Wright a commencé à se produire off-Broadway à New York et Washington DC, et en 1990, il est apparu dans son premier grand film en tant qu’avocat dans Presumed Innocent, qui mettait en vedette Harrison Ford. En 1991, Wright rejoint la compagnie de répertoire de John Houseman, The Acting Company, pour des productions de A Midsummer Night’s Dream et Blood Knot d’Athol Fugard. En 1993 et 1994, il joue le rôle de Norman « Belize » Arriaga dans la pièce primée de Tony Kushner, Angels in America. Son interprétation d’un infirmier gay contraint de prendre soin de Roy Cohn alors qu’il meurt du sida lui vaut le Tony Award du meilleur acteur dans une pièce de théâtre.
En 1996, Wright incarne le peintre Jean-Michel Basquiat dans le film Basquiat, salué par la critique. Tout au long des années 1990 et au début des années 2000, Wright est apparu dans des rôles principaux et secondaires dans des films tels que Celebrity (1998), Ride with the Devil (1999), Shaft (2000), et Boycott (2001), où il a donné une performance récompensée par un AFI Award dans le rôle de Martin Luther King Jr. En 2003, Wright a repris son rôle de Norman « Belize » Arriaga dans l’adaptation primée d’Angels in America par HBO. Sa performance lui vaut un Emmy Award ainsi qu’un Golden Globe Award du meilleur second rôle dans une mini-série. En 2004, il apparaît dans le remake du Candidat Manchourien de Jonathan Demme. En février 2005, Wright est retourné chez HBO Films dans Lackawanna Blues. Il a également été invité à jouer dans Les Chroniques des jeunes Indiana Jones et Homicide : Life on the Street.
Parmi ses autres rôles au cinéma, on retrouve Bennett Holiday, avocat à Washington, dans Syriana (2005). La même année, il a joué le rôle de Winston, le voisin éthiopien excentrique de Bill Murray, dans Broken Flowers. En 2005, il a joué dans la pièce de théâtre This Is How It Goes. Il est également apparu comme l’un des locataires dans Lady in the Water. En 2006, Wright a joué le rôle de Felix Leiter dans le film de James Bond Casino Royale. Il a repris le rôle dans Quantum of Solace et le fera à nouveau dans le prochain film de Bond No Time to Die prévu pour octobre 2021.
En 2007, Wright a joué dans le thriller à suspense sur l’invasion extraterrestre The Invasion. En 2008, il a joué le rôle de Colin Powell dans W. Il a joué le rôle de Muddy Waters dans Cadillac Records, un biopic, librement basé sur l’ascension et la chute de Chess Records. En 2010, Wright a joué le rôle de Jacques Cornet dans la première mondiale de A Free Man of Color au Vivian Beaumont Theater du Lincoln Center for Performing Arts à New York.
Wright joue Beetee dans la série de films The Hunger Games, à partir de The Hunger Games : Catching Fire, sorti en novembre 2013. Il a également décroché le rôle du Dr Valentin Narcisse dans la saison 4 de Boardwalk Empire, à partir de l’automne 2013. Wright a été nommé pour trois Emmys pour son interprétation de Bernard Lowe dans la série Westworld de HBO.
En mars 2017, Wright est apparu dans une publicité pour Dell Technologies.
En 2018, Wright a produit le documentaire de HBO We Are Not Done Yet, qui donne la parole à des vétérans de guerre qui, grâce à un atelier artistique parrainé par l’USO à l’hôpital militaire national Walter Reed, découvrent le pouvoir et la guérison de l’expérience partagée pour s’unir et trouver la résilience face au stress post-traumatique. La même année, Wright a joué dans le film O.G. de HBO, qui raconte l’histoire d’un homme confronté à son crime passé et qui se prépare à quitter la prison après des décennies passées derrière les barreaux. Le film, réalisé par Madeleine Sackler, a été entièrement tourné dans la prison de Pendleton, près d’Indianapolis, dans l’Indiana. Non seulement le film a été tourné dans une prison en activité, mais de nombreux prisonniers et membres du personnel ont été recrutés comme acteurs pour le film, notamment le co-star de Wright, Theotus Carter, qui joue le rôle de Beecher, un jeune prisonnier que Louis (le personnage de Wright) prend sous son aile, ce qui menace la date de libération de Louis. Pendant le tournage, Wright a parfois été pris pour un prisonnier par d’autres vrais prisonniers et gardiens. Le film a fait ses débuts sur HBO le 25 février 2019. Nick Paumgarten du New Yorker a déclaré : « Les performances sont exceptionnellement fortes, tant de la part des acteurs professionnels libres (en particulier Jeffrey Wright, qui joue Louis, le ‘O.G.’ du titre, un détenu plus âgé sur le point d’être libéré) que des néophytes incarcérés. » Ben Kenigsberg du New York Times a déclaré : « Jeffrey Wright offre une performance riche et imposante dans le rôle de l’ancien ‘maire’ du centre correctionnel de Pendleton. »
Wright a joué dans le jeu vidéo The Last of Us Part II dans le rôle d’Isaac, le leader du Front de libération de Washington. Le jeu est sorti le 19 juin 2020.