type forward-stepwise. Pour tous les tests, le niveau de signification était de 0,05.

Résultats

Réponse

Nous avons récupéré 556 patients atteints de SOPK à partir des dossiers médicaux. Pour 50 patientes, aucune adresse actuelle n’a pu être retrouvée. Une invitation à participer et un formulaire de consentement ont été envoyés à 506 patientes. Cent deux (20%) n’ont pas répondu. Sur les 404 (80%) qui ont répondu, 369 (73%) ont accepté de participer et 35 (7%) ont refusé. Sur ces 369 patientes, 21 n’ont pas pu être jointes par téléphone ou ne semblaient pas correspondre aux critères de diagnostic du SOPK, et deux patientes étaient âgées de moins de 30 ans. Enfin, nous avons interrogé 346 patientes souffrant de SOPK âgées de 30 ans et plus.

Patientes

La première consultation a eu lieu 12 ans (en moyenne) avant l’entretien (intervalle : 1,7-31,6). L’âge moyen des patients était de 26,7 ans (fourchette : 14,9-41,3) à ce moment-là. Au moment de l’entretien, l’âge moyen était de 38,7 ans (fourchette : 30,3-55,7). Aucune des patientes n’avait subi de résection cunéiforme dans le passé.

Cycle menstruel

Sur les 346 patientes, 121 patientes (35%) utilisaient des contraceptifs oraux (CO), 10 (3%) utilisaient des hormones pour le traitement de l’infertilité, sept (2%) avaient subi une hystérectomie dans le passé, une avait atteint la ménopause et deux n’avaient pas de cycle car elles allaitaient. Nous avons exclu ces femmes (141) de l’analyse. Sur les 205 patientes restantes, 123 (60%) avaient un cycle menstruel inférieur à 6 semaines (score 1) et 82 patientes avaient un score variant entre 2 et 5. L’analyse a montré une forte corrélation inverse entre l’âge et la longueur du cycle (P < 0,001). La proportion de femmes ayant des cycles menstruels réguliers a augmenté dans les différents groupes d’âge, de 40,6 % dans le groupe des 30-35 ans à 100 % dans le groupe le plus âgé des 51-55 ans (figure 1).

L’IMC moyen du groupe ayant des menstruations régulières (24,2) était significativement inférieur à celui du groupe irrégulier (27,9) (test de Mann-Whitney ; P < 0,001). Cependant, l’analyse de régression logistique n’a montré aucune interaction entre l’IMC et l’effet de l’âge sur la régularité du cycle, ce qui indique que la relation entre l’âge et la régularité du cycle n’est pas influencée par l’IMC. En comparant l’IMC réel avec l’IMC historique, la perte de poids au fil des ans a pu être calculée pour 191 patientes. Nous avons divisé les patients en deux groupes : le groupe à poids constant ou à gain de poids, groupe A (n = 132) et le groupe à perte de poids, groupe B (n = 59). Dans le groupe A, 58% (77/132) avaient des cycles réguliers, contre 61% (36/59) dans le groupe B, ce qui n’était pas significativement différent (χ2 : P = 0,73). Pour cette analyse, nous avons construit un groupe d’âge supérieur à 41 ans (en raison du faible nombre de patientes dans les trois groupes d’âge plus élevés) afin d’obtenir une plus grande puissance statistique. Les tests de χ2 pour une tendance linéaire à des cycles menstruels plus courts avec l’augmentation de l’âge étaient similaires dans les deux groupes d’IMC, comme le montre la figure 2. Dans une analyse de régression logistique, la perte de poids n’a pas influencé l’effet de l’âge sur la régularité du cycle.

Dans le groupe total de 205 patientes, l’hirsutisme était plus fréquent dans le groupe à règles irrégulières (62,2%) que dans le groupe à règles régulières (48.Le traitement antérieur au citrate de clomifène ou aux gonadotrophines pour l’induction de l’ovulation ne différait pas entre le groupe à règles régulières et le groupe à règles irrégulières (citrate de clomifène : P = 0,45, gonadotrophines : P = 0,84). Une grossesse (fausses couches et grossesses extra-utérines incluses) est survenue dans 87,8 % des cas dans le groupe ayant des règles régulières et dans 84,1 % des cas dans le groupe ayant des règles irrégulières (P = 0,46). L’origine ethnique ou les habitudes tabagiques (tabagisme réel ou en années de tabagisme) n’ont montré aucune différence entre les groupes. En effectuant une analyse de régression logistique pour l’hirsutisme, le traitement antérieur au citrate de clomifène, le traitement antérieur aux gonadotrophines, la grossesse antérieure, l’origine ethnique, le tabagisme ou les interactions de ces variables avec l’âge, aucune des variables n’a influencé l’effet de l’âge sur la régularité du cycle menstruel. Dans une régression logistique pas à pas avec toutes les variables, l’âge était la première variable et la plus significative, après quoi seul l’IMC avait une certaine signification.

Changement du schéma du cycle menstruel selon la patiente

Sur les 205 patientes, 144 ont répondu que le schéma de leur cycle menstruel avait changé, 137 (95%) l’ont trouvé plus court et sept (5%) plus long. Les autres patientes (n = 19) n’ont pas été en mesure de déterminer un quelconque changement. Cinquante patientes ont mentionné que le schéma a changé après un accouchement, deux après une perte de poids, deux ont mentionné le stress et 90 patientes n’ont reconnu aucun événement après lequel le schéma du cycle a changé.

Discussion

Les résultats de notre étude montrent que les femmes atteintes de SOPK gagnent des cycles menstruels réguliers en vieillissant. Cet effet évident du vieillissement sur la durée du cycle reste significatif après correction des facteurs de confusion possibles tels que l’IMC, la perte de poids ou l’hirsutisme. Il est connu que la perte de poids peut conduire à des cycles menstruels réguliers et à des grossesses spontanées par un environnement ovarien plus favorable à la croissance des follicules grâce à une concentration plus faible d’insuline et de facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF)-I (Franks, 1989 ; Pasquali et al., 1989 ; Kiddy et al., 1990, 1992). Cependant, dans notre étude, les perdants de poids ont montré la même tendance à gagner des cycles réguliers que les gagnants de poids. L’effet du vieillissement semble être supérieur à tout effet de l’IMC ou de la perte de poids.

Plusieurs études ont rapporté l’efficacité de la résection cunéiforme dans l’obtention de cycles réguliers chez les patientes atteintes de SOPK. Dans une revue mondiale de 1079 patientes souffrant de SOPK et ayant subi une résection cunéiforme, un large éventail de normalisation à des cycles réguliers a été rapporté dans 6-95%, et des grossesses dans 13-89% (Goldzieher, 1981) (étude originale : Goldzieher et Green, 1962). Dans une autre étude (Buttram et Vaquero, 1975), 93,7% des 173 patientes ayant subi une résection cunéiforme ont montré une amélioration de la cyclicité menstruelle (31,8% temporaire). Une explication de cet effet de la résection cunéiforme sur le cycle menstruel pourrait être qu’une réduction aiguë de la cohorte de follicules conduit à un nouvel équilibre dans l’ovaire polykystique entre la FSH et l’inhibine B. La combinaison d’oligo- ou d’aménorrhée et de la cohorte élargie de follicules antraux dans le SOPK peut être causée par la production d’inhibine B par les follicules antraux. Groome et al. (1996) ont constaté une augmentation de l’inhibine B au début de la phase folliculaire, parallèlement à la FSH, mais avec une valeur maximale 4 jours après le pic de la FSH. Ils ont suggéré que l’inhibine B pouvait être produite par les petits follicules antraux ainsi que par le follicule dominant sélectionné (Groome et al., 1996). La production d’inhibine B par les petits follicules antraux est soutenue par l’observation de la production d’ARNm de la sous-unité β-B de l’inhibine dans ces follicules (Roberts et al., 1993). Comme indiqué précédemment (Anderson et al., 1998 ; Lockwood et al., 1998), l’inhibine B basale est élevée chez les patientes atteintes de SOPK. Cette inhibine B élevée, produite par la cohorte élargie de follicules antraux, explique la FSH relativement faible chez les femmes atteintes de SOPK et la stagnation du processus de sélection du follicule dominant conduisant à un arrêt de la croissance folliculaire et par conséquent à des perturbations du cycle. Une réduction du nombre de follicules antraux, comme le fait la résection cunéiforme, conduirait à une concentration basale d’inhibine B plus faible et par conséquent à une augmentation relative de la FSH, induisant une croissance folliculaire et des ovulations spontanées. Les résultats de Lockwood et al. (1998), qui ont traité quatre femmes atteintes de SOPK par diathermie laparoscopique et ont constaté une normalisation de la concentration d’inhibine B après l’opération, vont dans le sens de cette explication (Lockwood et al., 1998).

Dahlgren et al. (1992a) ont mentionné pour la première fois l’apparition de cycles menstruels réguliers chez des patientes plus âgées atteintes de SOPK. Dans une étude de suivi à long terme, elle a examiné 33 patientes âgées de 44 à 59 ans, ayant subi une résection cunéiforme 20 à 30 ans auparavant. Alors que 81 % de ces patientes étaient oligoménorrhées avant l’opération et 61 % après l’opération, il ne restait plus que 28 % d’entre elles à avoir une oligoménorrhée dans leur dernière décennie (Dahlgren et al., 1992). Ce rapport va dans le sens de l’influence de l’âge sur la normalisation des cycles menstruels chez les patientes atteintes de SOPK. Notre étude confirme ce fait chez les patientes atteintes de SOPK qui n’avaient pas subi de résection cunéiforme auparavant. Nous suggérons que ce phénomène est lié au déclin de la cohorte de follicules en raison du vieillissement (Faddy et al., 1992). Le vieillissement ovarien entraîne également un nouvel équilibre entre l’inhibine B et la FSH au début de la phase folliculaire. C’est ce que l’on peut conclure de publications récentes (Klein et al., 1996 ; Reame et al., 1998 ; Welt et al., 1999) qui ont comparé les concentrations de FSH, d’inhibine A et B dans la phase folliculaire précoce de femmes ovulantes plus âgées avec celles de femmes ovulantes plus jeunes. Dans ces trois études, la concentration moyenne d’inhibine B était significativement plus faible chez les femmes plus âgées. L’étude longitudinale de Welt et al. (1999) a montré que la diminution de l’inhibine B précède celle de l’inhibine A et semble être le marqueur le plus précoce du déclin de la cohorte folliculaire (Welt et al., 1999).

En outre, les données de notre étude suggèrent qu’un traitement par contraceptifs oraux chez les femmes vieillissantes atteintes de SOPK n’est pas toujours nécessaire, ce qui revêt une importance clinique compte tenu du risque accru de maladies cardiovasculaires et de diabète chez les femmes atteintes de SOPK (Mattson et al, 1984 ; Wild et al., 1985 ; Conway et al., 1992 ; Dahlgren et al., 1992b ; Talbott et al., 1995 ; McKeigue, 1996).

En conclusion, notre étude montre que les femmes atteintes de SOPK retrouvent des cycles menstruels réguliers en vieillissant. Nous suggérons que le développement d’un nouvel équilibre entre l’inhibine B et la FSH dans l’ovaire polykystique, uniquement dû à la perte de follicules par le processus de vieillissement ovarien, peut expliquer l’apparition de ces cycles réguliers. Des mesures de l’inhibine B et de la FSH chez des femmes plus âgées atteintes de SOPK doivent être effectuées pour confirmer cette hypothèse. Enfin, nos résultats soutiennent l’hypothèse que la cohorte de follicules antraux hypertrophiés est un facteur principal dans l’étiologie du SOPK.

Nous remercions R.T.de Jongh et M.D.Kaspers, étudiants en médecine, pour leur aide dans la collecte des données des dossiers médicaux. Cette étude a été soutenue financièrement par Ferring b.v., Pays-Bas.